cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2022-3471cardiovascular-3471Research ArticleКАРДИОМИОПАТИИCARDIOMYOPATHYВариант нуклеотидной последовательности гена TPM1 в семье с различными фенотипами некомпактного миокарда левого желудочкаNucleotide sequence variant of the TPM1 gene in a family with different phenotypes of left ventricular non-compactionhttps://orcid.org/0000-0001-8846-8481КудрявцеваМ. М.KudryavtsevaM. M.

Мария Кудрявцева — младший научный сотрудник отдела клинической кардиологии.

Москва

Moscow

kudryavtseva6041995@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4765-8021КиселеваА. В.KiselevaA. V.

Анна Киселева — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики.

Москва

Moscow

sanyutabe@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9024-5364МясниковР. П.MyasnikovR. P.

Роман Мясников — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела клинической кардиологии.

Москва

Moscow

andorom@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3138-054XКуликоваО. В.KulikovaO. V.

Ольга Куликова — кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела клинической кардиологии.

Москва

Moscow

olgakulikova2014@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5989-6233МешковА. Н.MeshkovA. N.

Алексей Мешков — кандидат медицинских наук, руководитель лаборатории молекулярной генетики.

Москва

Moscow

meshkov@lipidclinic.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1266-4926МершинаЕ. Н.MershinaE. A.

Елена Мершина — кандидат медицинских наук, заведующий отделением рентгенодиагностики.

Москва

Moscow

elena_mershina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7773-5924АнгарскийР. К.AngarskyR. K.

Руслан Ангарский — младший научный сотрудник лаборатории кардиовизуализации, вегетативной регуляции и сомнологии.

Москва

Moscow

adesto.itaque@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8395-4146СотниковаЕ. А.SotnikovaЕ. A.

Евгения Сотникова — старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики.

Москва

Moscow

sotnikova.evgeniya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6221-3659ДивашукМ. Г.DivashukM. G.

Михаил Дивашук — кандидат биологических наук, программист лаборатории молекулярной генетики, заведующий лабораторией.

Москва

Moscow

divashuk@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0723-0493ЖариковаА. А.ZharikovaA. A.

Анастасия Жарикова — кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики, старший преподаватель.

Москва

Moscow

azharikova89@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6009-5775КорецкийС. Н.KoretskyS. N.

Сергей Корецкий — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения.

Москва

Moscow

SKoretskiy@gnicpm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1266-4926ФилатоваД. А.FilatovaD. A.

Дарья Филатова — клинический ординатор кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии факультета.

Москва

Moscow

dariafilatova.msu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5649-2193СиницынВ. Е.SinitsynV. E.

Валентин Синицын — доктор медицинских наук, профессор.

Москва

Moscow

vsini@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5313-1237СдвиговаН. А.SdvigovaN. A.

Наталья Сдвигова — кандидат медицинских наук, врач-педиатр отделения кардиологии.

Москва

Moscow

sdvigova-natalya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1267-1517БарскийВ. И.BarskyV. I.

Владимир Барский — старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук врач-рентгенолог.

Москва

Moscow

woowka@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0144-2885БасаргинаЕ. Н.BasarginaE. N.

Елена Басаргина — главный научный сотрудник, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением кардиологии.

Москва

Moscow

basargina@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430ДрапкинаО. М.DrapkinaO. M.

Оксана Драпкина — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор.

Москва

Moscow

ODrapkina@gnicpm.ruФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины, Минздрав РоссииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineМНОЦ ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваMedical Scientific and Educational Center, Lomonosov Moscow State UniversityФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины, Минздрав России; ФГБНУ Всероссийский научно-исследовательский институт сельскохозяйственной биотехнологииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; 3 All-Russia Research Institute of Agricultural BiotechnologyФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины, Минздрав России; ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваNational Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Lomonosov Moscow State University, Faculty of Bioengineering and BioinformaticsФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Минздрав РоссииNational Medical Research Center for Children’s Health202218012023211234713471Copyright © Кудрявцева М.М., Киселева А.В., Мясников Р.П., Куликова О.В., Мешков А.Н., Мершина Е.Н., Ангарский Р.К., Сотникова Е.А., Дивашук М.Г., Жарикова А.А., Корецкий С.Н., Филатова Д.А., Синицын В.Е., Сдвигова Н.А., Барский В.И., Басаргина Е.Н., Драпкина О.М., 20232023Кудрявцева М.М., Киселева А.В., Мясников Р.П., Куликова О.В., Мешков А.Н., Мершина Е.Н., Ангарский Р.К., Сотникова Е.А., Дивашук М.Г., Жарикова А.А., Корецкий С.Н., Филатова Д.А., Синицын В.Е., Сдвигова Н.А., Барский В.И., Басаргина Е.Н., Драпкина О.М.Kudryavtseva M.M., Kiseleva A.V., Myasnikov R.P., Kulikova O.V., Meshkov A.N., Mershina E.A., Angarsky R.K., Sotnikova Е.A., Divashuk M.G., Zharikova A.A., Koretsky S.N., Filatova D.A., Sinitsyn V.E., Sdvigova N.A., Barsky V.I., Basargina E.N., Drapkina O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3471

Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) относится к редким, генетически и фенотипически гетерогенным заболеваниям, что часто приводит к определенным сложностям при диагностическом поиске.

Цель

Цель. Продемонстрировать несколько поколений семьи с НМЛЖ с различными клиническими и фенотипическими проявлениями заболевания (дилатационный и изолированный типы НМЛЖ) с выявленным вариантом нуклеотидной последовательности (ВНП) rs397516387 в гене TPM1.

Материал и методы

Материал и методы. На основании многоцентрового регистра "Некомпактный миокард" была выбрана семья с семейной формой НМЛЖ. Секвенирование следующего поколения (NGS) было проведено на приборе Ion S5 (Thermo Fisher Scientific, США) с использованием технологии Ampliseq. Верификация ВНП проводилась с помощью секвенирования по Сенгеру на приборе Applied Biosystem 3500 Genetic Analyzer (Thermo Fisher Scientific, США). Для клинической интерпретации были отобраны ВНП в генах, ассоциированных с развитием НМЛЖ, с частотой минорного аллеля <0,1% в базе данных gnomAD (v2.1.1).

Результаты

Результаты. ВНП rs397516387 был выявлен у 5 членов семьи, включая пробанда. При дальнейшем клинико-инструментальном обследовании НМЛЖ был установлен дополнительно у 2 членов семьи. У пробанда и дяди пробанда был выявлен дилатационный тип НМЛЖ, у матери пробанда — изолированный тип.

Заключение

Заключение. В работе представлено несколько поколений семьи с различными фенотипическим проявлениями НМЛЖ и ВНП rs397516387 в гене TPM1. Начало генетического скрининга с больного пробанда, тщательный сбор семейного анамнеза и дальнейший подробный генетический скрининг родственников привел к выявлению ВНП rs397516387 еще у 4 членов семьи, что в свою очередь позволило провести дополнительное клинико-инструментальное обследование для подтверждения диагноза и назначить своевременную медикаментозную терапию.

Left ventricular non-compaction (LVNC) is a rare, genetically and phenotypically heterogeneous disease, which is often accompanied by diagnostic difficulties.

Aim

Aim. To demonstrate several generations of a family with LVNC with various clinical and phenotypic manifestations of the disease (dilated and isolated types of LVNC) with an identified rs397516387 variant of the TPM1 gene.

Material and methods

Material and methods. Based on the multicenter registry "Myocardial Non-compaction", a family with a familial form of LVNC was selected. Next generation sequencing (NGS) was performed on an Ion S5 system (Thermo Fisher Scientific, USA) using Ampliseq technology. Variant was verified using Sanger sequencing on an Applied Biosystem 3500 Genetic Analyzer (Thermo Fisher Scientific, USA). For clinical interpretation, variants in the genes associated with LVNC with a minor allele frequency <0,1% were selected in the gnomAD database (v2.1.1). Results. Variant rs397516387 was found in 5 family members, including the proband. Further examination revealed LVNC in 2 additional family members. The proband and the proband’s uncle had a dilated type of LVNC, and the proband’s mother had an isolated type.

Conclusion

Conclusion. The paper presents several generations of a family with different phenotypic manifestations of LVNC and rs397516387 variant in the TPM1 gene. The beginning of genetic screening from a proband, a thorough collection of a family history and further detailed genetic screening of relatives led to the identification of rs397516387 variant in 4 more family members, which in turn made it possible to conduct an additional examination to confirm the diagnosis and prescribe timely drug therapy.

некомпактный миокард левого желудочкадилатационный фенотипизолированный фенотипTPM1кардиомиопатияleft ventricular non-compactiondilated phenotypeisolated phenotypeTPM1cardiomyopathyReferencesRojanasopondist P, Nesheiwat L, Piombo S, et al. Genetic Basis of Left Ventricular Noncompaction. Circ Genom Precis Med. 2022;15(3):e003517. doi:10.1161/CIRCGEN.121.003517.Rojanasopondist P, Nesheiwat L, Piombo S, et al. Genetic Basis of Left Ventricular Noncompaction. Circ Genom Precis Med. 2022;15(3):e003517. doi:10.1161/CIRCGEN.121.003517.Ильинский И. М., Иванов А. С., Можейко Н. П. и др. Изолированный некомпактный миокард левого желудочка сердца: клинико-морфологическое исследование. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020;22(1):16-25. doi:10.15825/1995-1191-2020-1-16-25.Iljinsky IM, Ivanov AS, Mozheiko NP, et al. Isolated noncompaction of the left ventricular myocardium: a clinical and morphological study. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2020;22(1):16-25. (In Russ.) doi:10.15825/1995-1191-2020-1-16-25.Miszalski-Jamka K, Jefferies JL, Mazur W, et al. Novel Genetic Triggers and Genotype-Phenotype Correlations in Patients With Left Ventricular Noncompaction. Circ Cardiovasc Genet. 2017;10(4):e001763. doi:10.1161/CIRCGENETICS.117.001763.Miszalski-Jamka K, Jefferies JL, Mazur W, et al. Novel Genetic Triggers and Genotype-Phenotype Correlations in Patients With Left Ventricular Noncompaction. Circ Cardiovasc Genet. 2017;10(4):e001763. doi:10.1161/CIRCGENETICS.117.001763.Sun H, Hao X, Wang X, et al. Genetics and Clinical Features of Noncompaction Cardiomyopathy in the Fetal Population. Front Cardiovasc Med. 2021;7:617561. doi:10.3389/fcvm.2020.617561.Sun H, Hao X, Wang X, et al. Genetics and Clinical Features of Noncompaction Cardiomyopathy in the Fetal Population. Front Cardiovasc Med. 2021;7:617561. doi:10.3389/fcvm.2020.617561.Поляк М. Е., Мершина Е. А., Заклязьминская Е. В. Некомпактный миокард левого желудочка: симптом, синдром или вариант развития? Российский кардиологический журнал. 2017;(2):106-13. doi:10.15829/1560-4071-2017-2-106-113.Polyak ME, Mershina EA, Zaklyazminskaya EV. Non-compaction left ventricle myocardium: a symptom, syndrome or development variation? Russian Journal of Cardiology. 2017;(2):106-13. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2017-2-106-113.Moraczewska J. Thin filament dysfunctions caused by mutations in tropomyosin Tpm3.12 and Tpm1.1. J Muscle Res Cell Motil. 2020;41(1):39-53. doi:10.1007/s10974-019-09532-y.Moraczewska J. Thin filament dysfunctions caused by mutations in tropomyosin Tpm3.12 and Tpm1.1. J Muscle Res Cell Motil. 2020;41(1):39-53. doi:10.1007/s10974-019-09532-y.Рысев Н. А., Невзоров И. А., Карпычева О. Е. и др. Влияние замены Gly126Arg в альфа-тропомиозине на взаимодействие миозина с актином в цикле гидролиза АТФ. Цитология. 2018;60(8):639-44. doi:10.31116/tsitol.2018.08.08.Rysev NA, Nevzorov IA, Karpicheva OE, et al. The effect of the Gly126Arg substitution in alpha-tropomyosin on the interection between myosin and actin in ATP hydrolysis cycle. Citologiya. 2018;60(8):639-44. (In Russ.) doi:10.31116/tsitol.2018.08.08.Куликова О. В., Мясников Р. П., Мершина Е. А. и др. Семейная форма некомпактной кардиомиопатии: типы ремоделирования миокарда, варианты клинического течения. Результаты многоцентрового регистра. Терапевтический архив. 2021;93(4):381-8. doi:10.26442/00403660.2021.04.200677.Kulikova OV, Myasnikov RP, Mershina EA, et al. Familial left ventricular noncompaction: phenotypes and clinical course. Results of the multicenter registry. Terapevticheskii arkhiv. 2021;93(4):381-8. (In Russ.) doi:10.26442/00403660.2021.04.200677.Куликова О. В., Мясников Р. П., Мешков А. Н. и др. Вариант нуклеотидной последовательности гена FLNC в семье с различными фенотипическими проявлениями некомпактного миокарда левого желудочка. Российский кардиологический журнал. 2021;26(10):4748. doi:10.15829/1560-4071-2021-4748.Kulikova OV, Myasnikov RP, Meshkov AN, et al. Variant of the FLNC gene nucleotide sequence in a family with different phenotypic manifestations of left ventricular non-compaction. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(10):4748. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4748.Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001;86(6):666-71. doi:10.1136/heart.86.6.666.Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001;86(6):666-71. doi:10.1136/heart.86.6.666.Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005;46(1):1015. doi:10.1016/j.jacc.2005.03.045.Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005;46(1):1015. doi:10.1016/j.jacc.2005.03.045.Kulikova O, Brodehl A, Kiseleva A, et al. The Desmin (DES) Mutation p.A337P Is Associated with Left-Ventricular NonCompaction Cardiomyopathy. Genes (Basel). 2021;12(1):121. doi:10.3390/genes12010121.Kulikova O, Brodehl A, Kiseleva A, et al. The Desmin (DES) Mutation p.A337P Is Associated with Left-Ventricular NonCompaction Cardiomyopathy. Genes (Basel). 2021;12(1):121. doi:10.3390/genes12010121.Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-43. doi:10.1038/s41586-0202308-7.Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-43. doi:10.1038/s41586-0202308-7.England J, Granados-Riveron J, Polo-Parada L, et al. Tropomyosin 1: Multiple roles in the developing heart and in the formation of congenital heart defects. J Mol Cell Cardiol. 2017;106:1-13. doi:10.1016/j.yjmcc.2017.03.006.England J, Granados-Riveron J, Polo-Parada L, et al. Tropomyosin 1: Multiple roles in the developing heart and in the formation of congenital heart defects. J Mol Cell Cardiol. 2017;106:1-13. doi:10.1016/j.yjmcc.2017.03.006.Chang B, Nishizawa T, Furutani M, et al. Identification of a novel TPM1 mutation in a family with left ventricular noncompaction and sudden death. Mol Genet Metab. 2011;102(2):200-6. doi:10.1016/j.ymgme.2010.09.009.Chang B, Nishizawa T, Furutani M, et al. Identification of a novel TPM1 mutation in a family with left ventricular noncompaction and sudden death. Mol Genet Metab. 2011;102(2):200-6. doi:10.1016/j.ymgme.2010.09.009.Nijak A, Alaerts M, Kuiperi C, et al. Left ventricular noncompaction with Ebstein anomaly attributed to a TPM1 mutation. Eur J Med Genet. 2018;61(1):8-10. doi:10.1016/j.ejmg.2017.10.003.Nijak A, Alaerts M, Kuiperi C, et al. Left ventricular noncompaction with Ebstein anomaly attributed to a TPM1 mutation. Eur J Med Genet. 2018;61(1):8-10. doi:10.1016/j.ejmg.2017.10.003.Tian T, Wang J, Wang H, et al. A low prevalence of sarcomeric gene variants in a Chinese cohort with left ventricular noncompaction. Heart Vessels. 2015;30(2):258-64. doi:10.1007/s00380-014-0503-x.Tian T, Wang J, Wang H, et al. A low prevalence of sarcomeric gene variants in a Chinese cohort with left ventricular noncompaction. Heart Vessels. 2015;30(2):258-64. doi:10.1007/s00380-014-0503-x.Kelle AM, Bentley SJ, Rohena LO, et al. Ebstein anomaly, left ventricular non-compaction, and early onset heart failure associated with a de novo α-tropomyosin gene mutation. Am J Med Genet A. 2016;170(8):2186-90. doi:10.1002/ajmg.a.37745.Kelle AM, Bentley SJ, Rohena LO, et al. Ebstein anomaly, left ventricular non-compaction, and early onset heart failure associated with a de novo α-tropomyosin gene mutation. Am J Med Genet A. 2016;170(8):2186-90. doi:10.1002/ajmg.a.37745.Bainbridge MN, Davis EE, Choi WY, et al. Loss of function mutations in NNT are associated with left ventricular noncompaction. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(4):544-52. doi:10.1161/CIRCGENETICS.115.001026.Bainbridge MN, Davis EE, Choi WY, et al. Loss of function mutations in NNT are associated with left ventricular noncompaction. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(4):544-52. doi:10.1161/CIRCGENETICS.115.001026.Hoedemaekers YM, Caliskan K, Michels M, et al. The importance of genetic counseling, DNA diagnostics, and cardiologic family screening in left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2010;3(3):232-9. doi:10.1161/CIRCGENETICS.109.903898.Hoedemaekers YM, Caliskan K, Michels M, et al. The importance of genetic counseling, DNA diagnostics, and cardiologic family screening in left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2010;3(3):232-9. doi:10.1161/CIRCGENETICS.109.903898.Probst S, Oechslin E, Schuler P, et al. Sarcomere gene mutations in isolated left ventricular noncompaction cardiomyopathy do not predict clinical phenotype. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(4):367-74. doi:10.1161/CIRCGENETICS.110.959270.Probst S, Oechslin E, Schuler P, et al. Sarcomere gene mutations in isolated left ventricular noncompaction cardiomyopathy do not predict clinical phenotype. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(4):367-74. doi:10.1161/CIRCGENETICS.110.959270.van de Meerakker JB, Christiaans I, Barnett P, et al. A novel alpha-tropomyosin mutation associates with dilated and noncompaction cardiomyopathy and diminishes actin binding. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(4):833-9. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.11.003.van de Meerakker JB, Christiaans I, Barnett P, et al. A novel alpha-tropomyosin mutation associates with dilated and noncompaction cardiomyopathy and diminishes actin binding. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(4):833-9. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.11.003.van Waning JI, Caliskan K, Hoedemaekers YM, et al. Genetics, Clinical Features, and Long-Term Outcome of Noncompaction Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;71(7):711-22. doi:10.1016/j.jacc.2017.12.019.van Waning JI, Caliskan K, Hoedemaekers YM, et al. Genetics, Clinical Features, and Long-Term Outcome of Noncompaction Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;71(7):711-22. doi:10.1016/j.jacc.2017.12.019.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.