cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2021-3022cardiovascular-3022Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ В КАРДИОЛОГИИВзаимосвязь уровней Д-димера и фактора Виллебрандта с развитием желудочно-кишечных кровотечений у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (по данным регистра длительной антитромботической терапии РЕГАТА-1)Relationship between the D-dimer and von Willebrand factor levels and the development of gastrointestinal bleeding in patients with stable coronary artery disease: data from the registry of long-term antithrombotic therapy REGATTA-1https://orcid.org/0000-0002-4616-1892ШахматоваО ОShakhmatovaO. O.

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза

Москва

 

Moscow

olga.shahmatova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9141-103XКомаровА. Л.KomarovA. L.

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза

Москва

Moscow

andrkomarov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3536-9177КоробковаВ. В.KorobkovaV. V.

Аспирант отдела клинических проблем атеротромбоза

Москва

Moscow

LeraMur92@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5271-9074ТитаеваЕ. В.TitaevaE. V.

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза

Москва

Moscow

evlti@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5397-6857ДобровольскийА. Б.DobrovolskiyA. B.

Доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза

Москва

Moscow

abdobrovolsky@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6615-4315ЯроваяЕ. Б.YarovayaE. B.

Доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник научно-организационного отдела; профессор кафедры теории вероятностей механико-математического факультета

Москва

Moscow

yarovaya@mech.math.msu.suhttps://orcid.org/0000-0003-1201-5931ШулешоваА ГShuleshovaA. G.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий эндоскопическим отделением

Москва

Moscow

shuleshova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9158-2522ПанченкоЕ. П.PanchenkoE. P.

Доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза

Москва

Moscow

lizapanchenko@mail.ruФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии” Минздрава РоссииNational Medical Research Center of CardiologyФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии” Минздрава России; ФГБОУ ВО “Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова”National Medical Research Center of Cardiology; Lomonosov Moscow State University20211711202120730223022Copyright © Шахматова О.О., Комаров А.Л., Коробкова В.В., Титаева Е.В., Добровольский А.Б., Яровая Е.Б., Шулешова А.Г., Панченко Е.П., 20212021Шахматова О.О., Комаров А.Л., Коробкова В.В., Титаева Е.В., Добровольский А.Б., Яровая Е.Б., Шулешова А.Г., Панченко Е.П.Shakhmatova O.O., Komarov A.L., Korobkova V.V., Titaeva E.V., Dobrovolskiy A.B., Yarovaya E.B., Shuleshova A.G., Panchenko E.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3022Цель

Цель. Изучить роль фактора Виллебрандта (ФВ) и Д-димера (ДД) в  качестве предикторов кровотечений (ЖКК) из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС).

Материал и  методы

Материал и  методы. В  исследование включали пациентов со стабильной ИБС, являющихся участниками проспективного регистра РЕГАТА-1 (РЕГистр длительной Антитромботической ТерАпии-1) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04347200). Первичной конечной точкой являлись явные ЖКК (Bleeding Academic Research Consortium 2-5). Отрезные точки для ДД и  ФВ определены методом ROC-анализа. Прогностическая значимость повышения ФВ и ДД оценена методом логистической регрессии.

Результаты

Результаты. В  исследование включены 408 пациентов (77,5% мужчины, средний возраст 61,3±10,8 лет). Медиана длительности наблюдения 2,5 [1,1-14,7] года. ДД определен у  всех пациентов, включая 36 пациентов с  ЖКК, ФВ  — у  169 пациентов (28 пациентов с ЖКК). Повышение уровня ДД >928 нг/мл является независимым предиктором ЖКК, в т.ч. с учетом клинических факторов риска  — отношение шансов (ОШ) 3,26 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,43-7,42) (p=0,0047), или числа баллов по разработанной нами ранее шкале РЕГАТА  — ОШ 3,73, 95% ДИ: 1,65-8,43 (p=0,0015). ФВ >105% также является независимым предиктором ЖКК — ОШ 14,02, 95% ДИ: 1,41-139,42 (р=0,023), в модели со шкалой РЕГАТА — ОШ 11,3, 95% ДИ: 1,43-88,83 (p=0,021). Наиболее неблагоприятно повышение обоих маркеров: среди таких пациентов доля перенесших ЖКК — 41,4%, среди пациентов с нормальным ДД и повышенным ФВ  — 14,9%, с  низкими значениями обоих маркеров  — 0%. ОШ развития ЖКК у  пациентов с  повышением обоих маркеров  — 4,1, 95% ДИ: 1,6-10,3 (р=0,003).

Заключение

Заключение. У  пациентов со стабильной ИБС повышение уровня ФВ и ДД ассоциируется с увеличением риска ЖКК независимо от наличия клинических факторов риска.

Aim

Aim. To study the role of von Willebrand factor (VWF) and D-dimer (DD) as predictors of upper gastrointestinal bleeding (GIB) in patients with stable coronary artery disease (CAD).

Material and methods

Material and methods. The study included patients with stable CAD who are members of the prospective registry of long-term antithrombotic therapy (REGATTA-1) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04347200). The primary endpoints were actionable GIBs (Bleeding Academic Research Consortium type 2-5). Cut-off points for DD and VWF were determined by ROC analysis. The predictive significance of an increase in VWF and DD was assessed by the logistic regression.

Results

Results. The study included 408 patients (men, 77,5%; mean age, 61,3±10,8 years). The median follow-up period was 2,5 [1,1-14,7] years. DD was determined in all patients, including 36 patients with GIB, while VWF — in 169 patients (28 patients with GIB). An increase in DD >928 ng/ml was an independent predictor of GIB, including taking into account clinical risk factors (odds ratio (OR), 3,26 [95% confidence interval (CI), 1,43-7,42] (p=0,0047), or the previously developed REGATTA scale score (OR, 3,73, 95% CI: 1,65-8,43 (p=0,0015)). VWF >105% was also an independent predictor of GIB (OR, 14,02; 95% CI: 1,41-139,42 (p=0,023)); in the REGATTA scale model  — OR 11,3, 95% CI: 1,43-88,83 (p=0,021). The increase in both markers was most unfavorable, since the proportion of those with GIB was 41,4%, while among patients with normal DD and increased VWF — 14,9%, and with low values of both markers — 0%. OR of GIB in patients with an increase in both markers was 4,1 (95% CI: 1,6-10,3 (p=0,003)).

Conclusion

Conclusion. In patients with stable CAD, an increase in VWF and DD was associated with an increase in GIB risk regardless of the presence of clinical risk factors.

ишемическая болезнь сердцажелудочно-кишечные кровотеченияфактор ВиллебрандтаД-димерэндотелийфибринолизкоагуляционные маркерыcoronary artery diseasegastrointestinal bleedingvon Willebrand factorD-dimerendotheliumfibrinolysiscoagulation markersReferencesGénéreux P, Giustino G, Witzenbichler B, et al. Incidence, Predictors, and Impact of Post-Discharge Bleeding After Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2015;66(9):1036-45. doi:10.1016/j.jacc.2015.06.1323.Généreux P, Giustino G, Witzenbichler B, et al. Incidence, Predictors, and Impact of Post-Discharge Bleeding After Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2015;66(9):1036-45. doi:10.1016/j.jacc.2015.06.1323.Crooks CJ, West J, Card TR. Comorbidities affect risk of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterology. 2013;144(7):1384-93, 1393.e1-2; quiz e18-9. doi:10.1053/j.gastro.2013.02.040.Crooks CJ, West J, Card TR. Comorbidities affect risk of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterology. 2013;144(7):1384-93, 1393.e1-2; quiz e18-9. doi:10.1053/j.gastro.2013.02.040.Шахматова О. О., Комаров А. Л., Коробкова В. В. и др. Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (по результатам проспективного РЕГистра длительной Антитромботической ТерАпии — РЕГАТА). Терапевтический архив. 2020;92(9):30-8. doi:10.26442/00403660.2020.09.000699.Shakhmatova OO, Komarov AL, Korobkova VV, et al. Upper gastrointestinal bleeding in patients with stable coronary artery disease (registry of antithrombotic therapy “REGATТA” results). Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(9):30-8. (In Russ.) doi:10.26442/00403660.2020.09.000699.Mackow ER, Gorbunova EE, Gavrilovskaya IN. Endothelial cell dysfunction in viral hemorrhage and edema. Front Microbiol. 2015;5:733. doi:10.3389/fmicb.2014.00733.Mackow ER, Gorbunova EE, Gavrilovskaya IN. Endothelial cell dysfunction in viral hemorrhage and edema. Front Microbiol. 2015;5:733. doi:10.3389/fmicb.2014.00733.Сергеенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Дислипидемии, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. М.: ПатиСС, 2020. с. 302. ISBN: 978-5-90363-366-1.Sergienko IV, Ansheles AA, Kukharchuk VV. Dyslipidemias, atherosclerosis and coronary heart disease. M.: PatiSS, 2020, p. 302. (In Russ.) ISBN: 978-5-90363-366-1.Horvath B, Hegedus D, Szapary L, et al. Measurement of von Willebrand factor as the marker of endothelial dysfunction in vascular diseases. Exp Clin Cardiol. 2004;9(1):31-4.Horvath B, Hegedus D, Szapary L, et al. Measurement of von Willebrand factor as the marker of endothelial dysfunction in vascular diseases. Exp Clin Cardiol. 2004;9(1):31-4.Панченко Е. П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. М.: Спорт и культура. 1999г. 464 с. ISBN: 5-93305-001-6.Panchenko EP, Dobrovolsky AB. Thrombosis in cardiology. Moscow: Sport and Culture. 1999; 464 р. (In Russ.) ISBN: 5-93305-001-6.Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. doi:10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc.Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. doi:10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc.Комаров А. Л., Шахматова О.О., Коробкова В.В. и др. Факторы риска и исходы желудочно-кишечных кровотечений у больных стабильной ишемической болезнью сердца: данные наблюдательного регистра длительной антитромботической терапии РЕГАТА-1. Российский кардиологический журнал. 2021;26(6):4465. doi:10.15829/1560-4071-2021-4465.Komarov AL, Shakhmatova OO, Korobkova VV, et al. Risk factors and outcomes of gastrointestinal bleeding in patients with stable coronary artery disease: data from the observational registry of longterm antithrombotic therapy REGATTA-1. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(6):4465. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4465.Комаров А. Л., Новикова Е. С., Добровольский А. Б. и др. Прогностическое значение оценки по шкале DAPT и уровня D-димера у больных, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам. Кардиологический вестник. 2018;13(2):39-47. doi:10.17116/Cardiobulletin201813239.Komarov AL, Novikova ES, Dobrovolsky AB, et al. Predictive value of the DAPT score and the D-dimer level in patients undergoing elective percutaneous coronary interventions. Kardiologicheskij Vestnik. 2018;13(2):39-47. (In Russ.) doi:10.17116/Cardiobulletin201813239.Fan M, Wang X, Peng X, et al. Prognostic value of plasma von Willebrand factor levels in major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):72. doi:10.1186/s12872-020-01375-7.Fan M, Wang X, Peng X, et al. Prognostic value of plasma von Willebrand factor levels in major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):72. doi:10.1186/s12872-020-01375-7.Simes J, Robledo KP, White HD, et al. D-dimer predicts long-term cause-specific mortality, cardiovascular events, and cancer in patients with stable coronary heart disease patients. Circulation. 2018;138:712-23. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029901.Simes J, Robledo KP, White HD, et al. D-dimer predicts long-term cause-specific mortality, cardiovascular events, and cancer in patients with stable coronary heart disease patients. Circulation. 2018;138:712-23. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029901.Панина А.В., Пучиньян Н.Ф., Довгалевский Я.П. и др. Риск развития повторных тромботических событий у больных с острым коронарным синдромом и высоким уровнем Д-димера в плазме крови. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013;12(4):26-31. doi:10.15829/1728-8800-2013-4-26-31.Panina AV, Puchinyan NF, Dovgalevskyi YaP, et al. Risk of recurrent thrombotic events in patients with acute coronary syndrome and high plasma levels of D-dimer. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2013;12(4):26-31. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2013-4-26-31.Maestre A, Trujillo-Santos J, Visona A, et al. D-dimer levels and 90-day outcome in patients with acute pulmonary embolism with or without cancer. Thromb. Res. 2014;133:384-9. doi:10.1016/j.thromres.2013.12.044.Maestre A, Trujillo-Santos J, Visona A, et al. D-dimer levels and 90-day outcome in patients with acute pulmonary embolism with or without cancer. Thromb. Res. 2014;133:384-9. doi:10.1016/j.thromres.2013.12.044.Christersson C, Wallentin L, Andersson U, et al. D-dimer and risk of thromboembolic and bleeding events in patients with atrial fibrillation — observations from the ARISTOTLE trial. J Thromb Haemost. 2014;12:1401-12. doi:10.1111/jth.12638.Christersson C, Wallentin L, Andersson U, et al. D-dimer and risk of thromboembolic and bleeding events in patients with atrial fibrillation — observations from the ARISTOTLE trial. J Thromb Haemost. 2014;12:1401-12. doi:10.1111/jth.12638.Zhou Z, Liang Y, Zhang X, et al. Plasma D-Dimer Concentrations and Risk of Intracerebral Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2018;9:1114. doi:10.3389/fneur.2018.01114.Zhou Z, Liang Y, Zhang X, et al. Plasma D-Dimer Concentrations and Risk of Intracerebral Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2018;9:1114. doi:10.3389/fneur.2018.01114.Kikkert WJ, Claessen BE, Stone GW, et al. D-dimer levels predict ischemic and hemorrhagic outcomes after acute myocardial infarction: a HORIZONS-AMI biomarker substudy. J Thromb Thrombolysis. 2014;37(2):155-64. doi:10.1007/s11239-013-0953-5.Kikkert WJ, Claessen BE, Stone GW, et al. D-dimer levels predict ischemic and hemorrhagic outcomes after acute myocardial infarction: a HORIZONS-AMI biomarker substudy. J Thromb Thrombolysis. 2014;37(2):155-64. doi:10.1007/s11239-013-0953-5.Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Кольцов И.А. и др. Прогностическое значение дисфункции эндотелия и фактора фон Виллебранда в остром и отдаленном периодах геморрагического инсульта полушарной локализации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(8-2):46-52. doi:10.17116/jnevro201911908246.Gusev EI, Martynov MIu, Koltsov IA, et al. Prognostic value of endothelial dysfunction and von Willebrand factor in acute and chronic hemispheric intracerebral hemorrhage. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(8-2):46- 52. (In Russ.) doi:10.17116/jnevro201911908246.Hamanaka Y, Sotomi Y, Hirata A, et al. Persistent Systemic Inflammation Is Associated With Bleeding Risk in Atrial Fibrillation Patients. Circ J. 2020;84(3):411-8. doi:10.1253/circj.CJ-19-1006.Hamanaka Y, Sotomi Y, Hirata A, et al. Persistent Systemic Inflammation Is Associated With Bleeding Risk in Atrial Fibrillation Patients. Circ J. 2020;84(3):411-8. doi:10.1253/circj.CJ-19-1006.Starke RD, Ferraro F, Paschalaki KE, et al. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood. 2011;117:1071- 80. doi:10.1182/blood-2010-01-264507.Starke RD, Ferraro F, Paschalaki KE, et al. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood. 2011;117:1071- 80. doi:10.1182/blood-2010-01-264507.Xiao B, Wang W, Zhang D. Risk of bleeding associated with antiangiogenic monoclonal antibodies bevacizumab and ramucirumab: a meta-analysis of 85 randomized controlled trials. Onco Targets Ther. 2018;11:5059-74. doi:10.2147/OTT.S166151.Xiao B, Wang W, Zhang D. Risk of bleeding associated with antiangiogenic monoclonal antibodies bevacizumab and ramucirumab: a meta-analysis of 85 randomized controlled trials. Onco Targets Ther. 2018;11:5059-74. doi:10.2147/OTT.S166151.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.