cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2023-3392cardiovascular-3392Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESПовышенная чувствительность к варфарину в практике терапевта. Клинический случайWarfarin hypersensitivity in the internist's practice: a case reporthttps://orcid.org/0000-0001-6165-3943ЛевицкаяЕ СLevitskayaE. S.

Доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 2.

Ростов-на-Дону

Rostov-on-Don

es.med@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1170-8691КастанаянА АKastanayanA. A.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2, зав. терапевтическим отделением № 2 клиники.

Ростов-на-Дону

Rostov-on-Don

scan@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4983-0262ЛеоноваГ НLeonovaG. N.

Врач-гастроэнтеролог терапевтического отделения № 2 клиники.

Ростов-на-Дону

Rostov-on-Don

leonova-galya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1697-8989ЯковлевА АYakovlevA. A.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и эндоскопии.

Ростов-на-Дону

Rostov-on-Don

gastroklinika@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3339-5873ЗатонскийС АZatonskyS. A.

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 2.

Ростов-на-Дону

Rostov-on-Don

zatonsk@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3381-9894ГаненкоЛ АGanenkoL. A.

Врач терапевтического отделения № 2 клиники.

Ростов-на-Дону

Rostov-on-Don

ganenko.lilia@yandex.ruФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава РоссииRostov State Medical University20230601202322133923392Copyright © Левицкая Е.С., Кастанаян А.А., Леонова Г.Н., Яковлев А.А., Затонский С.А., Ганенко Л.А., 20232023Левицкая Е.С., Кастанаян А.А., Леонова Г.Н., Яковлев А.А., Затонский С.А., Ганенко Л.А.Levitskaya E.S., Kastanayan A.A., Leonova G.N., Yakovlev A.A., Zatonsky S.A., Ganenko L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3392

Антикоагулянты широко используются в клинической практике для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако имеются ассоциированные клинические состояния, требующие мониторинга за системой коагуляции в связи с повышенным риском развития кровотечений. В клинической практике известны случаи повышенной чувствительности к варфарину, обусловленные полиморфизмами ряда генов. Прием варфарина в такой ситуации часто проявляется массивными кровотечениями, угрожающими жизни пациента. Пациентка Л., 67 лет, поступила в терапевтическое отделение клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России в марте 2022г. Накануне она отметила появление выраженных болей в животе, появление неоформленного стула с примесью неизмененной крови. При амбулаторном обследовании установлено повышение уровня международного нормализованного отношения до 9,42, тромбинового времени >30 сек. Признаков первичной патологии желудочно-кишечного тракта не выявлено. Из анамнеза известно, что 21.01.2022г пациентке выполнено протезирование аортального клапана механическим протезом, в связи с чем был назначен вар-фарин в дозе 2,5 мг/сут. После установления гипокоагуляции варфа-рин был отменен. Выполнен фармакогенетический анализ, который установил носительство полиморфизмов генов системы цитохрома Р450, гомозиготную мутацию 1075А>С (CYP2C9 (*3/*3)) и гетерозиготную мутацию гена витамин К-редуктазы VKORC1 G(-1639)A (VKORC1 GA). Рассчитана индивидуальная дозировка варфарина согласно рекомендациям международного консорциума фармакогенетики варфарина, которая составила 9 мг/нед. После корректировки дозы варфарина уровень международного нормализованного отношения снизился до 3,61, тромбинового времени до 13 сек. Пациентка выписана с рекомендациями соблюдать индивидуальную схему приема варфарина и контролировать показатели коагулограммы. Наличие повышенной чувствительности к варфарину не является причиной для его полной отмены в ситуациях, требующих длительного приема антикоагулянтов. В связи с этим необходима настороженность врача при назначении пациенту варфарина, понимание причин и методов диагностики повышенной чувствительности к варфарину и своевременная коррекция его дозировки.

Anticoagulants are widely used in clinical practice to reduce the risk of cardiovascular events. However, there are associated clinical conditions that require coagulation system monitoring due to an increased risk of bleeding. In clinical practice, cases of warfarin hypersensitivity due to gene polymorphisms are known. Taking warfarin in such a situation is often manifested by massive bleeding that threatens the patient's life. Sixty seven-years-old female patient was admitted to the internal medicine department of Rostov State Medical University clinic in March 2022. The day before, she noted severe abdominal pain, loose bloody stool. An outpatient examination revealed an increase in international normalized ratio to 9,42, thrombin time >30 sec. There were no signs of primary gastrointestinal pathology. According to anamnesis, on January 21, 2022, the patient underwent mechanical aortic valve replacement, in connection with which warfarin was prescribed at a dose of 2,5 mg/day. After establishing hypocoagulation, warfarin was discontinued. A pharmacogenetic analysis was performed, which established the carriage of polymorphisms of cytochrome P450 system genes, the homozygous mutation 1075A>C (CYP2C9 (*3/*3)), and the heterozygous mutation of the vitamin K reductase gene VKORC1 G(-1639)A (VKORC1 GA). The individual dosage of warfarin was calculated according to International Warfarin Pharmacogenetics Consortium guidelines, which was 9 mg/week. After adjusting the dose of warfarin, the level of international normalized ratio decreased to 3,61, thrombin time to 13 sec. The patient was discharged with recommendations to follow an individual warfarin regimen and monitor coagulation parameters. The presence of hypersensitivity to warfarin is not a reason for its complete withdrawal in situations requiring longterm anticoagulation. In this regard, it is necessary for the doctor to be vigilant when prescribing warfarin to a patient, understanding the causes and methods for diagnosing hypersensitivity to warfarin, and timely correction of its dosage.

повышенная чувствительность к варфаринусистема цитохрома Р450ген субъединицы 1 комплекса эпоксид-редуктазы витамина КVKORC1кровотеченияклинический случайwarfarin hypersensitivitycytochrome P450 systemvitamin K epoxide reductase complex subunit 1 geneVKORC1bleedingcase reportReferencesRamachandran S, Pitchai S. Story of warfarin: From rat poison to lifesaving drug. Indian J Vasc Endovasc Surg. 2018;5:174-5. doi:10.4103/ijves.ijves_49_18.Ramachandran S, Pitchai S. Story of warfarin: From rat poison to lifesaving drug. Indian J Vasc Endovasc Surg. 2018;5:174-5. doi:10.4103/ijves.ijves_49_18.Самбялова А. Ю., Баирова Т. А., Беляева Е. В. и др. Полиморфизм генов CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 в популяции бурят. Генетика. 2020;56(12):1427-34. doi:10.31857/S0016675820120127.Sambjalova AJu, Bairova TA, Beljaeva EV, et al. Polymorphism of the CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 genes in the Buryat population. Genetics. 2020;56(12):1427-34. (In Russ.) doi:10.31857/S0016675820120127.AL-Eitan LN, Almasri AY, Al-Habahbeh SO. Effects of coagulation factor VII polymorphisms on warfarin sensitivity and responsiveness in Jordanian cardiovascular patients during the initiation and maintenance phases of warfarin therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2019;12:1-8. doi:10.2147/PGPM.S189458.AL-Eitan LN, Almasri AY, Al-Habahbeh SO. Effects of coagulation factor VII polymorphisms on warfarin sensitivity and responsiveness in Jordanian cardiovascular patients during the initiation and maintenance phases of warfarin therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2019;12:1-8. doi:10.2147/PGPM.S189458.Буркова Т. В., Гончарова И. А. Генетические факторы, влияющие на эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013;12(3):89-94. doi:10.15829/1728-8800-2013-3-89-94.Burkova TV, Goncharova IA. Genetic factors affecting the efficacy and safety of long-term anticoagulant therapy. Cardiovascular Therapy and Prevention, 2013;12(3):89-94. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2013-3-89-94.Ma Z, Cheng G, Wang P, et al. Clinical Model for Predicting Warfarin Sensitivity. Sci Rep. 2019;9:12856. doi:10.1038/s41598-019-49329-0.Ma Z, Cheng G, Wang P, et al. Clinical Model for Predicting Warfarin Sensitivity. Sci Rep. 2019;9:12856. doi:10.1038/s41598-019-49329-0.Груздева А. А., Хохлов А. Л., Ильин М. В. Оральные антикоагулянты в профилактике тромбоэмболических осложнений у кардиологических пациентов: анализ применения в Российской Федерации. Качественная клиническая практика. 2020;1:69-79. doi:10.37489/2588-0519-2020-1-69-79.Gruzdeva AA, Hohlov AL, Il'in MV. Oral anticoagulants in the prevention of thromboembolic complications in cardiac patients: an analysis of their use in the Russian Federation. Quality Clinical Practice. 2020;1:69-79. (In Russ.) doi:10.37489/2588-0519-2020-1-69-79.Мубаракшина О.А., Сомова М.Н., Батищева Г.А. Фармакогенетика варфарина: современное состояние вопроса. Лекция. Consilium Medicum. 2019;21(10):74-8. doi:10.26442/20751753.2019.10.190412.Mubarakshina OA, Somova MN, Batishheva GA. Pharmacogenetics of warfarin: state of the art. Lecture. Consilium Medicum. 2019;21(10):74-8. (In Russ.) doi:10.26442/20751753.2019.10.190412.Баирова Т. А., Самбялова А. Ю., Рычкова Л. В. и др. Фармакогенетический алгоритм дозирования варфарина в российской популяции. Acta biomedica scientifica. 2019;4(3):40-4. doi:10.29413/ABS.2019-4.3.5.Bairova TA, Sambjalova AJu, Rychkova LV, et al. Pharmacogenetic algorithm for dosing warfarin in the Russian population. Acta biomedica scientifica. 2019;4(3):40-4. (In Russ.) doi:10.29413/ABS.2019-4.3.5.Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(3):326-31. doi:10.1038/clpt.2008.10.Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(3):326-31. doi:10.1038/clpt.2008.10.Pratt VM, Cavallari LH, Del Tredici AL. Recommendations for Clinical Warfarin Genotyping Allele Selection. A Report of the Association for Molecular Pathology and the College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2020;22(7):847-59. doi:10.1016/j.jmoldx.2020.04.204.Pratt VM, Cavallari LH, Del Tredici AL. Recommendations for Clinical Warfarin Genotyping Allele Selection. A Report of the Association for Molecular Pathology and the College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2020;22(7):847-59. doi:10.1016/j.jmoldx.2020.04.204.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.