cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2023-3846HCJJCYcardiovascular-3846Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ И РЕГИСТРЫREGISTERS AND STUDIESГенетические аспекты низких значений холестерина липопротеинов низкой плотностиGenetic aspects of decreased low-density lipoprotein cholesterol valueshttps://orcid.org/0000-0001-5989-6233МешковА. Н.MeshkovA. N.

д.м.н., руководитель Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

meshkov@lipidclinic.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7989-0760ЕршоваА. И.ErshovaA. I.

д.м.н., руководитель лаборатории клиномики, зам. директора по фундаментальной науке.

Москва

Moscow

alersh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4765-8021КиселеваА. В.KiselevaA. V.

к.б.н., в.н.с., руководитель лаборатории молекулярной генетики Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

sanyutabe@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5375-7328МихайлинаВ. И.MikhailinaV. I.

м.н.с. отдела персонализированной диагностики, терапии и профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

spandex2007@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8493-4761СметневС. А.SmetnevS. A.

лаборант-исследователь лаборатории молекулярной генетики Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

stefancom@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0703-146XСопленковаА. Г.SoplenkovaА. G.

Лаборант лаборатории биостатистики отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний.

Москва

Moscow

anna.mail10@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9844-3122КуценкоВ. А.KutsenkoV. A.

с.н.с. лаборатории биостатистики отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний; аспирант кафедра теории вероятностей отделения математики механико-математический факультета.

Москва

Moscow

vlakutsenko@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8395-4146СотниковаЕ. А.SotnikovaЕ. A.

с.н.с. лаборатории молекулярной генетики Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

sotnikova.evgeniya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9056-8796ВяткинЮ. В.VyatkinYu. V.

с.н.с. лаборатории геномной и медицинской биоинформатики Института персонализированной терапии и профилактики, программист Института перспективных исследований проблем искусственного интеллекта и интеллектуальных систем.

Москва

Moscow

vyatkin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0723-0493ЖариковаА. А.ZharikovaA. A.

к.б.н., в.н.с. лаборатории молекулярной генетики Института персонализированной терапии и профилактики, старший преподаватель факультета биоинженерии и биоинформатики факультета биоинженерии и биоинформатики.

Москва

Moscow

azharikova89@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2798-9811ЗайченокаМ.ZaichenokaM.

Аспирант.

Московская область, Долгопрудный

Moscow region, Dolgoprudny

marija.zaicenoka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7867-9509РаменскийВ. Е.RamenskyV. E.

д.ф.м.н., в.н.с., руководитель лаборатории геномной и медицинской биоинформатики Института персонализированной терапии и профилактики, доцент Института перспективных исследований проблем искусственного интеллекта и интеллектуальных систем, в.н.с. факультета биоинженерии и биоинформатики.

Москва

Moscow

ramensky@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3755-0279СкиркоО. П.SkirkoO. P.

м.н.с. лаборатории молекулярной генетики Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

ops_70@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6985-7131ПокровскаяМ. С.PokrovskayaM. S.

к.б.н., в.н.с., руководитель лаборатории "Банк биологического материала" Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

mpokrovskaia@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0003-2681ЛитинскаяО. А.LitinskayaO. A.

к.м.н., зав. клинико-диагностической лаборатории, врач клинической лабораторной диагностики высшей категории.

Москва

Moscow

Olitinskaya@gnicpm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2087-6483ШальноваС. А.ShalnovaS. A.

д.м.н., профессор, руководитель отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний.

Москва

Moscow

SShalnova@gnicpm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430ДрапкинаО. М.DrapkinaO. M.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор.

Москва

Moscow

drapkina@bk.ruФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Lomonosov Moscow State UniversityФГАОУ ВО "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)"Moscow Institute of Physics and Technology202307022024221238463846Copyright © Мешков А.Н., Ершова А.И., Киселева А.В., Михайлина В.И., Сметнев С.А., Сопленкова А.Г., Куценко В.А., Сотникова Е.А., Вяткин Ю.В., Жарикова А.А., Зайченока М., Раменский В.Е., Скирко О.П., Покровская М.С., Литинская О.А., Шальнова С.А., Драпкина О.М., 20232023Мешков А.Н., Ершова А.И., Киселева А.В., Михайлина В.И., Сметнев С.А., Сопленкова А.Г., Куценко В.А., Сотникова Е.А., Вяткин Ю.В., Жарикова А.А., Зайченока М., Раменский В.Е., Скирко О.П., Покровская М.С., Литинская О.А., Шальнова С.А., Драпкина О.М.Meshkov A.N., Ershova A.I., Kiseleva A.V., Mikhailina V.I., Smetnev S.A., Soplenkova А.G., Kutsenko V.A., Sotnikova Е.A., Vyatkin Y.V., Zharikova A.A., Zaichenoka M., Ramensky V.E., Skirko O.P., Pokrovskaya M.S., Litinskaya O.A., Shalnova S.A., Drapkina O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3846Цель

Цель. Изучение генетических причин низких значений холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) у российских пациентов.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование были включены участники ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации): лица с уровнем ХС ЛНП <5-го перцентиля с учетом пола и возраста (n=52), у которых проводилось таргетное секвенирование белок-кодирующих участков 6 генов (APOB, PCSK9, MTTP, ANGPTL3, SAR1B, APOC3) и определение значения шкалы генетического риска (ШГР) гиперхолестеринемии; а также репрезентативная выборка населения Ивановской области (ЭССЕ-Иваново, n=1667), для которой определялись только значения ШГР. Генетическое тестирование было проведено с помощью секвенирования следующего поколения.

Результаты

Результаты. У 10 (19,2%) из 52 участников с низким уровнем ХС ЛНП выявлены редкие варианты, потенциально связанные с гипохолестеринемией: 8 — приводящие к появлению преждевременных стоп-кодонов в гене АРОВ, 1 — приводящий к преждевременному стоп-кодону в гене АРОС3 и 1 миссенс вариант в гене PCSK9. Из 10 выявленных вариантов 6 описаны нами впервые. Значение ШГР в группе лиц с низким уровнем ХС ЛНП (0,27±0,25) было достоверно ниже, чем в популяционной выборке ЭССЕ-Иваново (0,43±0,27) (p=4,7×10-06).

Заключение

Заключение. Генетические причины объясняют наличие низкого уровня ХС ЛНП (<5-го перцентиля) у 32,7% пациентов, из них у 13,5% выявлены только моногенные варианты, у 5,7% наблюдается сочетание моногенной и полигенной гипохолестеринемии и у 13,5% имеется только полигенная гипохолестеринемия.

Aim

Aim. To study genetic causes of decreased low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in Russian patients.

Material and methods

Material and methods. The study included the following Epidemiology of Cardiovascular Diseases and their Risk Factors in Regions of Russian Federation (ESSE-RF) participants: individuals with LDL-C<5th percentile, taking into account sex and age (n=52), who underwent targeted sequencing of protein-coding regions of 6 genes (APOB, PCSK9, MTTP, ANGPTL3, SAR1B, APOC3) and determination of the genetic risk score (GRS) for hypercholesterolemia; and a representative sample of the Ivanovo region population (ESSEIvanovo, n=1667), for which only GRS was determined. Genetic testing was performed using next generation sequencing.

Results

Results. In 10 (19,2%) of 52 participants with decreased LDL-C levels, the following rare variants potentially associated with hypocholesterolemia were identified: 8 — leading to a premature termination codon in the APOB gene, 1 — leading to a premature termination codon in the APOC3 gene and 1 missense variant in the PCSK9 gene. Of the 10 identified variants, 6 are described by us for the first time. GRS in the LDL-C group (0,27±0,25) was significantly lower than in the ESSE-Ivanovo population sample (0,43±0,27) (p=4,7×10-06).

Conclusion

Conclusion. Genetic reasons explain decreased LDL-C levels (<5th percentile) in 32,7% of patients, of which only monogenic variants were identified in 13,5%, a combination of monogenic and polygenic hypocholesterolemia — in 5,7%, and polygenic hypocholesterolemia — in 13,5%.

АРОВАРОС3PCSK9гипохолестеринемияхолестерин липопротеинов низкой плотностишкала генетического рискаAPOBAPOC3PCSK9hypocholesterolemialow-density lipoprotein cholesterolgenetic risk scoreReferencesHegele RA, Borén J, Ginsberg HN, et al. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: A European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1):50-67. doi:10.1016/S22138587(19)30264-5.Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, et al. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: A European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1):50-67. doi:10.1016/S22138587(19)30264-5.Rimbert A, Vanhoye X, Coulibaly D, et al. Phenotypic differences between polygenic and monogenic hypobetalipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):e63-71. doi:10.1161/ATVBAHA.120.315491.Rimbert A, Vanhoye X, Coulibaly D, et al. Phenotypic differences between polygenic and monogenic hypobetalipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):e63-71. doi:10.1161/ATVBAHA.120.315491.Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med. 2014;371(1):22-31. doi:10.1056/NEJMoa1307095.Crosby J, Peloso GM, Auer PL, et al. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. N Engl J Med. 2014;371(1):22-31. doi:10.1056/NEJMoa1307095.Bredefeld C, Hussain MM, Averna M, et al. Guidance for the diagnosis and treatment of hypolipidemia disorders. J Clin Lipidol. 2022;16(6):797-812. doi:10.1016/j.jacl.2022.08.009.Bredefeld C, Hussain MM, Averna M, et al. Guidance for the diagnosis and treatment of hypolipidemia disorders. J Clin Lipidol. 2022;16(6):797-812. doi:10.1016/j.jacl.2022.08.009.Iskandar SE., Bowers AA. mRNA display reaches for the clinic with new PCSK9 inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2022;13(9):1379-83. doi:10.1021/acsmedchemlett.2c00319.Iskandar SE., Bowers AA. mRNA display reaches for the clinic with new PCSK9 inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2022;13(9):1379-83. doi:10.1021/acsmedchemlett.2c00319.Blanco-Vaca F, Martin-Campos JM, Beteta-Vicente Á, et al. Molecular analysis of APOB, SAR1B, ANGPTL3, and MTTP in patients with primary hypocholesterolemia in a clinical laboratory setting: Evidence supporting polygenicity in mutation-negative patients. Atherosclerosis. 2019;283:52-60. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2019.01.036.Blanco-Vaca F, Martin-Campos JM, Beteta-Vicente Á, et al. Molecular analysis of APOB, SAR1B, ANGPTL3, and MTTP in patients with primary hypocholesterolemia in a clinical laboratory setting: Evidence supporting polygenicity in mutation-negative patients. Atherosclerosis. 2019;283:52-60. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2019.01.036.Peloso GM, Nomura A, Khera AV, et al. Rare proteintruncating variants in apo В, lower low-density lipoprotein cholesterol, and protection against coronary heart disease. Circ Genom Precis Med. 2019;12(5):e002376. doi:10.1161/CIRCGEN.118.002376.Peloso GM, Nomura A, Khera AV, et al. Rare proteintruncating variants in apo В, lower low-density lipoprotein cholesterol, and protection against coronary heart disease. Circ Genom Precis Med. 2019;12(5):e002376. doi:10.1161/CIRCGEN.118.002376.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted sequencing of 242 clinically important genes in the Russian population from the ivanovo region. Front Genet. 2021;12:709419. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted sequencing of 242 clinically important genes in the Russian population from the ivanovo region. Front Genet. 2021;12:709419. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Ершова А. И., Щербакова Н. В., Суворова А. А. и др. Дифференциальная диагностика наследственного синдрома гипохолестеринемии с применением экзомного секвенирования. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(5):509-12. doi:10.20996/1819-6446-2014-10-5-509-512.Yershova AI, Shcherbakova NV, Suvorova AA, et al. Differential diagnosis of hereditary syndrome of hypocholesterolemia by using exomic sequencing. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;10(5):509-12. (In Russ.) doi:10.20996/1819-6446-2014-10-5-509-512.Бойцов С. А., Чазов Е. И., Шляхто Е. В. и др. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования. Профилактическая медицина. 2013;16(6):25-34.Boytsov SA, Chazov EI, Shlyakhto EV, et al. Nauchno-organizatsionnyĭ komitet proekta ÉSSE-RF. Epidemiology of cardiovascular diseases in different regions of Russia (ESSERF). The rationale for and design of the study. Profilakticheskaya Meditsina. 2013;16(6):25-34. (In Russ.)Sotnikova EA, Kiseleva AV, Kutsenko VA, et al. Identification of Pathogenic Variant Burden and Selection of Optimal Diagnostic Method Is a Way to Improve Carrier Screening for Autosomal Recessive Diseases. J Pers Med. 2022;12(7):1132. doi:10.3390/jpm12071132.Sotnikova EA, Kiseleva AV, Kutsenko VA, et al. Identification of Pathogenic Variant Burden and Selection of Optimal Diagnostic Method Is a Way to Improve Carrier Screening for Autosomal Recessive Diseases. J Pers Med. 2022;12(7):1132. doi:10.3390/jpm12071132.Мешков А. Н., Ершова А. И., Деев А. Д. и др. Распределение показателей липидного спектра у мужчин и женщин трудоспособного возраста в Российской Федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ за 20122014гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(4):62-7. doi:10.15829/1728-8800-2017-4-62-67.Meshkov AN, Ershova AI, Deev AD, et al. Distribution of lipid profile values in economically active men and women in Russian Federation: results of the ESSE-RF study for the years 20122014. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(4): 62-7. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2017-4-62-67.Покровская М. С., Борисова А. Л., Метельская В. А. и др. Роль биобанкирования в организации крупномасштабных эпидемиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2958. doi:10.15829/17288800-2021-2958.Pokrovskaya MS, Borisova AL, Metelskaya VA, et al. Role of biobanking in managing large-scale epidemiological studies. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(5):2958. (In Russ.) doi:10.15829/17288800-2021-2958.Копылова О. В., Ершова А. И., Покровская М. С. и др. Популяционно-нозологический исследовательский биобанк "НМИЦ ТПМ": анализ коллекций биообразцов, принципы сбора и хранения информации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3119. doi:0.15829/1728-88002021-3119.Kopylova OV, Ershova AI, Pokrovskaya MS, et al. Populationnosological research biobank of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine: analysis of biosamples, principles of collecting and storing information. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(8):3119. (In Russ.) doi:0.15829/1728-88002021-3119.Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet. 2013;45(11):1274-83. doi:10.1038/ng.2797.Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet. 2013;45(11):1274-83. doi:10.1038/ng.2797.Van der Auwera, Geraldine A, O’Connor B. Genomics in the cloud: using Docker, GATK, and WDL in Terra. O’Reilly Media. 2020. ISBN 9781491975190.Van der Auwera, Geraldine A, O’Connor B. Genomics in the cloud: using Docker, GATK, and WDL in Terra. O’Reilly Media. 2020. ISBN 9781491975190.Parente M, Tonini C, Segatto M, Pallottini V. Regulation of cholesterol metabolism: New players for an old physiological process. J Cell Biochem. 2023;124(10):1449-65. doi:10.1002/jcb.30477.Parente M, Tonini C, Segatto M, Pallottini V. Regulation of cholesterol metabolism: New players for an old physiological process. J Cell Biochem. 2023;124(10):1449-65. doi:10.1002/jcb.30477.Bruckert E. Recommendations for the management of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: overview of a new European Atherosclerosis Society consensus statement. Atheroscler Suppl. 2014;15(2):26-32. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2014.07.004.Bruckert E. Recommendations for the management of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: overview of a new European Atherosclerosis Society consensus statement. Atheroscler Suppl. 2014;15(2):26-32. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2014.07.004.Olsson AG, Angelin B, Assmann G, et al. Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremely low levels. J Intern Med. 2017;281(6):534-53. doi:10.1111/joim.12614.Olsson AG, Angelin B, Assmann G, et al. Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremely low levels. J Intern Med. 2017;281(6):534-53. doi:10.1111/joim.12614.Masana L, Girona J, Ibarretxe D, et al. Clinical and pathophysiological evidence supporting the safety of extremely low LDL levels-The zero-LDL hypothesis. J Clin Lipidol. 2018;12(2):292-9.e3. doi:10.1016/j.jacl.2017.12.018.Masana L, Girona J, Ibarretxe D, et al. Clinical and pathophysiological evidence supporting the safety of extremely low LDL levels-The zero-LDL hypothesis. J Clin Lipidol. 2018;12(2):292-9.e3. doi:10.1016/j.jacl.2017.12.018.Ripatti P, Rämö JT, Mars NJ, et al. Polygenic Hyperlipidemias and Coronary Artery Disease Risk. Circ Genom Precis Med. 2020;13(2):e002725. doi:10.1161/CIRCGEN.119.002725.Ripatti P, Rämö JT, Mars NJ, et al. Polygenic Hyperlipidemias and Coronary Artery Disease Risk. Circ Genom Precis Med. 2020;13(2):e002725. doi:10.1161/CIRCGEN.119.002725.Takahashi M, Okazaki H, Ohashi K, et al. Current Diagnosis and Management of Abetalipoproteinemia. J Atheroscler Thromb. 2021;28(10):1009-19. doi:10.5551/jat.RV17056.Takahashi M, Okazaki H, Ohashi K, et al. Current Diagnosis and Management of Abetalipoproteinemia. J Atheroscler Thromb. 2021;28(10):1009-19. doi:10.5551/jat.RV17056.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.