cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2024-4251UYQMBMcardiovascular-4251Research ArticleФАКТОРЫ РИСКАФАКТОРЫ РИСКАИспользование шкал генетического риска для дифференциальной диагностики у лиц с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемияUse of polygenic risk scores for differential diagnostics for patients with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemiahttps://orcid.org/0000-0002-2798-9811ЗайченокаМ.ZaychenokaM.

Аспирант Физтех-школы биологической и медицинской физики, аспирант лаборатории геномной и медицинской биоинформатики Института персонализированной терапии и профилактики.

Долгопрудный, Москва

Dolgoprudny, Moscow

marija.zaicenoka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5989-6233МешковА. Н.MeshkovA. N.

д.м.н., руководитель Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

meshkov@lipidclinic.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4765-8021КиселеваА. В.KiselevaA. V.

к.б.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики в.н.с.

Москва

Moscow

sanyutabe@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7989-0760ЕршоваА. И.ErshovaA. I.

д.м.н., руководитель лаборатории клиномики, зам. директора по фундаментальной науке.

Москва

Moscow

alersh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8395-4146СотниковаЕ. А.SotnikovaE. A.

с.н.с. лаборатории молекулярной генетики.

Москва

Moscow

sotnikova.evgeniya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0723-0493ЖариковаА. А.ZharikovaA. A.

к.б.н., в.н.с. лаборатории молекулярной генетики, старший преподаватель факультета биоинженерии и биоинформатики.

Москва

Moscow

azharikova89@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9056-8796ВяткинЮ. В.VyatkinYu. V.

программист лаборатории геномной и медицинской биоинформатики Института персонализированной терапии и профилактики, с.н.с.

Москва

Moscow

vyatkin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5375-7328МихайлинаВ. И.MikhailinaV. I.

м.н.с. отдела персонализированной диагностики, терапии и профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

spandex2007@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5932-1744БукаеваА. А.BukaevaA. A.

н.с. лаборатории клиномики.

Москва

Moscow

annbukaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6985-7131ПокровскаяМ. С.PokrovskayaM. S.

к.б.н., в.н.с. лаборатории "Банк биологического материала" Института персонализированной терапии и профилактики.

Москва

Moscow

mpokrovskaia@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7867-9509РаменскийВ. Е.RamenskiyV. E.

к.ф.м.н., в.н.с., руководитель лаборатории геномной и медицинской биоинформатики Института персонализированной терапии и профилактики, доцент факультета биоинженерии и биоинформатики, руководитель научной группы "ИИ в биоинформатике и медицине" Института перспективных исследований проблем искусственного интеллекта и интеллектуальных систем.

Москва

Moscow

ramensky@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430ДрапкинаО. М.DrapkinaO. M.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор.

Москва

Moscow

drapkina@bk.ruФГАОУ ВО "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)"; ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииMoscow Institute of Physics and Technology (National Research University); National Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Lomonosov Moscow State University202413022025231242514251Copyright © Зайченока М., Мешков А.Н., Киселева А.В., Ершова А.И., Сотникова Е.А., Жарикова А.А., Вяткин Ю.В., Михайлина В.И., Букаева А.А., Покровская М.С., Раменский В.Е., Драпкина О.М., 20252025Зайченока М., Мешков А.Н., Киселева А.В., Ершова А.И., Сотникова Е.А., Жарикова А.А., Вяткин Ю.В., Михайлина В.И., Букаева А.А., Покровская М.С., Раменский В.Е., Драпкина О.М.Zaychenoka M., Meshkov A.N., Kiseleva A.V., Ershova A.I., Sotnikova E.A., Zharikova A.A., Vyatkin Y.V., Mikhailina V.I., Bukaeva A.A., Pokrovskaya M.S., Ramenskiy V.E., Drapkina O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/4251Цель

Цель. Оценить полигенный вклад в уровни холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и общего ХС у пациентов с клиническим диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (СГХС) с помощью шкал генетического риска (ШГР); исследовать возможность предсказания направительного диагноза СГХС среди неносителей патогенных вариантов на основе данных ШГР.

Материал и методы

Материал и методы. В исследовании были использованы результаты генетического тестирования популяционной выборки из Ивановской области (n=1673) и пациентов ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России с диагнозом СГХС (n=353). Исследование включало три различных ШГР для ХС ЛНП и три ШГР для общего ХС.

Результаты

Результаты. В рамках исследования оценена возможность использования ШГР для российской популяции: процент объясненной дисперсии для ШГР ХС ЛНП составил от 4,54 до 6,23%, для общего ХС — от 2,74 до 5,98%. Было показано, что значения ШГР значимо (p<0,001) различаются между тремя группами: популяционной выборкой из Ивановской области, пациентами с клиническим диагнозом СГХС, являющимися носителями и неносителями известных патогенных вариантов в генах LDLR, APOB и PCSK9. Значения ШГР также можно использовать для дифференциальной диагностики у лиц с клиническим диагнозом СГХС и для выявления лиц с полигенной гиперхолестеринемией.

Заключение

Заключение. Впервые были исследованы предсказательные возможности ШГР для ХС ЛНП и общего ХС среди российских пациентов с СГХС.

Aim

Aim. To evaluate the polygenic contribution to low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and total cholesterol (TC) levels in patients with familial hypercholesterolemia (FH) based on polygenic risk scores (PRS), as well as to examine the potential of predicting referential FH diagnosis in non-carriers of pathogenic variants.

Material and methods

Material and methods. The study used the results of genetic testing of a population sample from the Ivanovo Oblast (n=1673) and patients of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine with a diagnosis of FH (n=353). The study included three different PRSs for LDL-C and three PRSs for TC.

Results

Results. The study evaluated the PRS feasibility for the Russian population: the percentage of variance explained by PRS ranged from 4,54% to 6,23% for LDL-C and from 2,74% to 5,98% for TC. Significant (p<0,001) differences in PRS values were shown for three groups as follows: a population sample from the Ivanovo Oblast, patients with clinical FH diagnosis who are carriers and non-carriers of known pathogenic variants in the LDLR, APOB and PCSK9 genes. PRS data can be used for differential diagnostics of patients with clinical diagnosis of FH to unveil individuals with polygenic hypercholesterolemia.

Conclusion

Conclusion. For the first time, the predictive power of PRS for LDL-C and TC in the Russian FH patients has been studied.

семейная гиперхолестеринемияшкалы генетического рискапопуляционное исследованиехолестерин липопротеинов низкой плотностиобщий холестеринfamilial hypercholesterolemiapolygenic risk scorespopulation studylow-density lipoprotein cholesteroltotal cholesterolРабота выполнена при поддержке Государственного задания "Разработка модели предсказания пенетрантности и экспрессивности причинных вариантов наследственных моногенных заболеваний сердечно-сосудистой системы"The work was supported by the State Assignment "Development of a model for predicting the penetrance and expressivity of causal variants of hereditary monogenic cardiovascular diseases".ReferencesЕжов М. В., Кухарчук В. В., Сергиенко И. В. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. doi:10.15829/1560-4071-2023-5471.Ezhov MV, Kukharchuk VV, Sergienko IV, et al. Disorders of lipid metabolism. Clinical Guidelines 2023. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(5):5471. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2023-5471.Meshkov A, Ershova A, Kiseleva A, et al. The LDLR, APOB, and PCSK9 Variants of Index Patients with Familial Hypercholesterolemia in Russia. Genes. 2021;12(1):66. doi:10.3390/genes12010066.Meshkov A, Ershova A, Kiseleva A, et al. The LDLR, APOB, and PCSK9 Variants of Index Patients with Familial Hypercholesterolemia in Russia. Genes. 2021;12(1):66. doi:10.3390/genes12010066.Meshkov AN, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. The Prevalence of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia in Selected Regions of the Russian Federation: The FH-ESSE-RF Study. J Pers Med. 2021;11(6):464. doi:10.3390/jpm11060464.Meshkov AN, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. The Prevalence of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia in Selected Regions of the Russian Federation: The FH-ESSE-RF Study. J Pers Med. 2021;11(6):464. doi:10.3390/jpm11060464.Wang J, Dron JS, Ban MR, et al. Polygenic versus monogenic causes of hypercholesterolemia ascertained clinically. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(12):2439-45. doi:10.1161/ATVBAHA.116.308027.Wang J, Dron JS, Ban MR, et al. Polygenic versus monogenic causes of hypercholesterolemia ascertained clinically. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(12):2439-45. doi:10.1161/ATVBAHA.116.308027.Tandirerung FJ. The Clinical Importance of Differentiating Monogenic Familial Hypercholesterolemia from Polygenic Hypercholesterolemia. Curr Cardiol Rep. 2022;24(11):1669-77. doi:10.1007/s11886-022-01783-5.Tandirerung FJ. The Clinical Importance of Differentiating Monogenic Familial Hypercholesterolemia from Polygenic Hypercholesterolemia. Curr Cardiol Rep. 2022;24(11):1669-77. doi:10.1007/s11886-022-01783-5.Trinder M, Francis GA, Brunham LR. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol. 2020;5(4):390-9. doi:10.1001/jamacardio.2019.5954.Trinder M, Francis GA, Brunham LR. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol. 2020;5(4):390-9. doi:10.1001/jamacardio.2019.5954.Лимонова А. С., Ершова А. И., Киселева А. В. и др. Валидация шкал генетического риска развития артериальной гипертензии на популяции региона Центральной России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(12): 3801. doi:10.15829/1728-8800-2023-3801.Limonova AS, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. Validation of genetic risk scores for hypertension in the Central Russian population. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(12):3801. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2023-3801.Зайченока М., Ершова А. И., Киселева А. В. и др. Поиск и репликация ассоциаций вариантов генома с уровнями липидов в выборке из представителей российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(12):3871. doi:10.15829/1728-8800-2023-3871.Zaichenoka M, Ershova AI, Kiseleva AV, et al. Search and replication of associations of genome variants with lipid levels in a Russian sample. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(12):3871. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2023-3871.Киселева А. В., Сопленкова А. Г., Куценко В. А. и др. Валидация шкал генетического риска ожирения на выборке населения регионов России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(10):3755. doi:10.15829/1728-8800-2023-3755.Kiseleva AV, Soplenkova AG, Kutsenko VA, et al. Validation of genetic risk scores for obesity on a sample of the population of Russian regions. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(10):3755. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2023-3755.Trinder M, Paquette M, Cermakova L, et al. Polygenic Contribution to Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Cardiovascular Risk in Monogenic Familial Hypercholesterolemia. Circ-Genom Precis Med. 2020;13(5):515-23. doi:10.1161/CIRCGEN.120.002919.Trinder M, Paquette M, Cermakova L, et al. Polygenic Contribution to Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Cardiovascular Risk in Monogenic Familial Hypercholesterolemia. Circ-Genom Precis Med. 2020;13(5):515-23. doi:10.1161/CIRCGEN.120.002919.Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018;50(9):1219-24. doi:10.1038/s41588-018-0183-z.Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018;50(9):1219-24. doi:10.1038/s41588-018-0183-z.Wu H, Forgetta V, Zhou S, et al. Polygenic Risk Score for LowDensity Lipoprotein Cholesterol Is Associated With Risk of Ischemic Heart Disease and Enriches for Individuals With Familial Hypercholesterolemia. Circ-Genom Precis Med. 2021;14(1): e003106. doi:10.1161/CIRCGEN.120.003106.Wu H, Forgetta V, Zhou S, et al. Polygenic Risk Score for LowDensity Lipoprotein Cholesterol Is Associated With Risk of Ischemic Heart Disease and Enriches for Individuals With Familial Hypercholesterolemia. Circ-Genom Precis Med. 2021;14(1): e003106. doi:10.1161/CIRCGEN.120.003106.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted sequencing of 242 clinically important genes in the Russian population from the ivanovo region. Front Genet. 2021;12:709419. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted sequencing of 242 clinically important genes in the Russian population from the ivanovo region. Front Genet. 2021;12:709419. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Чубыкина У. В., Ежов М. В., Рожкова Т. А. и др. Пятилетний период наблюдения за пациентами с гомои гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в регистре РЕНЕССАНС. Атеросклероз и дислипидемии. 2023;1(50):0001. doi:10.34687/2219-8202.JAD.2023.01.0001.Chubykina UV, Ezhov MV, Rozhkova TA, et al. A five-year follow-up period in homo and heterozygous familial hypercholesterolemia patients of the renaissance registry. Journal of atherosclerosis and dyslipidemias. 2023;1(50):0001. (In Russ.) doi:10.34687/2219-8202.JAD.2023.01.0001.Покровская М. С., Борисова А. Л., Метельская В. А. и др. Роль биобанкирования в организации крупномасштабных эпидемиологических исследований. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2958. doi:10.15829/17288800-2021-2958.Pokrovskaya MS, Borisova AL, Metelskaya VA, et al. Role of biobanking in managing large-scale epidemiological studies. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(5):2958. (In Russ.) doi:10.15829/17288800-2021-2958.Копылова О. В., Ершова А. И., Покровская М. С. и др. Популяционно-нозологический исследовательский биобанк "НМИЦ ТПМ": анализ коллекций биообразцов, принципы сбора и хранения информации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3119. doi:10.15829/1728-8800-2021-3119.Kopylova OV, Ershova AI, Pokrovskaya MS, et al. Population nosological research biobank of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine: analysis of biosamples, principles of collecting and storing information. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(8):3119. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2021-3119.Poplin R, Ruano-Rubio V, DePristo MA, et al. Scaling accurate genetic variant discovery to tens of thousands of samples. bioRxiv. 2017:201178. doi:10.1101/201178.Poplin R, Ruano-Rubio V, DePristo MA, et al. Scaling accurate genetic variant discovery to tens of thousands of samples. bioRxiv. 2017:201178. doi:10.1101/201178.McLaren W, Gil L, Hunt SE, et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17(1):122. doi:10.1186/s13059-0160974-4.McLaren W, Gil L, Hunt SE, et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17(1):122. doi:10.1186/s13059-0160974-4.Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42(1):D980-5. doi:10.1093/nar/gkt1113.Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42(1):D980-5. doi:10.1093/nar/gkt1113.Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: a tool set for wholegenome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81(3):559-75. doi:10.1086/519795.Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: a tool set for wholegenome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81(3):559-75. doi:10.1086/519795.Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet. 2013;45(11):1274-83. doi:10.1038/ng.2797.Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet. 2013;45(11):1274-83. doi:10.1038/ng.2797.Selvaraj MS, Li X, Li Z, et al. Whole genome sequence analysis of blood lipid levels in >66,000 individuals. Nat Commun. 2022;13(1). doi:10.1038/s41467-022-33510-7.Selvaraj MS, Li X, Li Z, et al. Whole genome sequence analysis of blood lipid levels in >66,000 individuals. Nat Commun. 2022;13(1). doi:10.1038/s41467-022-33510-7.Xu Y, Ritchie SC, Liang Y, et al. An atlas of genetic scores to predict multi-omic traits. Nature. 2023;616(7955):123-31. doi:10.1038/s41586-023-05844-9.Xu Y, Ritchie SC, Liang Y, et al. An atlas of genetic scores to predict multi-omic traits. Nature. 2023;616(7955):123-31. doi:10.1038/s41586-023-05844-9.Albert EA, Kondratieva OA, Baranova EE, et al. Transferability of the PRS estimates for height and BMI obtained from the European ethnic groups to the Western Russian populations. Front Genet. 2023;14:1086709. doi:10.3389/fgene.2023.1086709.Albert EA, Kondratieva OA, Baranova EE, et al. Transferability of the PRS estimates for height and BMI obtained from the European ethnic groups to the Western Russian populations. Front Genet. 2023;14:1086709. doi:10.3389/fgene.2023.1086709.Leal LG, Hoggart C, Jarvelin MR, et al. A polygenic biomarker to identify patients with severe hypercholesterolemia of polygenic origin. Mol Genet. 2020;8(6):e1248. doi:10.1002/mgg3.1248.Leal LG, Hoggart C, Jarvelin MR, et al. A polygenic biomarker to identify patients with severe hypercholesterolemia of polygenic origin. Mol Genet. 2020;8(6):e1248. doi:10.1002/mgg3.1248.Khan TZ, Breen J, Neves E, et al. Prevalence of cardiovascular events in genetically confirmed versus unconfirmed familial hypercholesterolaemia. Glob Cardiol Sci Pract. 2020;2020(2): e202024. doi:10.21542/gcsp.2020.24.Khan TZ, Breen J, Neves E, et al. Prevalence of cardiovascular events in genetically confirmed versus unconfirmed familial hypercholesterolaemia. Glob Cardiol Sci Pract. 2020;2020(2): e202024. doi:10.21542/gcsp.2020.24.Pérez de Isla L, Alonso R, Mata N, et al. Predicting Cardiovascular Events in Familial Hypercholesterolemia: The SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study). Circulation. 2017;135(22):2133-44. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024541.Pérez de Isla L, Alonso R, Mata N, et al. Predicting Cardiovascular Events in Familial Hypercholesterolemia: The SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study). Circulation. 2017;135(22):2133-44. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024541.Cupido AJ, Tromp TR, Hovingh GK. The clinical applicability of polygenic risk scores for LDL-cholesterol: considerations, current evidence and future perspectives. Curr Opin Lipidol. 2021; 32(2):112-6. doi:10.1097/MOL.0000000000000741.Cupido AJ, Tromp TR, Hovingh GK. The clinical applicability of polygenic risk scores for LDL-cholesterol: considerations, current evidence and future perspectives. Curr Opin Lipidol. 2021; 32(2):112-6. doi:10.1097/MOL.0000000000000741.Vanhoye X, Bardel C, Rimbert A, et al. A new 165-SNP lowdensity lipoprotein cholesterol polygenic risk score based on next generation sequencing outperforms previously published scores in routine diagnostics of familial hypercholesterolemia. Transl Res. 2023;255:119-27. doi:10.1016/j.trsl.2022.12.002.Vanhoye X, Bardel C, Rimbert A, et al. A new 165-SNP lowdensity lipoprotein cholesterol polygenic risk score based on next generation sequencing outperforms previously published scores in routine diagnostics of familial hypercholesterolemia. Transl Res. 2023;255:119-27. doi:10.1016/j.trsl.2022.12.002.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.