cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2021-3087cardiovascular-3087Research ArticleКЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯCLINIC AND PHARMACOTHERAPYДинамика маркеров фиброза и дисфункции эндотелия сосудистой стенки при применении бета-адреноблокаторов у пожилых пациентов с гипертонической болезнью после перенесенного ишемического инсультаDynamics of fibrotic and vascular endothelial dysfunction markers in elderly hypertensive patients after ischemic stroke receiving beta-blockershttps://orcid.org/0000-0002-7321-6529ОсиповаО. А.OsipovaO. A.

Ольга Александровна Осипова — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии Медицинского института.

Тел.: +7 (915) 575-89-69

osipova@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8771-2558ГостеваЕ. В.GostevaE. V.

Елена Владимировна Гостева — доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней

yanavrn@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6862-0829БелоусоваО. Н.BelousovaO. N.

Оксана Николаевна Белоусова — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии Медицинского института

belousova_on@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5288-9874ГореликС. Г.GorelikS. G.

Светлана Гиршевна Горелик — доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья

gorelik@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6337-7129КлюшниковН. И.KlyushnikovN. I.

Николай Игоревич Клюшников — соискатель кафедры госпитальной терапии, зав. неврологическим отделением

Klushnikowww@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4185-5502ЛыковЮ. А.LykovYu. A.

Юрий Александрович Лыков — ассистент кафедры нервных болезней и восстановительной медицины Медицинского института

lykov@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5183-4273ХачатуровА. Н.KhachaturovA. N.

Артур Николаевич Хачатуров — ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии

Artutbx64@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1122-1816БукатовВ. В.BukatovV. V.

Владислав Владимирович Букатов — аспирант кафедры госпитальной терапии

ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университетBelgorod National Research UniversityФГАОУ ВО Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. БурденкоN.N. Burdenko Voronezh State Medical UniversityФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет; БУЗ ВО Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 8Belgorod National Research University; Voronezh City Clinical Emergency Hospital № 820210801202220830873087Copyright © Осипова О.А., Гостева Е.В., Белоусова О.Н., Горелик С.Г., Клюшников Н.И., Лыков Ю.А., Хачатуров А.Н., Букатов В.В., 20222022Осипова О.А., Гостева Е.В., Белоусова О.Н., Горелик С.Г., Клюшников Н.И., Лыков Ю.А., Хачатуров А.Н., Букатов В.В.Osipova O.A., Gosteva E.V., Belousova O.N., Gorelik S.G., Klyushnikov N.I., Lykov Y.A., Khachaturov A.N., Bukatov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3087Цель

Цель. Сравнительный анализ влияния фармакотерапии бета-адреноблокаторами (бисопролол и небиволол) на динамику маркеров фиброза сосудистой стенки и эндотелиальную функцию у пожилых пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) после перенесенного ишемического инсульта (ИИ).

Материал и методы

Материал и методы. Проведено проспективное когортное исследование, в которое были включены 75 больных с ГБ, поступившие в стационар в остром периоде ИИ. Средний возраст больных — 67±6 лет. Средний балл по NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) — 7±3. Длительность наблюдения — 6 мес. Контрольная группа — 20 человек пожилого возраста с ГБ без ИМ в анамнезе. Пациенты разделены на группы по признаку медикаментозной терапии: первая (n=38) получала бисопролол; вторая (n=37) — небиволол. Уровень матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) определяли методом иммуноферментного анализа (ELISAKit, США). Ультразвуковое (УЗ) исследование сосудов проводили на УЗ-сканере LOGIQP9 (GE) по методу Celermajer.

Результаты

Результаты. При применении небиволола в течение 6 мес. выявлено снижение уровня ММП-9 на 30,2% (р<0,01), ТИМП-1 — на 15,6% (р<0,05); при приеме бисопролола уровень ММП-9 снизился на 14,5% (р<0,05), ТИМП-1 — не изменился. При межгрупповом сравнении установлено, что при применении небиволола снижение уровня ММП-9 на 15,7% (р<0,05), ТИМП-1 на 9,7% (р<0,05), ММП-9/ТИМП-1 на 7,8% (р<0,05) выше чем на фоне бисопролола. Через 6 мес. фармакотерапии бисопрололом отмечено снижение доли больных, имеющих значительную степень дисфункции эндотелия (ДЭ) на 7,9% (р<0,05). Двое больных из группы принимавших неби-волол, перешли в категорию незначительной ДЭ, количество больных с умеренной ДЭ увеличилось на 19% (р<0,01), значительной ДЭ — уменьшилось на 24,4% (р<0,01).

Заключение

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют, что бе-та-адреноблокатор небиволол в средней дозе 8,55±1,75 мг/сут. достоверно снижает фиброз сосудистой стенки, нормализует соотношение маркеров синтеза и деградации коллагена, улучшает вазодилатирующие свойства эндотелия плечевой артерии по сравнению с бисопрололом у пожилых больных ГБ, перенесших ИИ.

Aim

Aim. To compare the effect of beta-blocker therapy (bisoprolol and nebivolol) on the dynamics of fibrotic and vascular endothelial dysfunction markers in elderly hypertensive patients after ischemic stroke (IS).

Material and methods

Material and methods. This prospective cohort study included 75 hypertensive patients who were admitted to the hospital due to IS. The mean age of patients was 67±6 years. The average National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score was 7±3. The followup period was 6 months. The control group consisted of 20 elderly people with hypertension without prior myocardial infarction. The patients were divided into groups based on received therapy: group 1 (n=38) — bisoprolol; group 2 (n=37) — nebivolol. The level of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) was determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISAKit, USA). Vascular ultrasound was carried out using a LOGIQP9 (GE) system according to the Celermajer method.

Results

Results. After 6-month nebivolol, we revealed a decrease in the level of MMP-9 by 30,2% (p<0,01), TIMP-1 by 15,6% (p<0,05). After 6-month bisoprolol therapy, the level of MMP-9 decreased by 14,5% (p<0,05), while TIMP-1 did not change. Intergroup comparison found that when using nebivolol, there was a higher decrease in the level of MMP-9 by 15,7% (p<0,05), TIMP-1 by 9,7% (p<0,05), MMP-9/TIMP-1 by 7,8% (p<0,05) than with bisoprolol therapy. After 6-month bisoprolol therapy, there was a decrease in the proportion of patients with severe endothelial dysfunction (ED) by 7,9% (p<0,05). Two patients from the nebivolol group moved into mild ED category. The number of patients with moderate ED increased by 19% (p<0,01), while prevalence of severe ED decreased by 24,4% (p<0,01).

Conclusion

Conclusion. The results obtained indicate that the beta-blocker nebivolol at an average dose of 8,55+1,75 mg/day significantly reduces the vascular fibrosis, normalizes the ratio of collagen synthesis and degradation markers, improves the vasodilation brachial artery properties in comparison with bisoprolol in elderly hypertensive patients after IS.

гипертоническая болезньишемический инсультфиброздисфункция эндотелиябисопрололнебивололhypertensionischemic strokefibrosisendothelial dysfunctionbisoprololnebivololReferencesАртериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020 Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.Чазова И. Е., Жернакова Ю. В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. 5. Системные гипертензии. 2019;16(1):6-31. doi:10.26442/2075082X.2019.1.190179.Chazova IE, Zhernakova YuV. on behalf of the experts. Clinical guidelines. Diagnosis and treatment of arterial hypertension. Systemic Hypertension. 2019;16(1):6-31. (In Russ.) doi:10.26442/2075082X.2019.1.190179.WHO regions — данные 6. ВОЗ. Статистика здравоохранения и информационные системы. Причины смертности. URL: http://www.who.int/healthinfo/mortality_data/en (дата обращения: 07.07.2021).WHO regions — WHO data. Health statistics and information systems. Causes of mortality. (In Russ.) URL: http://www.who.int/healthinfo/mortality_data/en (дата обращения: 07.07.2021).Мачинский П. А., Плотникова Н. А., Ульянкин В. Е. и др. Сравнительная характеристика показателей заболеваемости ишемическим и геморрагическим инсультом в России. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2019;2(50):112-32. doi:10.21685/2072-3032-2019-3-10.Machinskiy PA, Plotnikova NA, Ul’yankin VE, et al. Comparative characteristics of the ischemic and hemorrhagic stroke in Russia. Izvestiya vysshih uchebnyh zavedenij. Povolzhskij region. Medicinskie nauki. 2019;2(50):112-32. (In Russ.) doi:10.21685/2072-3032-2019-3-10.Little PJ, Askew CD, Xu S, et al. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease: History and Analysis of the Clinical Utility of the Relationship. Biomedicines. 2021;9(6):699. doi:10.3390/biomedicines9060699.Little PJ, Askew CD, Xu S, et al. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease: History and Analysis of the Clinical Utility of the Relationship. Biomedicines. 2021;9(6):699. doi:10.3390/biomedicines9060699.Xu S, Ilyas I, Little PJ, et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacol Rev. 2021;73(3):924-67. doi:10.1124/pharmrev.120.000096.Xu S, Ilyas I, Little PJ, et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacol Rev. 2021;73(3):924-67. doi:10.1124/pharmrev.120.000096.Домашенко М. А., Чечеткин А. О., Суслина З.А. Ультразвуковая оценка дисфункции эндотелия у пациентов в остром периоде ишемического инсульта. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2007;2:73-81.7 Domashenko MA, Chechetkin AO, Suslina ZA. Ultrasound endothelium dysfunction assessment in patients with acute period of an ischemic insult. Ultrasound and functional diagnostics. 2007;2:73-81. (In Russ.)Федин А. И., Старых Е. П., Путилина М. В. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической ишемией мозга и возможности ее фармакологической коррекции. Лечащий врач. 2015;5:15-20.Fedin AI, Starykh EP, Putilina MV, et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic cerebral ischemia and the possibilities of its pharmacological correction. Lechaschi Vrach. 2015;5:15-20. (In Russ.)Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006;69(3):562-73. doi:10.1016/j.cardiores.2005.12.002.Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006;69(3):562-73. doi:10.1016/j.cardiores.2005.12.002.Осипова О.А., Головин А. И., Белоусова О. Н. и др. Возраст-ассоциированный уровень маркеров фиброза миокарда и хемокинов у пациентов с острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2985. doi:10.15829/1728-8800-2021-2985.Osipova OA, Golovin AI, Belousova ON, et al. Age-associated level of myocardial fibrosis markers and chemokines in patients with acute coronary syndrome. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(5):2985. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2021-2985.Осипова О. А., Гостева Е. В., Чефранова Ж. Ю. и др. Влияние фармакотерапии на динамику маркеров обмена коллагена у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца в старших возрастных группах. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(5):2651. doi:10.15829/1728-8800-2020-2651.Osipova OA, Gosteva EV, Chefranova ZhYu, et al. Effect of therapy on the dynamics of collagen metabolism markers in older patients with heart failure with mid-range ejection fraction and coronary artery disease, Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(5):2651. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2020-2651.Persic V, Bastiancic AL, Rosovic I, et al. Correlation between immunological inflammatory markers and endothelial disfunction in the early stage of coronary heart disease. Med Hypotheses. 2018;115:72-6. doi:10.1016/j.mehy.2018.04.001.Persic V, Bastiancic AL, Rosovic I, et al. Correlation between immunological inflammatory markers and endothelial disfunction in the early stage of coronary heart disease. Med Hypotheses. 2018;115:72-6. doi:10.1016/j.mehy.2018.04.001.Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev. 2005;85(1):1-31. doi:10.1152/physrev.00048.2003.Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev. 2005;85(1):1-31. doi:10.1152/physrev.00048.2003.Brown DL, Hibbs MS, Kearney M, et al. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions. Association of active enzyme synthesis with unstable angina. Circulation. 1995;91(8):2125-31. doi:10.1161/01.cir.91.8.2125.Brown DL, Hibbs MS, Kearney M, et al. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions. Association of active enzyme synthesis with unstable angina. Circulation. 1995;91(8):2125-31. doi:10.1161/01.cir.91.8.2125.Lahdentausta L, Leskela J, Winkelmann A, et al. Serum MMP-9 Diagnostics, Prognostics, and Activation in Acute Coronary Syndrome and Its Recurrence. Cardiovasc Transl Res. 2018;11(3):210-20. doi:10.1007/s12265-018-9789-x.Lahdentausta L, Leskela J, Winkelmann A, et al. Serum MMP-9 Diagnostics, Prognostics, and Activation in Acute Coronary Syndrome and Its Recurrence. Cardiovasc Transl Res. 2018;11(3):210-20. doi:10.1007/s12265-018-9789-x.Mudau M, Genis A, Lochner A, et al. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc J Afr. 2012;23(4):222-31. doi:10.5830/CVJA-2011-068.Mudau M, Genis A, Lochner A, et al. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc J Afr. 2012;23(4):222-31. doi:10.5830/CVJA-2011-068.Parenti A, Filippi S, Amerini S, et al. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292(2):698-703.17 Parenti A, Filippi S, Amerini S, et al. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292(2):698-703.Goldstein LB, Bertels C, Davis JN. Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch. Neurol. 1989;46(6):660-2. doi:10.1001/archneur.1989.00520420080026.Goldstein LB, Bertels C, Davis JN. Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch. Neurol. 1989;46(6):660-2. doi:10.1001/archneur.1989.00520420080026.Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992;340(8828): 1111-5. doi:10.1016/0140-6736(92)93147-f.Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992;340(8828): 1111-5. doi:10.1016/0140-6736(92)93147-f.Затейщиков Д. А., Минушкина Л. О., Кудряшова О. Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезни сердца. Кардиология. 2000;40(2):14-7Zateyshchikov DA, Minushkina LO, Kudryashova OYu, et al. Functional state of endothelium in patients with hypertension and ischemic heart disease. Cardiology. 2000;40(2):14-7 (In Russ.)Chang JJ, Stanfill A, Pourmotabbed T. The Role of Matrix Metalloproteinase Polymorphisms in Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2016;17(8):1323. doi:10.3390/ijms17081323.Chang JJ, Stanfill A, Pourmotabbed T. The Role of Matrix Metalloproteinase Polymorphisms in Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2016;17(8):1323. doi:10.3390/ijms17081323.Ge J, Li R, Yuan P, et al. Serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and risk of cognitive impairment after acute ischemic stroke. J Cell Mol Med. 2020;24(13):7470-8. doi:10.1111/jcmm.15369.Ge J, Li R, Yuan P, et al. Serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and risk of cognitive impairment after acute ischemic stroke. J Cell Mol Med. 2020;24(13):7470-8. doi:10.1111/jcmm.15369.Ramos-Fernandez M, Bellolio MF, Stead LG. Matrix metalloproteinase-9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011;20(1):47-54. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2009.10.008.Ramos-Fernandez M, Bellolio MF, Stead LG. Matrix metalloproteinase-9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011;20(1):47-54. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2009.10.008.Liu J, Khalil RA. Matrix Metalloproteinase Inhibitors as Investigational and Therapeutic Tools in Unrestrained Tissue Remodeling and Pathological Disorders. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;148:355-420. doi:10.1016/bs.pmbts.2017.04.003.Liu J, Khalil RA. Matrix Metalloproteinase Inhibitors as Investigational and Therapeutic Tools in Unrestrained Tissue Remodeling and Pathological Disorders. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;148:355-420. doi:10.1016/bs.pmbts.2017.04.003.Phelan C, Alaigh V, Fortunato G, et al. Effect of p-Adrenergic Antagonists on In-Hospital Mortality after Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(9):1998-2004. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.04.035.Phelan C, Alaigh V, Fortunato G, et al. Effect of p-Adrenergic Antagonists on In-Hospital Mortality after Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(9):1998-2004. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.04.035.Balla HZ, Cao Y, Strom JO. Effect of Beta-Blockers on Stroke Outcome: A Meta-Analysis. Clin Epidemiol. 2021;13:225-36. doi:10.2147/CLEP.S268105.Balla HZ, Cao Y, Strom JO. Effect of Beta-Blockers on Stroke Outcome: A Meta-Analysis. Clin Epidemiol. 2021;13:225-36. doi:10.2147/CLEP.S268105.Zhang Y, Sun N, Jiang X, et al. Comparative efficacy of p-blo-ckers on mortality and cardiovascular outcomes in patients with hypertension: a systematic review and network metaanalysis. J Am Soc Hypertens. 2017; 11(7):394-401. doi:10.1016/j.jash.201705.001.27 Zhang Y, Sun N, Jiang X, et al. Comparative efficacy of p-blo-ckers on mortality and cardiovascular outcomes in patients with hypertension: a systematic review and network metaanalysis. J Am Soc Hypertens. 2017; 11(7):394-401. doi:10.1016/j.jash.201705.001.Mohamed EA, Kassem HH. Protective effect of nebivolol on doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats. Arch. Med. Sci. 2018;14(6):1450-8. doi:10.5114/aoms.2018.79008.Mohamed EA, Kassem HH. Protective effect of nebivolol on doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats. Arch. Med. Sci. 2018;14(6):1450-8. doi:10.5114/aoms.2018.79008.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.