cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2013-3-24-28cardiovascular-189Research ArticleРАЗНОЕВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОДХОДА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПРОТЕЗАМИ КЛАПАНОВ СЕРДЦАPOTENTIAL OF PHARMACOGENETICS IN THE CORRECTION OF ANTICOAGULANT THERAPY AMONG PATIENT WITH PROSTHETIC HEART VALVESЖуравлеваИ. Ю.ZhuravlevaI. Yu.

д. м.н., профессор, генеральный директор

БурковаТ. В.BurkovaT. V.

м. н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии

Тел.: 8 (3842) 778616, 8 (3842) 644650

tel.: 8 (3842) 778616, 8 (3842) 644650

golubevat87@rambler.ruРутковскаяН. В.RutkovskayaN. V.

к. м.н., с. н.с. лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования отдела экспериментальной и клинической кардиологии

ГорбуноваЕ. В.GorbunovaE. V.

к. м.н., с. н.с. лаборатории нарушения ритма сердца и электрокардиостимуляции отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний

ОдаренкоЮ. Н.OdarenkoYu. N.

к. м.н., зав. лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования отдела экспериментальной и клинической кардиологии

СавостьяноваЮ. Ю.SavostiyanovaYu. Yu.

м. н.с. лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования отдела экспериментальной и клинической кардиологии

ГончароваИ. А.GoncharovaI. A.

к. б.н., в. н.с. лаборатории геномной медицины, н. с. лаборатории популяционной генетики

ЗАО НеоКор, КемеровоZAO NeoCor, KemerovoНИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМНResearch Institute of Complex Cardiovascular Problems, Siberian Branch, Russian Academy of Medical SciencesНИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН; НИИ медицинской генетики СО РАМНResearch Institute of Complex Cardiovascular Problems, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences2013200620131232428Copyright © Журавлева И.Ю., Буркова Т.В., Рутковская Н.В., Горбунова Е.В., Одаренко Ю.Н., Савостьянова Ю.Ю., Гончарова И.А., 20132013Журавлева И.Ю., Буркова Т.В., Рутковская Н.В., Горбунова Е.В., Одаренко Ю.Н., Савостьянова Ю.Ю., Гончарова И.А.Zhuravleva I.Y., Burkova T.V., Rutkovskaya N.V., Gorbunova E.V., Odarenko Y.N., Savostiyanova Y.Y., Goncharova I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/189Цель

Цель. Сравнительный анализ эффективности различных фармакогенетических алгоритмов дозирования варфарина, а также определение возможностей и ограничений стандартных генетических тестов для коррекции дозы варфарина в отдаленном послеоперационном периоде у 134 больных с протезами клапанов сердца, получающих антикоагулянтную терапию варфарином.

Материал и методы

Материал и методы. Всем пациентам проводили генотипирование двух полиморфизмов гена CYP2C9: CYP2C9*2 (С430Т), CYP2C9*3 (А1075C) и гена субъединицы 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К VKORC1 (G-1639A). Для сопоставления эмпирических и расчетных доз варфарина использовали формулы Gadge BF, et al., Sconce EA, et al., Anderson JL, et al., Takahashi H, et al.

Результаты

Результаты. У 54 (40%) пациентов с адекватными показателями международного нормализованного отношения (МНО) — 2,0–3,0, наибольшее соответствие получено между эмпирической дозой и рассчитанной по формуле Gadge BF, et al. У 49 (37%) пациентов с 2>МНО>3 обнаружено несоответствие эмпирической и расчетной доз варфарина, а у 31 (23%) — неадекватность избранного фармакогенетического алгоритма.

Заключение

Заключение. Для подбора и/или корректировки дозы варфарина целесообразно на первом этапе использовать алгоритм Gadge BF, et al. Алгоритмы дополнительного генетического тестирования нуждаются в дальнейшей разработке. 

Aim

Aim. To compare the effectiveness of various pharmacogenetics algorithms of warfarin dosage and to identify the strengths and limitations of standard genetic tests for the warfarin dose correction during the late postoperative period among 134 warfarin-treated patients with prosthetic heart valves.

Material and methods

Material and methods. All patients underwent genotyping for the CYP2C9 gene polymorphisms (CYP2C9*2 (С430Т) and CYP2C9*3 (А1075C) and for the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 VKORC1 (G-1639A). To compare the empirical and calculated warfarin doses, formulas by Gadge BF et al., Sconce EA et al., Anderson JL et al., and Takahashi H et al. were used.

Results

Results. In 54 (40%) patients with adequate levels of international normalised ratio (INR; 2,0–3,0), empirical warfarin doses were the closest to the doses calculated using the formula by Gadge BF et al. In 49 (37%) patients with 2>INR>3, there was a mismatch between empirical and calculated warfarin doses, while in 31 (23%) patients, the pharmacogenetics algorithm of choice was inadequate.

фармакогенетиканепрямые антикоагулянтыварфариндозированиеpharmacogeneticsindirect anticoagulantswarfarindosageReferencesAntonov IM. Efficacy and safety of indirect anticoagulant warfarin when dosing, based on the results of pharmacogenetic testing. PhD Thesis. Candidate. Moscow 2009; 22 р. Russian (Антонов И. М. Эффективность и безопасность применения непря- мого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основан- ном на результатах фармакогенетического тестирования. Автореф дисс канд мед наук. Москва 2009; 22 с).Antonov IM. Efficacy and safety of indirect anticoagulant warfarin when dosing, based on the results of pharmacogenetic testing. PhD Thesis. Candidate. Moscow 2009; 22 р. Russian (Антонов И. М. Эффективность и безопасность применения непря- мого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основан- ном на результатах фармакогенетического тестирования. Автореф дисс канд мед наук. Москва 2009; 22 с).Kozlova TV. Monitoring of treatment with oral anticoagulants. Pharmatec 2003; 3: 87–92. Russian (Козлова Т. В. Контроль за лечением оральны- ми антикоагулянтами. Фарматека 2003; 3: 87–92).Kozlova TV. Monitoring of treatment with oral anticoagulants. Pharmatec 2003; 3: 87–92. Russian (Козлова Т. В. Контроль за лечением оральны- ми антикоагулянтами. Фарматека 2003; 3: 87–92).Kropacheva ES, Panchenko EP. Anticoagulants of indirect action in a therapeutic clinic overview. Russian Medical Journal: an independent publication for doctors in 2009; 17 (8): 507–13. Russian (Кропачева Е. С., Панченко Е. П.. Антикоагулянты непрямого действия в терапевтиче- ской клинике: Обзор. Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей 2009; 17 (8): 507–13).Kropacheva ES, Panchenko EP. Anticoagulants of indirect action in a therapeutic clinic overview. Russian Medical Journal: an independent publication for doctors in 2009; 17 (8): 507–13. Russian (Кропачева Е. С., Панченко Е. П.. Антикоагулянты непрямого действия в терапевтиче- ской клинике: Обзор. Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей 2009; 17 (8): 507–13).Sychev DA, Kropacheva ES, Ignat’ev IV, et al. Pharmacogenetics indirect anticoagulants: the importance of genotype in enhancing the effectiveness and safety of treatment. Cardiology 2006; 7: 72–8. Russian (Сычев Д. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. Кардиология 2006; 7: 72–8).Sychev DA, Kropacheva ES, Ignat’ev IV, et al. Pharmacogenetics indirect anticoagulants: the importance of genotype in enhancing the effectiveness and safety of treatment. Cardiology 2006; 7: 72–8. Russian (Сычев Д. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. Кардиология 2006; 7: 72–8).Sychev DA, Antonov IM, Zagrebin SV, et al. Warfarin dosing algorithms, based on the results of pharmacogenetic testing: a real opportunity to optimize pharmacotherapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2007; 2: 59–66. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Загребин С. В. и др. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фар- макогенетического тестирования: реальная возможность оптимиза- ции фармакотерапии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2007; 2: 59–66).Sychev DA, Antonov IM, Zagrebin SV, et al. Warfarin dosing algorithms, based on the results of pharmacogenetic testing: a real opportunity to optimize pharmacotherapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2007; 2: 59–66. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Загребин С. В. и др. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фар- макогенетического тестирования: реальная возможность оптимиза- ции фармакотерапии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2007; 2: 59–66).Sychev DA, Antonov IM, Kropacheva ES, et al. Which of warfarin dosing algorithms based on the results of pharmacogenetic testing, suitable Russian patients? Cardiology 2010, 4: 35–7. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Кропачева Е. С. и др. Какой из алгоритмов дозирова- ния варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам? Кардиология 2010; 4: 35–7).Sychev DA, Antonov IM, Kropacheva ES, et al. Which of warfarin dosing algorithms based on the results of pharmacogenetic testing, suitable Russian patients? Cardiology 2010, 4: 35–7. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Кропачева Е. С. и др. Какой из алгоритмов дозирова- ния варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам? Кардиология 2010; 4: 35–7).ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). JACC 2006; 48 (3): 148 р.ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). JACC 2006; 48 (3): 148 р.Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, et al. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation 2007; 116: 2563–70.Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, et al. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation 2007; 116: 2563–70.Bayliss A, Faber P, Dunning J, Ronald A. What is the optimal level of anticoagulation in adult patients receiving warfarin following the implantation of a mechanical prosthetic mitral valve? Interact Cardio Vasc Thorac Surg 2007; 6: 390–6.Bayliss A, Faber P, Dunning J, Ronald A. What is the optimal level of anticoagulation in adult patients receiving warfarin following the implantation of a mechanical prosthetic mitral valve? Interact Cardio Vasc Thorac Surg 2007; 6: 390–6.Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetis and Anticoagulant Therapy. J Thromb Thrombolysis 2003; 16 (1–2): 73–8.Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetis and Anticoagulant Therapy. J Thromb Thrombolysis 2003; 16 (1–2): 73–8.Guidelines on the management of valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology. European Heart J 2007; 2: 230–68.Guidelines on the management of valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology. European Heart J 2007; 2: 230–68.Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329–33.Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329–33.Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EA, et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics 2006; 16 (2): 101–10.Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EA, et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics 2006; 16 (2): 101–10.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.