cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2023-3801HHXAPOcardiovascular-3801Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ И РЕГИСТРЫREGISTERS AND STUDIESВалидация шкал генетического риска развития артериальной гипертензии на популяции региона Центральной РоссииValidation of genetic risk scores for hypertension in the Central Russian populationhttps://orcid.org/0000-0003-1500-3696ЛимоноваА. С.LimonovaA. S.

н.с. лаборатории клиномики.

Москва

Moscow

limonova-alena@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7989-0760ЕршоваА. И.ErshovaA. I.

д.м.н., лаборатория клиномики, руководитель, зам. директора по фундаментальной науке.

Москва

Moscow

alersh@mail.rihttps://orcid.org/0000-0003-4765-8021КиселеваА. В.KiselevaA. V.

к.б.н., в.н.с., Институт персонализированной терапии и профилактики, лаборатория молекулярной генетики, руководитель.

Москва

Moscow

sanyutabe@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9844-3122КуценкоВ. А.KutsenkoV. A.

с.н.с., лаборатория биостатистики отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний, аспирант механико-математического факультета.

Москва

Moscow

vlakutsenko@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7867-9509РаменскийВ. Е.RamenskyV. E.

в.н.с., руководитель лаборатории геномной и медицинской биоинформатики, Институт персонализированной терапии и профилактики, доцент факультета биоинженерии и биоинформатики.

Москва

Moscow

ramensky@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9056-8796ВяткинЮ. В.VyatkinYu. V.

Программист, Институт персонализированной терапии и профилактики, лаборатория геномной и медицинской биоинформатики, старший преподаватель факультета естественных наук, кафедра молекулярной биологии и биотехнологии.

Москва, Новосибирск

Moscow, Novosibirsk

vyatkin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8395-4146СотниковаЕ. А.SotnikovaE. A.

с.н.с. лаборатории молекулярной генетики, Институт персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

sotnikova.evgeniya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0723-0493ЖариковаА. А.ZharikovaA. A.

к.б.н., лаборатория молекулярной генетики, Институт персонализированной терапии и профилактики, в.н.с., старший преподаватель факультета биоинженерии и биоинформатики.

Москва

Moscow

azharikova89@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2798-9811ЗайченокаМ.ZaichenokaM.

Аспирант, Физтех-школа биологической и медицинской физики.

Московская область, Долгопрудный

Moscow region, Dolgoprudny

marija.zaicenoka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6985-7131ПокровскаяМ. С.PokrovskayaM. S.

к.б.н., в.н.с., руководитель Лаборатории "Банк биологического материала", Институт персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

mpokrovskaia@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2087-6483ШальноваС. А.ShalnovaS. А.

д.м.н., профессор, руководитель отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний.

Москва

Moscow

SShalnova@gnicpm.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5989-6233МешковА. Н.MeshkovA. N.

д.м.н., руководитель Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

meshkov@lipidclinic.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430ДрапкинаО. М.DrapkinaO. M.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор.

Москва

Moscow

drapkina@bk.ruФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Lomonosov Moscow State UniversityФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГБОУ ВО "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Novosibirsk National Research State UniversityФГАОУ ВО "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)"Moscow Institute of Physics and Technology (National Research University)202307022024221238013801Copyright © Лимонова А.С., Ершова А.И., Киселева А.В., Куценко В.А., Раменский В.Е., Вяткин Ю.В., Сотникова Е.А., Жарикова А.А., Зайченока М., Покровская М.С., Шальнова С.А., Мешков А.Н., Драпкина О.М., 20232023Лимонова А.С., Ершова А.И., Киселева А.В., Куценко В.А., Раменский В.Е., Вяткин Ю.В., Сотникова Е.А., Жарикова А.А., Зайченока М., Покровская М.С., Шальнова С.А., Мешков А.Н., Драпкина О.М.Limonova A.S., Ershova A.I., Kiseleva A.V., Kutsenko V.A., Ramensky V.E., Vyatkin Y.V., Sotnikova E.A., Zharikova A.A., Zaichenoka M., Pokrovskaya M.S., Shalnova S.А., Meshkov A.N., Drapkina O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3801Цель

Цель. Провести валидацию и оценить точность 4 шкал генетического риска (ШГР) артериальной гипертензии (АГ), созданных ранее на европейских выборках, на популяционной выборке населения Ивановской области.

Материал и методы

Материал и методы. Для генетического анализа было использовано секвенирование следующего поколения с использованием таргетной панели на выборке региона Центральной России (n=1682) на основе коллекции биобанка. Для валидации отобрано четыре ШГР, ассоциированных с АГ, ранее разработанных для европейской популяции. В качестве метрик качества для моделей регрессии использованы коэффициент детерминации и площадь под ROC-кривой. Проведена дополнительная валидация с включением всех вариантов нуклеотидной последовательности, независимо от уровня их неравновесного сцепления. Составлена объединенная ШГР на основе коэффициентов из отдельных ШГР методом C+T (clumping + thresholding).

Результаты

Результаты. В рамках исследования было продемонстрировано, что предсказательная способность ранее разработанных ШГР при использовании для популяции региона Центральной России ниже, чем в оригинальных исследованиях, доля объясненной дисперсии составила 0,5-0,8%. Наилучшую предсказательную способность (доля объясненной дисперсии — 2,5%) продемонстрировало применение ранее разработанной ШГР (Evangelou E, et al., 2018), включающей наибольшее количество вариантов нуклеотидной последовательности (n=852).

Заключение

Заключение. ШГР АГ, разработанные на европейских выборках, не рекомендуется использовать у представителей российской популяции без предварительной валидации. Для создания собственных ШГР не рекомендуется объединять статистические параметры (β -коэффициенты и p-value) из различных ШГР с целю создания собственных ШГР.

Aim

Aim. To validate and evaluate the accuracy of 4 genetic risk scores (GRSs) for hypertension (HTN), previously created on European samples, on a population sample of the Ivanovo Oblast.

Material and methods

Material and methods. For genetic analysis, targeted next-generation sequencing was used on a sample of the Central Russia (n=1682) based on the biobank collection. Four GRSs associated with HTN, previously developed for the European population, were selected for validation. The coefficient of determination and the area under the ROC curve were used as quality metrics for regression models. Additional validation was carried out to include all nucleotide sequence variants, regardless of linkage disequilibrium level. A combined GRS was compiled based on coefficients from individual GRSs using the clumping + thresholding (C+T) method.

Results

Results. The study demonstrated that the predictive value of previously developed GRSs when used for Central Russian population is lower than in the original studies. The proportion of explained variance was 0,5-0,8%. The best predictive ability (proportion of explained variance — 2,5%) was demonstrated using previously developed GRSs (Evangelou E, et al., 2018), which includes the largest number of nucleotide sequence variants (n=852).

Conclusion

Conclusion. GRSs for HTN, developed on European samples, is not recommended for Russian population without preliminary validation. To create original GRSs, combining statistical parameters (β-coefficients and p-value) from different GRS is not recommended.

артериальная гипертензияшкала генетического рискапопуляционное исследованиевалидацияhypertensiongenetic risk scorepopulation studyvalidationНаучно-исследовательская работа "Разработка интегрированных систем прогнозирования в персонализированной медицине". Рег. № 121021700364-1Research work "Development of integrated forecasting systems in personalized medicine". Reg. No. 121021700364-1ReferencesWilliams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2018; 36(12):2284-309. doi:10.1097/HJH.0000000000001961.Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2018; 36(12):2284-309. doi:10.1097/HJH.0000000000001961.Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, et al. Hypertension. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18014. doi:10.1038/nrdp.2018.14.Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, et al. Hypertension. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18014. doi:10.1038/nrdp.2018.14.Giri A, Hellwege JN, Keaton JM, et al. Trans-ethnic association study of blood pressure determinants in over 750,000 individuals. Nat Genet. 2019;51(1):51-62. doi:10.1038/s41588-018-0303-9.Giri A, Hellwege JN, Keaton JM, et al. Trans-ethnic association study of blood pressure determinants in over 750,000 individuals. Nat Genet. 2019;51(1):51-62. doi:10.1038/s41588-018-0303-9.Evangelou E, Warren HR, Mosen-Ansorena D, et al. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits. Nat Genet. 2018;50(10):1412-25. doi:10.1038/s41588-018-0205-x.Evangelou E, Warren HR, Mosen-Ansorena D, et al. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits. Nat Genet. 2018;50(10):1412-25. doi:10.1038/s41588-018-0205-x.Choi SW, Mak TSH, O’Reilly PF. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020;15(9):2759-72. doi:10.1038/s41596-020-0353-1.Choi SW, Mak TSH, O’Reilly PF. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020;15(9):2759-72. doi:10.1038/s41596-020-0353-1.Vaura F, Kauko A, Suvila K, et al. Polygenic risk scores predict hypertension onset and cardiovascular risk. Hypertension. 2021; 77(4):1119-27. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16471.Vaura F, Kauko A, Suvila K, et al. Polygenic risk scores predict hypertension onset and cardiovascular risk. Hypertension. 2021; 77(4):1119-27. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16471.Abu-El-Haija A, Reddi HV, Wand H, et al. The clinical application of polygenic risk scores: A points to consider statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(5):100803. doi:10.1016/j.gim.2023.100803.Abu-El-Haija A, Reddi HV, Wand H, et al. The clinical application of polygenic risk scores: A points to consider statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(5):100803. doi:10.1016/j.gim.2023.100803.Martin AR, Gignoux CR, Walters RK, et al. Human Demographic History Impacts Genetic Risk Prediction across Diverse Populations. Am J Hum Genet. 2017;100(4):635-49. doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.004.Martin AR, Gignoux CR, Walters RK, et al. Human Demographic History Impacts Genetic Risk Prediction across Diverse Populations. Am J Hum Genet. 2017;100(4):635-49. doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.004.Morales J, Welter D, Bowler EH, et al. A standardized framework for representation of ancestry data in genomics studies, with application to the NHGRI-EBI GWAS Catalog. Genome Biol. 2018; 19(1):21. doi:10.1186/s13059-018-1396-2.Morales J, Welter D, Bowler EH, et al. A standardized framework for representation of ancestry data in genomics studies, with application to the NHGRI-EBI GWAS Catalog. Genome Biol. 2018; 19(1):21. doi:10.1186/s13059-018-1396-2.Sakaue S, Hirata J, Kanai M, et al. Dimensionality reduction reveals fine-scale structure in the Japanese population with consequences for polygenic risk prediction. Nat Commun. 2020;11(1):1569. doi:10.1038/s41467-020-15194-z.Sakaue S, Hirata J, Kanai M, et al. Dimensionality reduction reveals fine-scale structure in the Japanese population with consequences for polygenic risk prediction. Nat Commun. 2020;11(1):1569. doi:10.1038/s41467-020-15194-z.Научноорганизационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования. Профилактическая медицина. 2013;16(6):25-34.Nauchno-organizatsionnyĭ komitet proekta ESSE-RF. Epidemiology of cardiovascular diseases in different regions of Russia (ESSE-RF). The rationale for and design of the study. Profilakticheskaya Meditsina. 2013;16(6):25-34. (In Russ.)Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, et al. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature. 2011;478(7367):103-9. doi:10.1038/nature10405.Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, et al. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature. 2011;478(7367):103-9. doi:10.1038/nature10405.Ehret GB, Ferreira T, Chasman DI, et al. The genetics of blood pressure regulation and its target organs from association studies in 342,415 individuals. Nat Genet. 2016;48(10):1171-84. doi:10.1038/ng.3667.Ehret GB, Ferreira T, Chasman DI, et al. The genetics of blood pressure regulation and its target organs from association studies in 342,415 individuals. Nat Genet. 2016;48(10):1171-84. doi:10.1038/ng.3667.Warren HR, Evangelou E, Cabrera CP, et al. Genome-wide association analysis identifies novel blood pressure loci and offers biological insights into cardiovascular risk. Nat Genet. 2017;49(3):403-15. doi:10.1038/ng.3768.Warren HR, Evangelou E, Cabrera CP, et al. Genome-wide association analysis identifies novel blood pressure loci and offers biological insights into cardiovascular risk. Nat Genet. 2017;49(3):403-15. doi:10.1038/ng.3768.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted Sequencing of 242 Clinically Important Genes in the Russian Population From the Ivanovo Region. Front Genet. 2021;12. doi:10.3389/FGENE.2021.709419/FULL.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted Sequencing of 242 Clinically Important Genes in the Russian Population From the Ivanovo Region. Front Genet. 2021;12. doi:10.3389/FGENE.2021.709419/FULL.van der Auwera G, O'Connor BD. Genomics in the Cloud: Using Docker, GATK, and WDL in Terra. O’Reilly Media, Inc. 2020. ISBN: 9781491975190.van der Auwera G, O'Connor BD. Genomics in the Cloud: Using Docker, GATK, and WDL in Terra. O’Reilly Media, Inc. 2020. ISBN: 9781491975190.Scutari M, Mackay I, Balding D. Using Genetic Distance to Infer the Accuracy of Genomic Prediction. PLoS Genet. 2016;12(9): e1006288. doi:10.1371/journal.pgen.1006288.Scutari M, Mackay I, Balding D. Using Genetic Distance to Infer the Accuracy of Genomic Prediction. PLoS Genet. 2016;12(9): e1006288. doi:10.1371/journal.pgen.1006288.Fava C, Sjögren M, Montagnana M, et al. Prediction of blood pressure changes over time and incidence of hypertension by a genetic risk score in swedes. Hypertension. 2013;61(2):319-26. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.202655.Fava C, Sjögren M, Montagnana M, et al. Prediction of blood pressure changes over time and incidence of hypertension by a genetic risk score in swedes. Hypertension. 2013;61(2):319-26. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.202655.Giontella A, Sjögren M, Lotta LA, et al. Clinical Evaluation of the Polygenetic Background of Blood Pressure in the PopulationBased Setting. Hypertension. 2021;77:169-77. doi:10.1161/hypertensionaha.120.15449.Giontella A, Sjögren M, Lotta LA, et al. Clinical Evaluation of the Polygenetic Background of Blood Pressure in the PopulationBased Setting. Hypertension. 2021;77:169-77. doi:10.1161/hypertensionaha.120.15449.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.