cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2013-3-89-94cardiovascular-202Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИGENETIC FACTORS INFLUENCING THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF LONG-TERM ANTICOAGULANT THERAPYБурковаТ. В.BurkovaT. V.

м. н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии

Тел.: (3842) 64–46–50 

tel.: (3842) 64–46–50

GolubevaT87@rambler.ruГончароваИ. А.GoncharovaI. A.

к. м.н., в. н.с. лаборатории геномной медицины

НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, КемеровоResearch Institute of Complex Cardiovascular Problems, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo2013200620131238994Copyright © Буркова Т.В., Гончарова И.А., 20132013Буркова Т.В., Гончарова И.А.Burkova T.V., Goncharova I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/202

Тромбообразование и геморрагические осложнения в отдаленном постоперационном периоде у пациентов, принимающих антикоагулянты, остаются актуальными проблемами современной медицины. В настоящее время самым распространенным антикоагулянтом является варфарин, относящийся к группе антагонистов витамина К. Одной из причин развития патологической реакции на введение терапевтической концентрации препарата может быть индивидуальная особенность метаболизма этого ксенобиотика, детерминированная по соответствующим генам. Обзор литературы показывает, что значительную роль в формировании осложнений играют гены биотрансофрмации белков (CYP2C9) и молекулы-мишени (VKORC1). Однако на более точный подбор дозы препарата могут оказывать влияние целый спектр полиморфизмов. 

Late postoperative thrombotic and haemorrhagic complications in anticoagulant-treated patients remain one of the key problems of the modern clinical medicine. At present, the most widely used anticoagulant is warfarin, a vitamin K antagonist. One of the reasons for a pathological reaction to the therapeutic concentration of warfarin could be individual features of warfarin metabolism, determined by relevant genes. The literature data suggest that protein-coding CYP2C9 and VKORC1 genes play an important role in the development of postoperative complications. However, the individual warfarin dosage can be influenced by a wide range of other genetic polymorphisms. 

фармакогенетиканепрямые антикоагулянтыварфариндозированиеpharmacogeneticsindirect anticoagulantswarfarindosageReferencesAndreeva EN, Jarovaja IS, Uzhegova ZhA. Experience of using regulon — Low-dose estrogen-progestin drug in normogonadotropnoy amenorrhea in adolescent girls. Russian Journal of obstetrician 2004; 4, 3: 48–50. Russian (Андреева Е. Н., Яровая И. С., Ужегова Ж. А. Опыт применения регулона — низкодозированного эстроген-гестагенного препарата при нормогонадотропной аменорее у девушек-подростков. Российский вестник акушера-гинеколога 2004; 4, 3: 48–50).Andreeva EN, Jarovaja IS, Uzhegova ZhA. Experience of using regulon — Low-dose estrogen-progestin drug in normogonadotropnoy amenorrhea in adolescent girls. Russian Journal of obstetrician 2004; 4, 3: 48–50. Russian (Андреева Е. Н., Яровая И. С., Ужегова Ж. А. Опыт применения регулона — низкодозированного эстроген-гестагенного препарата при нормогонадотропной аменорее у девушек-подростков. Российский вестник акушера-гинеколога 2004; 4, 3: 48–50).Baranov VS. Genetic passport — the basis of individual and predictive medicine. Spb.: Publishing House of the H-L. 2009: 528 pages. Russian (Баранов В. С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. Спб.: Изд-во Н-Л 2009; 528 с).Baranov VS. Genetic passport — the basis of individual and predictive medicine. Spb.: Publishing House of the H-L. 2009: 528 pages. Russian (Баранов В. С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. Спб.: Изд-во Н-Л 2009; 528 с).Giljarov MJu, Generozov JeV, Magomadova MU, et al. Factors affecting the dose of warfarin in patients with atrial fibrillation. Cardiology 2008; 5: 65–8. Russian (Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У. и др. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кардиология 2008; 5: 65–8).Giljarov MJu, Generozov JeV, Magomadova MU, et al. Factors affecting the dose of warfarin in patients with atrial fibrillation. Cardiology 2008; 5: 65–8. Russian (Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У. и др. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кардиология 2008; 5: 65–8).Grigor’eva NJu, Radzinskij VE, Sokolova SL, et al. The role of the PLA GPIIIa gene polymorphism in the development of uterine fibroids, adenomyosis, and combinations thereof. Herald PFUR 2002, 1: 17–25. Russian (Григорьева Н. Ю., Радзинский В. Е.., Соколова С. Л. и др. Роль PLA полиморфизма гена GPIIIa в развитии миомы матки, аденомиоза и их сочетания. Вестник РУДН 2002; 1: 17–25).Grigor’eva NJu, Radzinskij VE, Sokolova SL, et al. The role of the PLA GPIIIa gene polymorphism in the development of uterine fibroids, adenomyosis, and combinations thereof. Herald PFUR 2002, 1: 17–25. Russian (Григорьева Н. Ю., Радзинский В. Е.., Соколова С. Л. и др. Роль PLA полиморфизма гена GPIIIa в развитии миомы матки, аденомиоза и их сочетания. Вестник РУДН 2002; 1: 17–25).Zagorskaja VL, Kukes VG, Bajdak DV. Genetic aspects of antikoagulyaita warfarin in patients with cardiovascular disease. Proceedings of the XI International Symposium on “New Technologies in Rehabilitation Medicine and Health Resort» 2006: 40–1. Russian (Загорская В. Л., Кукес В. Г., Байдак Д. В. Генетические аспекты применения антикоагуляита варфарина у больных с сердечнососудистой патологией. Материалы XI Международного симпозиума «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» 2006: 40–1).Zagorskaja VL, Kukes VG, Bajdak DV. Genetic aspects of antikoagulyaita warfarin in patients with cardiovascular disease. Proceedings of the XI International Symposium on “New Technologies in Rehabilitation Medicine and Health Resort» 2006: 40–1. Russian (Загорская В. Л., Кукес В. Г., Байдак Д. В. Генетические аспекты применения антикоагуляита варфарина у больных с сердечнососудистой патологией. Материалы XI Международного симпозиума «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» 2006: 40–1).Kukes VG. Drug Metabolism: clinical and pharmacological aspects. M: Reafarm 2004: 18–27, 40–7. Russian (Кукес В. Г. Метаболизм лекарст- венных средств: клинико-фармакологические аспекты. М: Реафарм 2004: 18–27, 40–7).Kukes VG. Drug Metabolism: clinical and pharmacological aspects. M: Reafarm 2004: 18–27, 40–7. Russian (Кукес В. Г. Метаболизм лекарст- венных средств: клинико-фармакологические аспекты. М: Реафарм 2004: 18–27, 40–7).Miheeva JuA, Kropacheva ES, Ignat’ev IV, et al. Ignat’ev I.V. et al. Polymorphism of cytochrome R4502S9 (CYP2C9) and safety of warfarin therapy. Cardiology 2008, 3: 77–83. Russian (Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Игнатьев И. В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология 2008; 3: 77–83).Miheeva JuA, Kropacheva ES, Ignat’ev IV, et al. Ignat’ev I.V. et al. Polymorphism of cytochrome R4502S9 (CYP2C9) and safety of warfarin therapy. Cardiology 2008, 3: 77–83. Russian (Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Игнатьев И. В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология 2008; 3: 77–83).Panchenko EP, Miheeva JuA, Sychev DA, et al. A new approach to improving the safety of treatment with warfarin (pharmacogenetic research results). Heart J 2008; 2, 3: 38–44. Russian (Панченко Е. П., Михеева Ю. А., Сычев Д. А. и др. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования). Кардиологический вестник 2008; 2, 3: 38–44).Panchenko EP, Miheeva JuA, Sychev DA, et al. A new approach to improving the safety of treatment with warfarin (pharmacogenetic research results). Heart J 2008; 2, 3: 38–44. Russian (Панченко Е. П., Михеева Ю. А., Сычев Д. А. и др. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования). Кардиологический вестник 2008; 2, 3: 38–44).Radzinskij VE, Itkes AV, Ordijanc IM, et al. Genetic determinants of hyperplastic diseases of the reproductive system. Journal of Obstetrics and Female Diseases 2002, 3: 25–7. Russian (Радзинский В. Е., Иткес А. В., Ордиянц И. М. и др. Генетические детерминанты гиперпластических заболеваний репродуктивной системы. Журнал акушерства и женских болезней 2002; 3: 25–7).Radzinskij VE, Itkes AV, Ordijanc IM, et al. Genetic determinants of hyperplastic diseases of the reproductive system. Journal of Obstetrics and Female Diseases 2002, 3: 25–7. Russian (Радзинский В. Е., Иткес А. В., Ордиянц И. М. и др. Генетические детерминанты гиперпластических заболеваний репродуктивной системы. Журнал акушерства и женских болезней 2002; 3: 25–7).Rychkov AJu. Antikoaguljanty pri fibrilljacii predserdij. Anticoagulation in atrial fibrillation. Herald arrhythmology 2008, 50: 46–9. Russian (Рычков А. Ю. Антикоагулянты при фибрилляции предсердий. Вестник аритмологии 2008; 50: 46–9).Rychkov AJu. Antikoaguljanty pri fibrilljacii predserdij. Anticoagulation in atrial fibrillation. Herald arrhythmology 2008, 50: 46–9. Russian (Рычков А. Ю. Антикоагулянты при фибрилляции предсердий. Вестник аритмологии 2008; 50: 46–9).Sirotkina OV, Ulitina AS, Taraskina AE, et al. Allelic variants of the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 gene cytochrome CYP2C9 in the population of St. Petersburg and their clinical significance in anticoagulation therapy with warfarin. Ros cardiology J 2004; 6: 24–31. Russian (Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. РКЖ 2004; 6: 24–31).Sirotkina OV, Ulitina AS, Taraskina AE, et al. Allelic variants of the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 gene cytochrome CYP2C9 in the population of St. Petersburg and their clinical significance in anticoagulation therapy with warfarin. Ros cardiology J 2004; 6: 24–31. Russian (Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. РКЖ 2004; 6: 24–31).Stasjak EV, Sychev DA, Ignat’ev IV, et al. The frequency of the polymorphic allele CYP2C9*3 patients with permanent atrial fibrillation, which showed chronic administration of indirect anticoagulants. International Conference ”Clinical trials of drugs”, 4th: Materials. M. 2004: 245– 6. Russian (Стасяк Е. В., Сычев Д. А., Игнатьев И. В. и др. Частота полиморфного аллеля CYP2C9*3 у больных с постоянной формой мерцательной аритмии, которым показан постоянный прием непрямых антикоагулянтов. Международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств», 4-я: Материалы. М. 2004: 245–6).Stasjak EV, Sychev DA, Ignat’ev IV, et al. The frequency of the polymorphic allele CYP2C9*3 patients with permanent atrial fibrillation, which showed chronic administration of indirect anticoagulants. International Conference ”Clinical trials of drugs”, 4th: Materials. M. 2004: 245– 6. Russian (Стасяк Е. В., Сычев Д. А., Игнатьев И. В. и др. Частота полиморфного аллеля CYP2C9*3 у больных с постоянной формой мерцательной аритмии, которым показан постоянный прием непрямых антикоагулянтов. Международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств», 4-я: Материалы. М. 2004: 245–6).Sychev DA, Antonov IM, Zagrebin SV, et al. Warfarin dosing algorithms, based on the results of pharmacogenetic testing: a real opportunity to optimize pharmacotherapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2007, 2: 59–66. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Загребин С. В., Н.А. и др. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии. РФК 2007; 2: 59–66).Sychev DA, Antonov IM, Zagrebin SV, et al. Warfarin dosing algorithms, based on the results of pharmacogenetic testing: a real opportunity to optimize pharmacotherapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2007, 2: 59–66. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Загребин С. В., Н.А. и др. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии. РФК 2007; 2: 59–66).Sychev DA, Antonov IM, Kropacheva ES, et al. Which of warfarin dosing algorithms based on the results of pharmacogenetic testing, suitable Russian patients. Cardiology 2010; 50 (4): 35–8. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Кропачева Е. С. и др. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам. Кардиология 2010; 50 (4): 35–8).Sychev DA, Antonov IM, Kropacheva ES, et al. Which of warfarin dosing algorithms based on the results of pharmacogenetic testing, suitable Russian patients. Cardiology 2010; 50 (4): 35–8. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Кропачева Е. С. и др. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам. Кардиология 2010; 50 (4): 35–8).Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, et al. Randomized trial of genotype￾guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation 2007; 116: 2563–70.Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, et al. Randomized trial of genotype￾guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation 2007; 116: 2563–70.Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133: 160–98.Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133: 160–98.Bezemer ID, Bare LA, Doggen JM, et al. Gene Variants Associated With Deep Vein Thrombosis. JAMA 2008; 299: 1306–14.Bezemer ID, Bare LA, Doggen JM, et al. Gene Variants Associated With Deep Vein Thrombosis. JAMA 2008; 299: 1306–14.Caldwell MD, Awad T, Johnson JA, et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. Blood 2008; 111 (8); 4106–12.Caldwell MD, Awad T, Johnson JA, et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. Blood 2008; 111 (8); 4106–12.Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C Proc Natl Acad Sci USA 2006; 90: 1004–8.Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C Proc Natl Acad Sci USA 2006; 90: 1004–8.Dumas TE, Hawke RL, Lee CR. Warfarin Dosing and the Promise of Pharmacogenomics. Current Clinical Pharmacology 2007; 2: 11–21.Dumas TE, Hawke RL, Lee CR. Warfarin Dosing and the Promise of Pharmacogenomics. Current Clinical Pharmacology 2007; 2: 11–21.Foti RS, Dickmann LJ, Davis JA, et al. Metabolism and related human risk factors for hepatic damage by usnic acid containing nutritional supplements. Xenobiotica 2008; 38 (3): 264–80.Foti RS, Dickmann LJ, Davis JA, et al. Metabolism and related human risk factors for hepatic damage by usnic acid containing nutritional supplements. Xenobiotica 2008; 38 (3): 264–80.Franco RF, Reitsma PH. Genetic risk factors of venous thrombosis. Hum Genet 2001; 109: 369–84.Franco RF, Reitsma PH. Genetic risk factors of venous thrombosis. Hum Genet 2001; 109: 369–84.Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 326–31.Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 326–31.Gohil R, Peck G, Sharma P. The genetics of venous thromboembolism A meta-analysis involving ~120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost 2009; 102: 360–70.Gohil R, Peck G, Sharma P. The genetics of venous thromboembolism A meta-analysis involving ~120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost 2009; 102: 360–70.Guidelines on the management of valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 2: 230–68.Guidelines on the management of valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 2: 230–68.Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA 2002; 287 (13): 1690–8.Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA 2002; 287 (13): 1690–8.Jacquelin B, Tarantino M, Kritzik M, et al. Alleledependent transcriptional regulation of the human integrin α2 gene. Blood 2001; 97: 1721–6.Jacquelin B, Tarantino M, Kritzik M, et al. Alleledependent transcriptional regulation of the human integrin α2 gene. Blood 2001; 97: 1721–6.King CR, Deych E, Milligan P, et al. Gamma-glutamyl carboxylase and its influence on warfarin dose. Thromb Haemost 2010; 104 (4): 750–4.King CR, Deych E, Milligan P, et al. Gamma-glutamyl carboxylase and its influence on warfarin dose. Thromb Haemost 2010; 104 (4): 750–4.Knuimana MW, Folsomb AR, Chamblessc LE, et al. Wue Association of Hemostatic Variables with MRI-Detected Cerebral Abnormalities: The Atherosclerosis Risk in Communities Study Neuroepidemiology. JAMA 2001; 20: 96–104.Knuimana MW, Folsomb AR, Chamblessc LE, et al. Wue Association of Hemostatic Variables with MRI-Detected Cerebral Abnormalities: The Atherosclerosis Risk in Communities Study Neuroepidemiology. JAMA 2001; 20: 96–104.McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M, et al. CYP4F2 Is a Vitamin K1 Oxidase: An Explanation for Altered Warfarin Dose in Carriers of the V433M Variant. Received January 2009; 75 (6): 1337–46.McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M, et al. CYP4F2 Is a Vitamin K1 Oxidase: An Explanation for Altered Warfarin Dose in Carriers of the V433M Variant. Received January 2009; 75 (6): 1337–46.Pellitero S, Reverter JL, Tаssies D, et al. Polymorphisms in platelet glycoproteins Ia and IIIa are associated with arterial thrombosis and carotid atherosclerosis in type 2 diabetes. Thromb Haemost 2010; 103: 630–7.Pellitero S, Reverter JL, Tаssies D, et al. Polymorphisms in platelet glycoproteins Ia and IIIa are associated with arterial thrombosis and carotid atherosclerosis in type 2 diabetes. Thromb Haemost 2010; 103: 630–7.Rieder MG. Effect of VKORC1 Haplotypes on Transcriptional Regulation and Warfarin Dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285–93.Rieder MG. Effect of VKORC1 Haplotypes on Transcriptional Regulation and Warfarin Dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285–93.Rieder MG, Reiner AP, Rettie AE. Gamma-glutamyl carboxylase (GGCX) tagSNPs have limited utility for predicting warfarin maintenance dose. Thromb Haemost 2007; 5 (11): 2227–34.Rieder MG, Reiner AP, Rettie AE. Gamma-glutamyl carboxylase (GGCX) tagSNPs have limited utility for predicting warfarin maintenance dose. Thromb Haemost 2007; 5 (11): 2227–34.Salem DN, O’Gara PT, Madias C, et al. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 593–629.Salem DN, O’Gara PT, Madias C, et al. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 593–629.Shanker J, Perumal G, Maitra A, et al. Genotype–phenotype relationship of F7 R353Q polymorphism and plasma factor VII coagulant activity in Asian Indian families predisposed to coronary artery disease. J Genet 2009; 88: 291–7.Shanker J, Perumal G, Maitra A, et al. Genotype–phenotype relationship of F7 R353Q polymorphism and plasma factor VII coagulant activity in Asian Indian families predisposed to coronary artery disease. J Genet 2009; 88: 291–7.Stec DE, Roman RJ, Flasch A, et al. Functional polymorphism in human CYP4F2 decreases 20-HETE production. Physiol Genomics. Physiol Genomics 2007; 30: 74–81.Stec DE, Roman RJ, Flasch A, et al. Functional polymorphism in human CYP4F2 decreases 20-HETE production. Physiol Genomics. Physiol Genomics 2007; 30: 74–81.Trifonova E, Spiridonova M, Stepanov V. Genetic diversity and structure of linkeage disequilibrium in the MTHFR locus. European Human Genetic Conference May 31 — June 3, Barcelona. Spain. Eur J Hum Genet 2008; 16 (2): 323.Trifonova E, Spiridonova M, Stepanov V. Genetic diversity and structure of linkeage disequilibrium in the MTHFR locus. European Human Genetic Conference May 31 — June 3, Barcelona. Spain. Eur J Hum Genet 2008; 16 (2): 323.Tsantes AE, Nikolopoulos GK, Bagos PG, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta￾analysis. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2007; 18: 497–504.Tsantes AE, Nikolopoulos GK, Bagos PG, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta￾analysis. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2007; 18: 497–504.Van Booven D, Marsh S, McLeod H, et al. P450 2C9-CYP2C9. Pharmacogenet Genomics 2010; 20 (4): 277–81.Van Booven D, Marsh S, McLeod H, et al. P450 2C9-CYP2C9. Pharmacogenet Genomics 2010; 20 (4): 277–81.Wysowski DK, Parivash Nourjah, Swartz L. Bleeding Complications With Warfarin Use A Prevalent Adverse Effect Resulting in Regulatory Action. MEd, MBA (REPRINTED) ARCH INTERN MED 2007; 167, 13: 1414–9.Wysowski DK, Parivash Nourjah, Swartz L. Bleeding Complications With Warfarin Use A Prevalent Adverse Effect Resulting in Regulatory Action. MEd, MBA (REPRINTED) ARCH INTERN MED 2007; 167, 13: 1414–9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snphttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp

The authors declare that there are no conflicts of interest present.