cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLCcardiovascular-1101Research ArticleХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬCHRONIC HEART FAILUREВлияние полиморфных вариантов гена эндотелиальной синтазы окиси азота на развитие и течение хронической сердечной недостаточностиInfluence of endothelial NO synthase gene polymorphisms on development and prognosis of chronic heart failureЯковлеваН. Ф.YakovlevaN. F.yakovleva_nf9@mail.ruМаянскаяС. Д.MayanskayaS. D.yakovleva_nf9@mail.ruЯковлевА. В.YakovlevA. V.yakovleva_nf9@mail.ruФилипенкоМ. Л.FilipenkoM. L.yakovleva_nf9@mail.ruВоронинаЕ. Н.VoroninaE. N.yakovleva_nf9@mail.ruБерезиковаЕ. Н.BerezikovaE. N.yakovleva_nf9@mail.ruШиловС. Н.ShilovS. N.yakovleva_nf9@mail.ruЗахароваТ. И.ZakharovaT. I.yakovleva_nf9@mail.ruНовосибирский государственный медицинский университетNovosibirsk State Medical UniversityНовосибирский институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. НовосибирскNovosibirsk Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences. NovosibirskНовосибирский институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. НовосибирскNovosibirsk State Medical University200820102008755661Copyright © Яковлева Н.Ф., Маянская С.Д., Яковлев А.В., Филипенко М.Л., Воронина Е.Н., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Захарова Т.И., 20082008Яковлева Н.Ф., Маянская С.Д., Яковлев А.В., Филипенко М.Л., Воронина Е.Н., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Захарова Т.И.Yakovleva N.F., Mayanskaya S.D., Yakovlev A.V., Filipenko M.L., Voronina E.N., Berezikova E.N., Shilov S.N., Zakharova T.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/1101Цель

Цель. Изучить влияние полиморфных вариантов гена eNOS (Glu298Asp и VNTR intrоn 4) на развитие дисфункции эндотелия (ДЭ), а также на тяжесть и характер прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.Материал и методы. Обследованы 165 пациентов с ХСН: основная группа (ОГ) – 121 мужчина и 44 женщины; средний возраст 56,7±5,3 лет. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали ультразвуковым методом в пробе с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Идентификацию генотипов проводили с помощью ПДРФ-анализа ПЦР-продуктов. Группу контроля (ГК) составили 114 человек: 54 мужчины и 60 женщин; средний возраст 53,2±4,9.Результаты. Генотип Glu/Glu полиморфного локуса Glu298Asp достоверно чаще встречался у больных с ХСН по сравнению с ГК (р<0,05), а генотип Glu/Asp достоверно чаще в ГК (р<0,01). Частота генотипа Glu/Glu у пациентов с функциональным классом (ФК) I (NYHA) была достоверно меньше по сравнению с пациентами с ФК II и с ФК III-IV (р<0,05). Было обнаружено, что среди пациентов с неблагоприятным течением ХСН генотип Glu/Glu распространен чаще, чем у пациентов с благоприятным течением заболевания – 75,7% и 43,2% соответственно (р<0,05). При оценке систолической функции левого желудочка этот генотип чаще выявляли у пациентов с фракцией выброса <50%, хотя различия не были достоверными. Вызванная потоком дилатация плечевой артерии у больных с генотипом Glu/Glu, достоверно ниже, чем у больных, имеющих аллель Asp298 (р<0,01). По данным распределения частот аллелей и генотипов другого полиморфного варианта гена eNOS (VNTR intron 4) у больных с ХСН достоверных различий с ГК получено не было.Заключение. Выявлена ассоциация аллелей полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS c риском развития и характером течения ХСН, а также с формированием сосудодвигательной ДЭ.

 

 

Aim. To study the effects of eNOS gene polymorphisms (Glu298Asp and VNTR intron 4) on endothelial dysfunction (ED) development, chronic heart failure (CHF) severity and progression in patients with coronary heart disease (CHD) and arterial hypertension (AH).Material and methods. In total, 165 CHF patients were examined (121 men, 44 women; mean age 56,7±5,3 years). Vasomotor endothelial function was evaluated by ultrasound method in reactive hyperemia and nitroglycerin tests. Genotypes were identified by polymerase chain reaction-restriction fragment-length polymorphism analysis. The control group consisted of 114 persons (54 men, 60 women; mean age 53,2±4,9 years).Results. Glu/Glu genotype of Glu298Asp polymorphic loci was identified in CHF patients significantly more often than in controls (p<0,05), and Glu/Asp genotype was significantly more prevalent in controls (p<0,01). Glu/ Glu genotype prevalence in patients with Functional Class (FC) I (NYHA) was significantly lower than in those with FC II or FC III-IV (p<0,05). Moreover, Glu/Glu genotype was more prevalent in patients with unfavourable CHF clinical course than in those with more favourable CHF course (75,7% and 43,2%, respectively; p<0,05). This genotype was also more prevalent in patients with left ventricular ejection fraction <50%, but the difference was not statistically significant. Flow-induced dilatation of brachial artery was significantly lower in patients with Glu/Glu genotype than in those with Asp298 allele (р<0,01). Distribution of alleles and genotypes of another eNOS gene polymorphism (VNTR intron 4) was similar in CHF patients and controls.Conclusion. Alleles of eNOS gene Glu298Asp polymorphism were associated with CHF development risk and CHF clinical course features, as well as with vasomotor ED development.

х.роническая сердечная недостаточностьполиморфизм генаeNOSдисфункция эндотелияChronic heart failuregene polymorphismeNOSendothelial dysfunctionReferencesБаранов В.С. Программа “Геном человека как научная основа профилактической медицины”. Вестник РАМН 2000; 10: 27–37.Баранов В.С. Программа “Геном человека как научная основа профилактической медицины”. Вестник РАМН 2000; 10: 27–37.Баранов И.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены “предрасположенности” (Введение в предиктивную медицину). Санкт-Петербург “Интермедика” 2000; 271 с.Баранов И.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены “предрасположенности” (Введение в предиктивную медицину). Санкт-Петербург “Интермедика” 2000; 271 с.Le Convoisier P, Park HY, Carlson KM, et al. Impact of genetic poltmorphisms on heart failure prognosis. Arch Mal Coeur Vaiss 2003; 96(3): 197–206.Le Convoisier P, Park HY, Carlson KM, et al. Impact of genetic poltmorphisms on heart failure prognosis. Arch Mal Coeur Vaiss 2003; 96(3): 197–206.Wang XL, Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease. Mol Genet Metab 2000; 70: 241–51.Wang XL, Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease. Mol Genet Metab 2000; 70: 241–51.Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. Кардиология 2000; 3: 68–76.Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. Кардиология 2000; 3: 68–76.Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunctionin children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111–5.Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunctionin children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111–5.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. Москва “Мир” 1984; 480 с.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. Москва “Мир” 1984; 480 с.Wang XL, Mahaney MC, Sim AS, et al. Genetic contribution of the endothelial constitute nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxyde levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3147–53.Wang XL, Mahaney MC, Sim AS, et al. Genetic contribution of the endothelial constitute nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxyde levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3147–53.Tesauro M, Thompson WC, Rogliani P, et al. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 2832–5.Tesauro M, Thompson WC, Rogliani P, et al. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 2832–5.Persu A, Stoenoiu MS, Messiaen T, et al. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hum Mol Genet 2002; 11: 229–41.Persu A, Stoenoiu MS, Messiaen T, et al. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hum Mol Genet 2002; 11: 229–41.Marsden PA, Heng HH, Scherer SW, et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J Biol Chem 1993; 268: 17478–88.Marsden PA, Heng HH, Scherer SW, et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J Biol Chem 1993; 268: 17478–88.Britten MB, Schachinger V, Dimmeler S, et al. eNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial dysfunction. Eur Heart J 1999; 20: Abstract 907 (Suppl 144).Britten MB, Schachinger V, Dimmeler S, et al. eNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial dysfunction. Eur Heart J 1999; 20: Abstract 907 (Suppl 144).Dell`Omo G, Penno G, Pucci L, et al. Lack of association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms, microalbuminuria and endothelial dysfunction in hypertensive men. J Hypertens 2007; 25: 1389–95.Dell`Omo G, Penno G, Pucci L, et al. Lack of association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms, microalbuminuria and endothelial dysfunction in hypertensive men. J Hypertens 2007; 25: 1389–95.Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positivi associated with essential hypertension. Hypertension 1998; 32: 3–8.Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positivi associated with essential hypertension. Hypertension 1998; 32: 3–8.Степанов В.А., Спиридонова М.Г., Пузырев В.П. и др. Генетический полиморфизм аполипопротеина А1, ангиотензин-конвертирующего фермента и эндотелиальной синтазы окиси азота у больных коронарным атеросклерозом. Бюлл экспер биол мед 1999; 127: 96–7.Степанов В.А., Спиридонова М.Г., Пузырев В.П. и др. Генетический полиморфизм аполипопротеина А1, ангиотензин-конвертирующего фермента и эндотелиальной синтазы окиси азота у больных коронарным атеросклерозом. Бюлл экспер биол мед 1999; 127: 96–7.Hibi K, Ishigami T, Tamura K, et al. Endothelial Nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction. Hypertension 1998; 32: 521–6.Hibi K, Ishigami T, Tamura K, et al. Endothelial Nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction. Hypertension 1998; 32: 521–6.Hingorani A, Fan Liang C, Fatibene J, et al. An acidic aminoacid substitution in the putative arginine binding domain of endothelial nitric oxide synthase is a major risk factor for ischaemic heart disease. XIX Congress of the European society of Cardiology 1997; Abstr: 3279.Hingorani A, Fan Liang C, Fatibene J, et al. An acidic aminoacid substitution in the putative arginine binding domain of endothelial nitric oxide synthase is a major risk factor for ischaemic heart disease. XIX Congress of the European society of Cardiology 1997; Abstr: 3279.McNamara DM, Holubkov R, Postava L, et al. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure. Circulation 2003; 107(12): 1598–602.McNamara DM, Holubkov R, Postava L, et al. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure. Circulation 2003; 107(12): 1598–602.Chen LK, Huang CH, Yeh HM, et al. Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene may be protective against preeclampsia in a Chinese population. Reprod Sci 2007; 14(2): 175–81.Chen LK, Huang CH, Yeh HM, et al. Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene may be protective against preeclampsia in a Chinese population. Reprod Sci 2007; 14(2): 175–81.Kim JS, Cho JR, Park S, et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism is associateed with hypertensive response to exercise in well-controlled hypertensive patients. Yonsei Med J 2007; 48(3): 389–95.Kim JS, Cho JR, Park S, et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism is associateed with hypertensive response to exercise in well-controlled hypertensive patients. Yonsei Med J 2007; 48(3): 389–95.Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией. Кардиология 2002; 3: 30–4.Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией. Кардиология 2002; 3: 30–4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.