cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2023-3871GTFBBScardiovascular-3871Research ArticleАТЕРОСКЛЕРОЗ И ФАКТОРЫ РИСКАПоиск и репликация ассоциаций вариантов генома с уровнями липидов в выборке из представителей российской популяцииSearch and replication of associations of genome variants with lipid levels in a Russian samplehttps://orcid.org/0000-0002-2798-9811ЗайченокаМ.ZaichenokaM.

Аспирант.

Московская область, Долгопрудный

Moscow region, Dolgoprudny

marija.zaicenoka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7989-0760ЕршоваА. И.ErshovaA. I.

д.м.н., руководитель лаборатории клиномики, зам. директора по фундаментальной науке.

Москва

Moscow

alersh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4765-8021КиселеваА. В.KiselevaA. V.

к.б.н., руководитель, в.н.с.

Москва

Moscow

sanyutabe@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8395-4146СотниковаЕ. А.SotnikovaE. A.

с.н.с.

Москва

Moscow

sotnikova.evgeniya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9056-8796ВяткинЮ. В.VyatkinYu. V.

с.н.с., программист, Институт перспективных исследований проблем искусственного интеллекта и интеллектуальных систем.

Москва

Moscow

vyatkin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0723-0493ЖариковаА. А.ZharikovaА. A.

к.б.н.,  в.н.с.,  старший преподаватель, факультет  биоинженерии и биоинформатики.

Москва

Moscow

azharikova89@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6985-7131ПокровскаяМ. С.PokrovskayaM. S.

к.б.н., в.н.с., руководитель лаборатории "Банк биологического материала" Института персонализированной терапии и профилактики, в.н.с.

Москва

Moscow

mpokrovskaia@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2087-6483ШальноваС. А.ShalnovaS. A.

д.м.н., профессор, руководитель отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний.

Москва

Moscow

SShalnova@gnicpm.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7867-9509РаменскийВ. Е.RamenskyV. E.

руководитель лаборатории геномной и медицинской биоинформатики, в.н.с., доцент, руководитель научной группы "ИИ в биоинформатике и медицине", Институт перспективных исследований проблем искусственного интеллекта и интеллектуальных систем, факультет биоинженерии и биоинформатики.

Москва

Moscow

ramensky@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5989-6233МешковА. Н.MeshkovA. N.

д.м.н., руководитель Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

meshkov@lipidclinic.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430ДрапкинаО. М.DrapkinaO. M.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор.

Москва

Moscow

drapkina@bk.ruФГАОУ ВО "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)"Moscow Institute of Physics and Technology (National Research University)ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Lomonosov Moscow State University202308022024221238713871Copyright © Зайченока М., Ершова А.И., Киселева А.В., Сотникова Е.А., Вяткин Ю.В., Жарикова А.А., Покровская М.С., Шальнова С.А., Раменский В.Е., Мешков А.Н., Драпкина О.М., 20232023Зайченока М., Ершова А.И., Киселева А.В., Сотникова Е.А., Вяткин Ю.В., Жарикова А.А., Покровская М.С., Шальнова С.А., Раменский В.Е., Мешков А.Н., Драпкина О.М.Zaichenoka M., Ershova A.I., Kiseleva A.V., Sotnikova E.A., Vyatkin Y.V., Zharikova А.A., Pokrovskaya M.S., Shalnova S.A., Ramensky V.E., Meshkov A.N., Drapkina O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/3871Цель

Цель. Провести поиск ассоциаций для показателей липидного профиля (уровня холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов и общего холестерина) на популяционных выборках из двух регионов Российской Федерации и репликационный анализ ранее опубликованного полногеномного поиска ассоциаций (англ. genome-wide association studies, GWA study, GWAS) для жителей трех других регионов Российской Федерации.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены репрезентативные выборки из Вологодской (n=689) и Ивановской (n=1675) областей, собранных для исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации). Участникам исследования проводили определение показателей липидного профиля и таргетное секвенирование. Модель линейной регрессии с учетом пола, возраста и приема статинов была использована для оценки ассоциаций геномных вариантов с показателями липидного спектра. В работе проведена репликация результатов исследования Usoltsev D, et al., 2023, выполненного на популяционных выборках лиц из Санкт-Петербурга, Оренбургской и Самарской областей.

Результаты

Результаты. При поиске ассоциаций были идентифицированы варианты, для которых ранее уже были выявлены ассоциации с липидными показателями на выборке из представителей российской популяции. Доля реплицированных вариантов составила 89% для выборки из Вологодской области и 92% для выборки из Ивановской области. Направления эффектов всех реплицированных вариантов в ранее опубликованном исследовании (выборки из Оренбургской и Самарской областей и Санкт-Петербурга) и в обеих исследуемых выборках (выборки из Ивановской и Вологодской областей) совпадают.

Заключение

Заключение. Результаты поиска ассоциаций с липидными показателями на разных российских выборках согласуются между собой.

Aim

Aim. To search associations for lipid profile parameters (lowand highdensity lipoprotein cholesterol levels, triglycerides and total cholesterol) in population samples from two Russian regions and make a replication analysis of a previously published genome-wide association study (GWA study, GWAS) for residents of three other Russian regions.

Material and methods

Material and methods. The study included representative samples from the Vologda (n=689) and Ivanovo (n=1675) regions collected for the Epidemiology of Cardiovascular Diseases and their Risk Factors in Regions of Russian Federation (ESSE-RF) study. We assessed lipid profile parameters and performed a targeted sequencing. A linear regression model adjusted for sex, age, and statin use was used to assess the associations of genomic variants with lipid profiles. The work replicated the results of a study by Usoltsev D, et al., 2023, carried out on population samples of individuals from St.Petersburg, Orenburg and Samara regions.

Results

Results. We identified variants for which associations with lipid parameters had previously been identified in a Russian sample. The proportion of replicated variants was 89% and 92% for the samples from the Vologda and Ivanovo regions, respectively. The directions of effects of all replicated variants in the previously published study (samples from the Orenburg and Samara regions and St. Petersburg) and in both studied samples (samples from the Ivanovo and Vologda regions) coincide.

Conclusion

Conclusion. The results of the search for associations with lipid parameters in different Russian samples are consistent with each other.

полногеномный поиск ассоциацийлипидный профильGWAS для российской популяцииgenome-wide association studylipid profileGWAS of the Russian populationРабота была поддержана государственным заданием № 121021700364-1 "Разработка интегрированных систем прогнозирования в персонализированной медицине"The work was supported by state assignment № 121021700364-1 "Development of integrated prediction systems in personalized medicine"ReferencesVaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, et al. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk: A Compass for Future Health. J Am Coll Cardiol. 2022;80(25):2361-71. doi:10.1016/j.jacc.2022.11.005.Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, et al. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk: A Compass for Future Health. J Am Coll Cardiol. 2022;80(25):2361-71. doi:10.1016/j.jacc.2022.11.005.Ежов М. В., Кухарчук В. В., Сергиенко И. В. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. doi:10.15829/1560-4071-2023-5471.Ezhov MV, Kukharchuk VV, Sergienko IV, et al. Disorders of lipid metabolism. Clinical Guidelines 2023. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(5):5471. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2023-5471.Choi SW, Mak TS, O'Reilly PF. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020;15(9):2759-72. doi:10.1038/s41596-020-0353-1.Choi SW, Mak TS, O'Reilly PF. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020;15(9):2759-72. doi:10.1038/s41596-020-0353-1.O'Sullivan JW, Raghavan S, Marquez-Luna C, et al. Polygenic Risk Scores for Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2022;146(8):e93118. doi:10.1161/CIR.0000000000001077.O'Sullivan JW, Raghavan S, Marquez-Luna C, et al. Polygenic Risk Scores for Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2022;146(8):e93118. doi:10.1161/CIR.0000000000001077.Graham SE, Clarke SL, Wu KH, et al. The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids. Nature. 2021;600(7890):675-9. doi:10.1038/s41586-021-04064-3.Graham SE, Clarke SL, Wu KH, et al. The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids. Nature. 2021;600(7890):675-9. doi:10.1038/s41586-021-04064-3.Klarin D, Damrauer SM, Cho K, et al. Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program. Nat Genet. 2018;50(11):1514-23. doi:10.1038/s41588018-0222-9.Klarin D, Damrauer SM, Cho K, et al. Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program. Nat Genet. 2018;50(11):1514-23. doi:10.1038/s41588018-0222-9.Usoltsev D, Kolosov N, Rotar O, et al. Understanding complex trait susceptibilities and ethnical diversity in a sample of 4,145 russians through analysis of clinical and genetic data. bioRxiv. 2023;23.534000. doi:10.1101/2023.03.23.534000.Usoltsev D, Kolosov N, Rotar O, et al. Understanding complex trait susceptibilities and ethnical diversity in a sample of 4,145 russians through analysis of clinical and genetic data. bioRxiv. 2023;23.534000. doi:10.1101/2023.03.23.534000.Marigorta UM, Rodríguez JA, Gibson G, et al. Replicability and Prediction: Lessons and Challenges from GWAS. Trends Genet. 2018;34(7):504-17. doi:10.1016/j.tig.2018.03.005.Marigorta UM, Rodríguez JA, Gibson G, et al. Replicability and Prediction: Lessons and Challenges from GWAS. Trends Genet. 2018;34(7):504-17. doi:10.1016/j.tig.2018.03.005.Бойцов С.А., Чазов Е.И., Шляхто Е.В. и др. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследований. Профилактическая медицина. 2013;16(6):25-34.Boytsov SA, Chazov EI, Shlyakhto EV, et al. Epidemiology of cardiovascular diseases in different regions of Russia (ESSE-RF). The rationale for and design of the study. Preventive medicine. 2013;16(6):25-34. (In Russ.)Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted sequencing of 242 clinically important genes in the Russian population from the ivanovo region. Front Genet. 2021;12:709419. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted sequencing of 242 clinically important genes in the Russian population from the ivanovo region. Front Genet. 2021;12:709419. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Покровская М. С., Борисова А. Л., Метельская В. А. и др. Роль биобанкирования в организации крупномасштабных эпидемиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2958. doi:10.15829/1728-88002021-2958.Pokrovskaya MS, Borisova AL, Metelskaya VA, et al. Role of biobanking in managing large-scale epidemiological studies. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(5):2958. (In Russ.) doi:10.15829/1728-88002021-2958.Копылова О. В., Ершова А. И., Покровская М. С. и др. Популяционно-нозологический исследовательский биобанк "НМИЦ ТПМ": анализ коллекций биообразцов, принципы сбора и хранения информации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3119. doi:10.15829/1728-8800-20213119.Kopylova OV, Ershova AI, Pokrovskaya MS, et al. Populationnosological research biobank of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine: analysis of biosamples, principles of collecting and storing information. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(8):3119. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-20213119.Poplin R, Ruano-Rubio V, DePristo MA, et al. Scaling accurate genetic variant discovery to tens of thousands of samples. bioRxiv. 2017. doi:10.1101/201178.Poplin R, Ruano-Rubio V, DePristo MA, et al. Scaling accurate genetic variant discovery to tens of thousands of samples. bioRxiv. 2017. doi:10.1101/201178.McLaren W, Gil L, Hunt SE, et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17(1):122. doi:10.1186/s13059016-0974-4.McLaren W, Gil L, Hunt SE, et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17(1):122. doi:10.1186/s13059016-0974-4.Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-11. doi:10.1093/nar/29.1.308.Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-11. doi:10.1093/nar/29.1.308.Hinrichs AS, Karolchik D, Baertsch R et al. The UCSC Genome Browser Database: update 2006. Nucleic Acids Res. 2006;34(90001):D590-8. doi:10.1093/nar/gkj144.Hinrichs AS, Karolchik D, Baertsch R et al. The UCSC Genome Browser Database: update 2006. Nucleic Acids Res. 2006;34(90001):D590-8. doi:10.1093/nar/gkj144.Virtanen P, Gommers R, Oliphant TE, et al. SciPy 1.0: fundamental algorithms for scientific computing in Python. Nat Methods. 2020;17(3):261-72. doi:10.1038/s41592-019-0686-2.Virtanen P, Gommers R, Oliphant TE, et al. SciPy 1.0: fundamental algorithms for scientific computing in Python. Nat Methods. 2020;17(3):261-72. doi:10.1038/s41592-019-0686-2.Gonzalez S, Gupta J, Villa E, et al. Replication of genome‐wide association study (GWAS) susceptibility loci in a Latino bipolar disorder cohort. Bipolar Dis. 2016;18(6):520-7. doi:10.1111/bdi.12438.Gonzalez S, Gupta J, Villa E, et al. Replication of genome‐wide association study (GWAS) susceptibility loci in a Latino bipolar disorder cohort. Bipolar Dis. 2016;18(6):520-7. doi:10.1111/bdi.12438.Selvaraj MS, Li X, Li Z, et al. Whole genome sequence analysis of blood lipid levels in >66,000 individuals. Nat Commun. 2022;13(1). doi:10.1038/s41467-022-33510-7.Selvaraj MS, Li X, Li Z, et al. Whole genome sequence analysis of blood lipid levels in >66,000 individuals. Nat Commun. 2022;13(1). doi:10.1038/s41467-022-33510-7.Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet. 2013; 45(11):1274-83. doi:10.1038/ng.2797.Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet. 2013; 45(11):1274-83. doi:10.1038/ng.2797.Чурилин М. И., Кононов С. И., Лунева Ю. В. и др. Полиморфные варианты гена аполипопротеина E: связь с риском развития ишемической болезни сердца и эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(1):17-23. doi:10.15829/1728-8800-2020-1-2297.Churilin MI, Kononov SI, Luneva YuV, et al. Apolipoprotein E gene polymorphisms: a relationship with the risk of coronary artery disease and the effectiveness of lipid-lowering therapy with rosuvastatin. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(1):17-23. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2020-1-2297.Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020; 17(3). doi:10.1371/journal.pmed.1003062.Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020; 17(3). doi:10.1371/journal.pmed.1003062.Бушуева О. Ю., Стецкая Т. А., Корогодина Т. В. и др. Исследование взаимосвязи полиморфизмов HindIII гена LPL и Taq1b гена CETP с риском развития атеротромботического инсульта у жителей Центральной России. Терапевтический архив. 2015;87(8):86-91. doi:10.17116/terarkh201587886-91.Bushueva OIu, Stetskaya TA, Korogodina TV, et al. Investigation of the association between the HindIII polymorphism of the LPL gene and the Taq1b polymorphism of the CETP gene with the risk of atherothrombotic stroke in the dwellers of Central Russia. Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(8):86-91. (In Russ.) doi:10.17116/terarkh201587886-91.Шахтшнейдер Е. В., Куликов И. В., Максимов В.Н. и др. Полиморфизм гена CETP в европеоидной популяции западной Сибири и группах контрастных по уровню ОХС. (Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014;157(3):364-7. doi:10.1007/s10517-014-2567-0.Shakhtshneider EV, Kulikov IV, Maksimov VN, et al. CETP Gene polymorphism in the caucasian population of West Siberia and in groups contrast by total serum cholesterol levels. Bull Exp Biol Med. 2014;157(3):364-7. (In Russ.) doi:10.1007/s10517-014-2567-0.Prins BP, Kuchenbaecker KB, Bao Y, et al. Genome-wide analysis of health-related biomarkers in the UK Household Longitudinal Study reveals novel associations. Sci Rep. 2017;7(1):11008. doi:10.1038/s41598-017-10812-1.Prins BP, Kuchenbaecker KB, Bao Y, et al. Genome-wide analysis of health-related biomarkers in the UK Household Longitudinal Study reveals novel associations. Sci Rep. 2017;7(1):11008. doi:10.1038/s41598-017-10812-1.Van de Woestijne AP, van der Graaf Y, de Bakker PIW, et al. Rs964184 (APOA5-A4-C3-A1) Is Related to Elevated Plasma Triglyceride Levels, but Not to an Increased Risk for Vascular Events in Patients with Clinically Manifest Vascular Disease. Calabresi L, editor. PLoS ONE. 2014;9(6):e101082. doi:10.1371/journal.pone.0101082.Van de Woestijne AP, van der Graaf Y, de Bakker PIW, et al. Rs964184 (APOA5-A4-C3-A1) Is Related to Elevated Plasma Triglyceride Levels, but Not to an Increased Risk for Vascular Events in Patients with Clinically Manifest Vascular Disease. Calabresi L, editor. PLoS ONE. 2014;9(6):e101082. doi:10.1371/journal.pone.0101082.Barton AR, Sherman MA, Mukamel RE, et al. Whole-exome imputation within UK Biobank powers rare coding variant association and fine-mapping analyses. Nat Gen. 2021;53(8):1260-9. doi:10.1038/s41588-021-00892-1.Barton AR, Sherman MA, Mukamel RE, et al. Whole-exome imputation within UK Biobank powers rare coding variant association and fine-mapping analyses. Nat Gen. 2021;53(8):1260-9. doi:10.1038/s41588-021-00892-1.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.