cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2022-3276cardiovascular-3276Research ArticleСЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬHEART FAILUREПрогностическое значение полиморфизма гена, кодирующего гипоксией индуцированный фактор-1 альфа, у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса и синдромом обструктивного апноэ во снеPrognostic value of hypoxia-inducible factor-1 alpha gene polymorphism in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obstructive sleep apneahttps://orcid.org/0000-0002-4763-0961ЯковлевА. В.YakovlevA. V.

Яковлев Алексей Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии.

Новосибирск.

Тел.: +7 (923) 239-87-90

Novosibirsk.

alex-yak-card@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2414-2807ЧернышевР. С.ChernyshevR. S.

Чернышев Роман Сергеевич — студент.

Новосибирск.

Novosibirsk.

r.chernyshyov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3756-7292СахончикК. С.SakhonchikK. S.

Сахончик Кирилл Сергеевич — студент.

Новосибирск.

Novosibirsk.

kirill.sakhonchic@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7777-6419ШиловС. Н.ShilovS. N.

Шилов Сергей Николаевич — доктор медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии.

Новосибирск.

Novosibirsk.

newsib54@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4019-3735ГраковаЕ. В.GrakovaE. V.

Гракова Елена Викторовна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения патологии миокарда.

Томск.

Tomsk.

gev@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2285-6438КопьеваК. В.Kop’evaK. V.

Копьева Кристина Васильевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения патологии миокарда.

Томск.

Tomsk.

kristin-kop@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0721-0038ТепляковА. Т.TeplyakovA. T.

Тепляков Александр Трофимович — доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник.

Томск.

Tomsk.

vgelen1970@gmail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1704-2528ЕфремовИ. А.EfremovI. A.

Ефремов Иван Андреевич — аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии.

Новосибирск.

Novosibirsk.

mr.and1997@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9176-5778КесслерМ. С.KesslerM. S.

Кесслер Мария Сергеевна — студентка.

Новосибирск.

Novosibirsk.

kessler.mari@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4736-6486ЯковлеваН. Ф.YakovlevaN. F.

Яковлева Наталья Фаритовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры поликлинической терапии и ОВП (семейной медицины).

Новосибирск.

Novosibirsk.

alex-yak-card@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5563-2983ГребенкинаИ. А.GrebenkinaI. A.

Гребенкина Ирина Аркадьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии и ОВП (семейной медицины).

Новосибирск.

Novosibirsk.

alex-yak-card@mail.ruНовосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииNovosibirsk State Medical UniversityНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center20220607202221732763276Copyright © Яковлев А.В., Чернышев Р.С., Сахончик К.С., Шилов С.Н., Гракова Е.В., Копьева К.В., Тепляков А.Т., Ефремов И.А., Кесслер М.С., Яковлева Н.Ф., Гребенкина И.А., 20222022Яковлев А.В., Чернышев Р.С., Сахончик К.С., Шилов С.Н., Гракова Е.В., Копьева К.В., Тепляков А.Т., Ефремов И.А., Кесслер М.С., Яковлева Н.Ф., Гребенкина И.А.Yakovlev A.V., Chernyshev R.S., Sakhonchik K.S., Shilov S.N., Grakova E.V., Kop’eva K.V., Teplyakov A.T., Efremov I.A., Kessler M.S., Yakovleva N.F., Grebenkina I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3276Цель

Цель. Изучение ассоциаций полиморфизма гена фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia Inducible Factor 1 Subunit Alpha, HIF-1α) (rs11549465), с характером клинического течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) у пациентов с ожирением и синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС) средней и тяжелой степени тяжести.

Материал и методы

Материал и методы.  В исследование включены 76 мужчин с СНсФВ и СОАС. Пациентам проводили полисомнографическое исследование, расчет индекса апноэ/гипопноэ, эхокардиографию, тест 6-минутной ходьбы, оценивали уровень N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). С помощью полимеразной цепной реакции анализировали полиморфизмы гена HIF1A (rs11549465). Через 12 мес. наблюдения оценивали характер клинического течения ХСН.

Результаты

Результаты. Генотип Т/Т гена HIF1A ассоциировался с высоким риском прогрессирования ХСН (р=0,004), развития наджелудочковой экстрасистолии (р=0,004) и фибрилляции предсердий (р=0,039). Носительство генотипа T/T было ассоциировано с тяжелым течением СОАС (p=0,006) и повышением уровень NT-proBNP (p=0,044), а также коррелировало с отдельными эхокардиографическими показателями ремоделирования миокарда.

Заключение

Заключение. Наличие генотипа T/T гена HIF1A взаимосвязано с тяжестью СОАС и повышенной активностью NT-proBNP, а также с выраженностью ремоделирования левых и правых камер сердца. Носительство данного генотипа ассоциировалось с неблагоприятным характером течения ХСН и повышенным риском развития фибрилляции предсердий у больных с СНсФВ и СОАС.

Aim

Aim. To study the associations of hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1α) gene polymorphism (rs11549465) with the clinical course of heart failure (HF) with reserved ejection fraction (HFpEF) in patients with obesity and moderate and severe obstructive sleep apnea (OSA).

Material and methods

Material and methods. The study included 76 men with HFpEF and OSAS. Patients underwent a polysomnography, echocardiography, and a 6-minute walk test. In addition, apnea/hypopnea index was calculated, and the level of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) was assessed. HIF1A gene polymorphisms (rs11549465) were analyzed using polymerase chain reaction. After 12-month follow-up, the clinical course of HF was assessed.

Results

Results. The T/T genotype of the HIF1A gene was associated with a high risk of HF progression (p=0,004), development of supraventricular premature beats (p=0,004) and atrial fibrillation (p=0,039). Carrying the T/T genotype was associated with severe OSA (p=0,006) and increased NT-proBNP (p=0,044), and also correlated with certain echocardiographic characteristics of myocardial remodeling.

Conclusion

Conclusion. T/T genotype of the HIF1A gene is associated with OSA severity and increased NT-proBNP, as well as with the severity of left and right heart remodeling. The carriage of this genotype was associated with an unfavorable course of HF and an increased risk of atrial fibrillation in patients with HFpEF and OSA.

полиморфизмHIF1AHIF-1αхроническая сердечная недостаточностьсиндром обструктивного апноэгенотиппрогнозpolymorphismHIF1AHIF-1αheart failureobstructive sleep apneagenotypeprognosisReferencesКанорский С. Г., Борисенко Ю. В. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: возможно ли эффективное лечение? Кардиология. 2018;58(6):85-9. doi:10.18087/cardio.2018.6.10154.Kanorskii SG, Borisenko YuV. Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Effective Treatment Possible? Kardiologiia. 2018;58(6):85-9. (In Russ.) doi:10.18087/cardio.2018.6.10154.Соколов А. А., Марцинкевич Г. И. Сердечная недостаточность у пациентов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка — насосная несостоятельность сердца? Кардиология. 2018;58(6):79-84. doi:10.18087/cardio.2018.6.10125.Sokolov AA, Martsinkevich GI. Heart Failure in Patients with Preserved Ejection Fraction — Pumping Heart Failure? Kardiologiia. 2018;58(6):79-84. (In Russ.) doi:10.18087/cardio.2018.6.10125.Медведева Е. А., Коростовцева Ю. В., Сазонова Ю. В. и др. Синдром обструктивного апноэ во сне при хронической сердечной недостаточности: взгляд кардиолога. Российский кардиологический журнал. 2018;(1):78-82. doi:10.15829/1560-4071-2018-1-78-82.Medvedeva ЕА, Korostovtseva LS, Sazonova YV, et al. Obstructive sleep apnea syndrome in congestive heart failure: cardiologist perspective. Russian Journal of Cardiology. 2018;(1):78-82. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2018-1-78-82.Российское кардиологическое общество (РКО). Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. doi:10.15829/1560-4071-2020-4083.Russian Society of Cardiology (RSC). 2020 Clinical practice guidelines for Chronic heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. (In Russ). doi:10.15829/1560-4071-2020-4083.Herrscher TE, Akre H, Overland B, et al. High prevalence of sleep apnea in heart failure outpatients: even in patients with preserved systolic function. J Card Fail. 2011;17:420-5. doi:10.1016/j.cardfail.2011.01.013.Herrscher TE, Akre H, Overland B, et al. High prevalence of sleep apnea in heart failure outpatients: even in patients with preserved systolic function. J Card Fail. 2011;17:420-5. doi:10.1016/j.cardfail.2011.01.013.Лышова О. В., Костенко И. И. Предикторы синдрома обструктивного апноэ сна по данным клинического исследования и результатам суточного мониторирования артериального давления. Кардиология. 2018;58(9):12-20. doi:10.18087/cardio.2018.9.10169.Lyshova OV, Kostenko II. Predictors of Obstructive Sleep Apnea Syndrome According to Results of Clinical Examintion and Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Kardiologiia. 2018;58(9):12-20. (In Russ.) doi:10.18087/cardio.2018.9.10169.Чумакова С. П., Уразова О. И., Винс М. В. и др. Содержание гипоксия-индуцируемых факторов и медиаторов иммуносупрессии в крови при заболеваниях, ассоциированных с гипоксией. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(3):105-12. doi:10.20538/1682-0363-2020-3-105-112.Chumakova SP, Urazova OI, Vins MV, et al. The content of hypoxia-inducible factors and mediators of immunosuppression in the blood in diseases associated with hypoxia. Bulletin of Siberian Medicine. 2020;19(3):105-12. (In Russ.) doi:10.20538/1682-0363-2020-3-105-112.Третьякова О. С., Заднипряный И. В. Биоэнергетика миокарда в условиях гипоксии: возрастные аспекты. Оперативная хирургия и клиническая анатомия. 2020;4(1):52-62. doi:10.17116/operhirurg2020401152.Tretyakova OS, Zadnipryanyi IV. Myocarde bioenergy under hypoxia: age-related aspects. Russian Journal of Operative Surgery and Clinical Anatomy. 2020;4(1):52-62. (In Russ.) doi:10.17116/operhirurg2020401152.Поправка Е. С., Линькова Н. С., Трофимова С. В. и др. HIF-1 — маркер возрастных заболеваний, ассоциированных с гипоксией тканей. Успехи современной биологии. 2018;138(3):259-72. doi:10.7868/S0042132418030043.Popravka ES, Linkova NS, Trofimova SV, et al. Hif-1 is a marker of age-related diseases associated with tissue hypoxia. Uspehi sovremennoy biologii. 2018;138(3):259-72. (In Russ.) doi:10.7868/S0042132418030043.Жукова А. Г., Казицкая А. С., Сазонтова Т. Г. и др. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм. Обзор. Гигиена и санитария. 2019;98(7):723-8. doi:10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728.Zhukova AG, Kazitskaya AS, Sazontova TG, et al. Hypoxia-inducible factor (hif): structure, function and genetic polymorphism. Hygiene and Sanitation. 2019; 98(7): 723-8. (In Russ.) doi:10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728.Ефремова Е. В., Шутов А. М., Макеева Е. Р. и др. Фактор, индуцируемый гипоксией-1 (HIF-1), как биомаркер острого повреждения почек у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 2019;59(2S):25-30. doi:10.18087/cardio.2533.Efremova EV, Shutov AM, Makeeva ER, et al. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) as a biomarker of acute kidney injury in patients with acute decompensation of chronic heart failure. Kardiologiia. 2019;59(2S):25-30. (In Russ.) doi:10.18087/cardio.2533.Lopez-Reyes A, Rodriguez-Perez JM, Fernandez-Torres J, et al. The HIF1A rs2057482 polymorphism is associated with risk of developing premature coronaryartery disease and with some metabolic and cardiovascular risk factors. The Genetics of Atherosclerotic Disease (GEA) Mexican Study. Exp Mol Pathol. 2014;96(3):405-10. doi:10.1016/j.yexmp.2014.04.010.Lopez-Reyes A, Rodriguez-Perez JM, Fernandez-Torres J, et al. The HIF1A rs2057482 polymorphism is associated with risk of developing premature coronaryartery disease and with some metabolic and cardiovascular risk factors. The Genetics of Atherosclerotic Disease (GEA) Mexican Study. Exp Mol Pathol. 2014;96(3):405-10. doi:10.1016/j.yexmp.2014.04.010.Prabhakar N, Peng Y, Nanduri J. Hypoxia-inducible factors and obstructive sleep apnea. Journal of Clinical Investigation. 2020;130:5042-51. doi:10.1172/JCI137560.Prabhakar N, Peng Y, Nanduri J. Hypoxia-inducible factors and obstructive sleep apnea. Journal of Clinical Investigation. 2020;130:5042-51. doi:10.1172/JCI137560.Zoccal DB, Bonagamba LG, Oliveira FR, et al. Increased sympathetic activity in rats submitted to chronic intermittent hypoxia. Exp Physiol. 2007;92(1):79-85. doi:10.1113/expphysiol.2006.035501.Zoccal DB, Bonagamba LG, Oliveira FR, et al. Increased sympathetic activity in rats submitted to chronic intermittent hypoxia. Exp Physiol. 2007;92(1):79-85. doi:10.1113/expphysiol.2006.035501.Щербак Н. С., Галагудза М. М., Шляхто Е. В. Роль индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) в реализации цитопротективного эффекта ишемического и фармакологического посткондиционирования. Российский кардиологический журнал. 2014;(11):70-5. doi:10.15829/1560-4071-2014-11-70-75.Shcherbak NS, Galagudza MM, Shlyakhto EV. The role of hypoxia-induced factor-1 (HIF-1) in cytoprotection effect in ischemic and pharmacologic postconditioning. Russian Journal of Cardiology. 2014;(11):70-5. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2014-11-70-75.Айтбаев К. А., Муркамилов И. Т., Фомин В. В. Ингибирование HIF-пролил 4-гидроксилаз как перспективный подход к терапии кардиометаболических заболеваний. Терапевтический архив. 2018;94(2):153-9. doi:10.26442/terarkh201890886-94.Aitbaev KA, Murkamilov IO, Fomin VV. Inhibition of HIF-prolyl 4-hydroxylases as a promising approach to the therapy of cardiometabolic diseases. Terapevticheskii arkhiv. 2018;94(2):153-9. (In Russ.) doi:10.26442/terarkh201890886-94.Балыкин М. В., Сагидова С. А., Жарков А. С. и др. Влияние прерывистой гипобарической гипоксии на экспрессию HIF-1α и морфофункциональные изменения в миокарде. Ульяновский медико-биологический журнал. 2017;2:138-45. doi:10.23648/UMBJ.2017.26.6227.Balykin MV, Sagidova SA, Zharkov AS, et al. Effect of intermittent hypobaric hypoxia on HIF-1α expression and morphofunctional changes in the myocardium. Ulyanovsk Medico-biological J. 2017;2:138-45. (In Russ.) doi:10.23648/UMBJ.2017.26.6227.Бузунов Р. В., Пальман А. Д., Мельников А. Ю. и др. Диагностика и лечение синдрома обструктивного апноэ сна у взрослых. Рекомендации Российского общества сомнологов Эффективная фармакотерапия. 2018;35:34-45.Buzunov RV, Palman AD, Melnikov AYu, et al. Diagnostics and Treatment of Obstructive Sleep Apnea Syndrome in Adults. Recommendations of the Russian Society of Sleep Medicine. Effective Pharmacotherapy. 2018;35:34-45. (In Russ.)Pevernagie DA, Gnidovec-Strazisar B, Grote L, et al. On the rise and fall of the apnea−hypopnea index: A historical review and critical appraisal. J Sleep Res. 2020;29:e13066. doi:10.1111/jsr.13066.Pevernagie DA, Gnidovec-Strazisar B, Grote L, et al. On the rise and fall of the apnea−hypopnea index: A historical review and critical appraisal. J Sleep Res. 2020;29:e13066. doi:10.1111/jsr.13066.Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.Kobalava GD, Konradi AO, Nedogoda SV, et al. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.Zhang Z, Wang Q, Chen B, et al. Association study of genetic variations of inflammatory biomarkers with susceptibility and severity of obstructive sleep apnea Mol Genet Genomic Med. 2019;7(8):e801. doi:10.1002/mgg3.801.Zhang Z, Wang Q, Chen B, et al. Association study of genetic variations of inflammatory biomarkers with susceptibility and severity of obstructive sleep apnea Mol Genet Genomic Med. 2019;7(8):e801. doi:10.1002/mgg3.801.Veatch OJ, Bauer CR, Keenan BT, et al. Characterization of genetic and phenotypic heterogeneity of obstructive sleep apnea using electronic health records. BMC Med Genomics. 2020;13(1):105. doi:10.1186/s12920-020-00755-4.Veatch OJ, Bauer CR, Keenan BT, et al. Characterization of genetic and phenotypic heterogeneity of obstructive sleep apnea using electronic health records. BMC Med Genomics. 2020;13(1):105. doi:10.1186/s12920-020-00755-4.Балабанович Т. И., Шишко В. И., Степуро Т. Л. и др. Взаимосвязь полиморфизма гена HIF-1α с риском развития синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна у пациентов с фибрилляцией предсердий, страдающих ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертензией. Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. 2019;3(2):666-71.Balabanovich TI, Shishko VI, Stepuro TL, et al. Association of HIF-1α genetic polymorphism with the risk of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome in atrial fibrillation patients with ischemic heart disease and/or arterial hypertension. Emergency Cardiology and Cardiovascular Risks. 2019;3(2):666-71. (In Russ.)Linz D, Nattel S, Kalman JM, Sanders P. Sleep Apnea and Atrial Fibrillation. Card Electrophysiol Clin. 2021;13(1):87-94. doi:10.1016/j.ccep.2020.10.003.Linz D, Nattel S, Kalman JM, Sanders P. Sleep Apnea and Atrial Fibrillation. Card Electrophysiol Clin. 2021;13(1):87-94. doi:10.1016/j.ccep.2020.10.003.Babapoor-Farrokhran S, Gill D, Alzubi J, Mainigi SK. Atrial fibrillation: the role of hypoxia-inducible factor-1-regulated cytokines. Mol Cell Biochem. 2021;476:2283-93. doi:10.1007/s11010-021-04082-9.Babapoor-Farrokhran S, Gill D, Alzubi J, Mainigi SK. Atrial fibrillation: the role of hypoxia-inducible factor-1-regulated cytokines. Mol Cell Biochem. 2021;476:2283-93. doi:10.1007/s11010-021-04082-9.Kerchberger VE, Huang Y, Koyama T, et al. Clinical and Genetic Contributors to New-Onset Atrial Fibrillation in Critically Ill Adults. Crit Care Med. 2020;48(1):22-30. doi:10.1097/CCM.0000000000004034.Kerchberger VE, Huang Y, Koyama T, et al. Clinical and Genetic Contributors to New-Onset Atrial Fibrillation in Critically Ill Adults. Crit Care Med. 2020;48(1):22-30. doi:10.1097/CCM.0000000000004034.Li G, Lu WH, Wu XW, et al. Admission hypoxia-inducible factor 1α levels and in-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure. BMC Cardiovasc Disord. 2015;15:79. doi:10.1186/s12872-015-0073-6.Li G, Lu WH, Wu XW, et al. Admission hypoxia-inducible factor 1α levels and in-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure. BMC Cardiovasc Disord. 2015;15:79. doi:10.1186/s12872-015-0073-6.Гракова Е.В, Яковлев А. В., Шилов С. Н. и др. Предикторы неблагоприятного течения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(2):102-12. doi:10.18087/cardio.2021.11.n1615.Grakova EV, Yakovlev AV, Shilov SN, et al. Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction in patients with obstructive sleep apnea syndrome: prognostic value of biomarkers. Bulletin of Siberian Medicine 2021;20(2):102-12. (In Russ.) doi:10.18087/cardio.2021.11.n1615.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.