cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2024-4262ZEFRUUcardiovascular-4262Research ArticleКАРДИОМИОПАТИИCARDIOMYOPATHYИсследование свойств не полностью пенетрантных вариантов генома, ассоциированных с кардиомиопатиямиProperties of incompletely penetrant cardiomyopathy-associated genome variantshttps://orcid.org/0000-0002-2798-9811ЗайченокаМ.ZaychenokaM.

Мария Зайченока — аспирант.

Долгопрудный, Москва

Dolgoprudny, Moscow

marija.zaicenoka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7867-9509РаменскийВ. Е.RamenskiyV. E.

Василий Евгеньевич Раменский — к.ф.м.н., руководитель, в.н.с., руководитель научной группы "ИИ в биоинформатике и медицине".

Москва

Moscow

ramensky@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4765-8021КиселеваА. В.KiselevaA. V.

Анна Витальевна Киселева — к.б.н., руководитель, в.н.с..

Москва

Moscow

sanyutabe@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5932-1744БукаеваА. А.BukaevaA. A.

Анна Александровна Букаева — н.с..

Москва

Moscow

annbukaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7989-0760ЕршоваА. И.ErshovaA. I.

Александра Игоревна Ершова — д.м.н., руководитель, зам. директора по фундаментальной науке.

Москва

Moscow

alersh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5989-6233МешковА. Н.MeshkovA. N.

Алексей Николаевич Мешков — д.м.н., руководитель.

Москва

Moscow

meshkov@lipidclinic.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430ДрапкинаО. М.DrapkinaO. M.

Оксана Михайловна Драпкина — д.м.н., профессор, академик РАН, директор.

Москва

Moscow

drapkina@bk.ruФГАОУ ВО "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)"; ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииMoscow Institute of Physics and Technology (National Research University); National Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Lomonosov Moscow State UniversityФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine202413022025231242624262Copyright © Зайченока М., Раменский В.Е., Киселева А.В., Букаева А.А., Ершова А.И., Мешков А.Н., Драпкина О.М., 20252025Зайченока М., Раменский В.Е., Киселева А.В., Букаева А.А., Ершова А.И., Мешков А.Н., Драпкина О.М.Zaychenoka M., Ramenskiy V.E., Kiseleva A.V., Bukaeva A.A., Ershova A.I., Meshkov A.N., Drapkina O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/4262Цель

Цель. Изучить и описать свойства ассоциированных с различными кардиомиопатиями вариантов нуклеотидной последовательности генома, для которых показана неполная пенетрантность.

Материал и методы

Материал и методы. В исследовании использовались данные о пенетрантности вариантов генома из ранее опубликованного исследования. Для вариантов была проведена аннотация с помощью Ensembl VEP, а также информации из баз gnomAD, ClinVar и dbNSFP.

Результаты

Результаты. Для всех наборов данных были получены значимые корреляции пенетрантности (коэффициент корреляции Спирмена от -0,75 до -0,90) с популяционной частотой вариантов в базе gnomAD. Среди вариантов с низкими значениями пенетрантности наблюдалось обогащение вариантами с неизвестной значимостью, большинство низкопенетрантных вариантов были миссенс-заменами. Среди вариантов с высокими значениями пенетрантности наблюдалось обогащение вариантами, классифицированными как патогенные, большая часть из них оказались вариантами со сдвигом рамки считывания. Были получены значимые корреляции с весами, рассчитанными различными вычислительными методами предсказания патогенности вариантов; для всех наборов данных значение пенетрантности статистически значимо коррелировало с предсказаниями четырех методов — CADD, BayesDel с учетом частоты и без, а также ClinPred.

Заключение

Заключение. Впервые была показана связь популяционной частоты варианта, его типа и предсказания его патогенности со значением пенетрантности.

 

 

Aim

Aim. To study and describe the properties of nucleotide sequence variants with incomplete penetrance associated with various cardiomyopathies.

Material and methods

Material and methods. The study used penetrance data of genome variants from a previously published study. The variants were annotated using Ensembl VEP, as well as information from the gnomAD, ClinVar, and dbNSFP databases.

Results

Results. For all datasets, significant correlations of penetrance (Spearman correlation coefficient from -0,75 to -0,90) with the population frequency of variants in the gnomAD database were obtained. Variants with low penetrance values were enriched in variants of unknown significance. Most of the low-penetrance variants were missense substitutions. High-penetrance values were enriched in variants classified as pathogenic, most of which were frameshift variants. Significant correlations were obtained with weights calculated by different computational methods for predicting variant pathogenicity. For all data sets, the penetrance value was significantly correlated with the predictions of four following methods: CADD, BayesDel with and without frequency, and ClinPred.

Conclusion

Conclusion. For the first time, a relationship of the population frequency, type and pathogenicity prediction of a variant with the penetrance value was shown.

первичная кардиомиопатиянеполная пенетрантностьпопуляционная частотапредсказание патогенностиprimary cardiomyopathyincomplete penetrancepopulation frequencypathogenicity predictionReferencesKingdom R, Wright CF. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022;13:920390. doi:10.3389/fgene.2022.920390.Kingdom R, Wright CF. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022;13:920390. doi:10.3389/fgene.2022.920390.Coll M, Pérez-Serra A, Mates J, et al. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: Hallmarks in Channelopathies Associated with Sudden Cardiac Death. Biology (Basel). 2017;7(1):3. doi:10.3390/biology7010003.Coll M, Pérez-Serra A, Mates J, et al. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: Hallmarks in Channelopathies Associated with Sudden Cardiac Death. Biology (Basel). 2017;7(1):3. doi:10.3390/biology7010003.Cooper DN, Krawczak M, Polychronakos C, et al. Where genotype is not predictive of phenotype: towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Hum Genet. 2013;132(10):1077-1130. doi:10.1007/s00439-013-1331-2.Cooper DN, Krawczak M, Polychronakos C, et al. Where genotype is not predictive of phenotype: towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Hum Genet. 2013;132(10):1077-130. doi:10.1007/s00439-0131331-2.Wright CF, Sharp LN, Jackson L, et al. Guidance for estimating penetrance of monogenic disease-causing variants in population cohorts. Nat Genet. 2024;56(9):1772-1779. doi:10.1038/s41588-024-01842-3.Wright CF, Sharp LN, Jackson L, et al. Guidance for estimating penetrance of monogenic disease-causing variants in population cohorts. Nat Genet. 2024;56(9):1772-9. doi:10.1038/s41588-02401842-3.Forrest IS, Chaudhary K, Vy HMT, et al. Population-Based Penetrance of Deleterious Clinical Variants. JAMA. 2022;327(4):350-359. doi:10.1001/jama.2021.23686Forrest IS, Chaudhary K, Vy HMT, et al. Population-Based Penetrance of Deleterious Clinical Variants. JAMA. 2022;327(4): 350-9. doi:10.1001/jama.2021.23686.McGurk KA, Zhang X, Theotokis P, et al. The penetrance of rare variants in cardiomyopathy-associated genes: A cross-sectional approach to estimating penetrance for secondary findings. Am J Hum Genet. 2023;110(9):1482-1495. doi:10.1016/j.ajhg.2023.08.003.McGurk KA, Zhang X, Theotokis P, et al. The penetrance of rare variants in cardiomyopathy-associated genes: A cross-sectional approach to estimating penetrance for secondary findings. Am J Hum Genet. 2023;110(9):1482-95. doi:10.1016/j.ajhg.2023.08.003.Goodrich JK, Singer-Berk M, Son R, et al. Determinants of penetrance and variable expressivity in monogenic metabolic conditions across 77,184 exomes. Nat Commun. 2021;12(1):3505. doi:10.1038/s41467-021-23556-4.Goodrich JK, Singer-Berk M, Son R, et al. Determinants of penetrance and variable expressivity in monogenic metabolic conditions across 77,184 exomes. Nat Commun. 2021;12(1):3505. doi:10.1038/s41467-021-23556-4.Shestak AG, Bukaeva AA, Saber S et al. Allelic Dropout Is a Common Phenomenon That Reduces the Diagnostic Yield of PCR-Based Sequencing of Targeted Gene Panels. Front Genet. 2021;12:620337. doi:10.3389/fgene.2021.620337.Shestak AG, Bukaeva AA, Saber S, et al. Allelic Dropout Is a Common Phenomenon That Reduces the Diagnostic Yield of PCR-Based Sequencing of Targeted Gene Panels. Front Genet. 2021;12:620337. doi:10.3389/fgene.2021.620337.Myasnikov R, Bukaeva A, Kulikova O, et al. A Case of Severe Left-Ventricular Noncompaction Associated with Splicing Altering Variant in the FHOD3 Gene. Genes (Basel). 2022;13(2):309. doi:10.3390/genes13020309.Myasnikov R, Bukaeva A, Kulikova O, et al. A Case of Severe LeftVentricular Noncompaction Associated with Splicing Altering Variant in the FHOD3 Gene. Genes (Basel). 2022;13(2):309. doi:10.3390/genes13020309.Bukaeva A, Myasnikov R, Kulikova O, et al. A Rare Coincidence of Three Inherited Diseases in a Family with Cardiomyopathy and Multiple Extracardiac Abnormalities. Int J Mol Sci. 2024;25(14):7556. doi:10.3390/ijms25147556.Bukaeva A, Myasnikov R, Kulikova O, et al. A Rare Coincidence of Three Inherited Diseases in a Family with Cardiomyopathy and Multiple Extracardiac Abnormalities. Int J Mol Sci. 2024; 25(14):7556. doi:10.3390/ijms25147556.Myasnikov R, Brodehl A, Meshkov A, et al. The Double Mutation DSG2-p.S363X and TBX20-p.D278X Is Associated with Left Ventricular Non-Compaction Cardiomyopathy: Case Report. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6775. doi:10.3390/ijms22136775.Myasnikov R, Brodehl A, Meshkov A, et al. The Double Mutation DSG2-p.S363X and TBX20-p.D278X Is Associated with Left Ventricular Non-Compaction Cardiomyopathy: Case Report. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6775. doi:10.3390/ijms22136775.Burnasheva G.A., Myasnikov R.P., Kulikova O.V., et al. Prognostic value of morphological, biochemical, molecular markers of fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovascular Therapy and Prevention. (In Russ.) Бурнашева Г.А., Мясников Р.П., Куликова О.В., и др. Прогностическая ценность морфологических, биохимических, молекулярно-генетических маркеров фиброза у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(12):3839. doi:10.15829/1728-8800-2023-3839.Burnasheva GA, Myasnikov RP, Kulikova OV, et al. Prognostic value of morphological, biochemical, molecular markers of fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(12):3839. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2023-3839.Meshkov AN, Myasnikov RP, Kiseleva AV, et al. Genetic landscape in Russian patients with familial left ventricular noncompaction. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2023;10:1205787. doi:10.3389/fcvm.2023.1205787.Meshkov AN, Myasnikov RP, Kiseleva AV, et al. Genetic landscape in Russian patients with familial left ventricular noncompaction. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2023;10:1205787. doi:10.3389/fcvm.2023.1205787.Serpa F, Finn CM, Tahir UA. Navigating the penetrance and phenotypic spectrum of inherited cardiomyopathies. Heart Fail Rev. 2024;29(5):873-881. doi:10.1007/s10741-024-10405-x.Serpa F, Finn CM, Tahir UA. Navigating the penetrance and phenotypic spectrum of inherited cardiomyopathies. Heart Fail Rev. 2024;29(5):873-81. doi:10.1007/s10741-024-10405-x.Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42(Database issue):D980-D985. doi:10.1093/nar/gkt1113.Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42(Database issue):D980-5. doi:10.1093/nar/gkt1113.Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(8):1381-1390. doi:10.1038/s41436-021-01172-3.Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(8):1381-90. doi:10.1038/s41436-021-01172-3.Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, et al. Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts. Sci Transl Med. 2016;8(322):322ra9. doi:10.1126/scitranslmed.aad5169.Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, et al. Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts. Sci Transl Med. 2016;8(322):322ra9. doi:10.1126/scitranslmed.aad5169.McLaren W, Gil L, Hunt SE, et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17(1):122. doi:10.1186/s13059-016-0974-4.McLaren W, Gil L, Hunt SE, et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17(1):122. doi:10.1186/s13059-016-0974-4.Chen S, Francioli LC, Goodrich JK, et al. A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes. Nature. 2024;625(7993):92-100. doi:10.1038/s41586-023-06045-0.Chen S, Francioli LC, Goodrich JK, et al. A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes. Nature. 2024;625(7993):92-100. doi:10.1038/s41586-023-06045-0.Liu X, Li C, Mou C, Dong Y et al. dbNSFP v4: a comprehensive database of transcript-specific functional predictions and annotations for human nonsynonymous and splice-site SNVs. Genome Med. 2020;12(1):103. doi:10.1186/s13073-020-00803-9.Liu X, Li C, Mou C, Dong Y, et al. dbNSFP v4: a comprehensive database of transcript-specific functional predictions and annotations for human nonsynonymous and splice-site SNVs. Genome Med. 2020;12(1):103. doi:10.1186/s13073-020-00803-9.Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536(7616):285-291. doi:10.1038/nature19057.Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536(7616):285-91. doi:10.1038/nature19057.Ryzhkova OP, Kardymon OL, Prokhorchuk EB et al. Guidance for the interpretation of human DNA sequence data from massively parallel sequencing (MPS) (2018 Revision, Version 2). Medical Genetics (In Russ.). Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.Ryzhkova OP, Kardymon OL, Prokhorchuk EB, et al. Guidance for the interpretation of human DNA sequence data from massively parallel sequencing (MPS) (2018 Revision, Version 2). Medical Genetics. 2019;18(2):3-23. (In Russ.) doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.