cardiovascularКардиоваскулярная терапия и профилактикаCardiovascular Therapy and Prevention1728-88002619-0125«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1728-8800-2025-4597CUZOEVcardiovascular-4597Research ArticleФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙRISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR DISEASESАнализ инделов без сдвига рамки считывания в белках, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниямиAnalysis of inframe indels in cardiovascular disease-­associated proteinshttps://orcid.org/0000-0001-7867-9509РаменскийВ. Е.RamenskiyV. E.

Раменский Василий Евгеньевич — к.ф.м.н., доцент, руководитель лаборатории геномной и медицинской биоинформатики, в.н.с., руководитель научной группы "ИИ в биоинформатике и медицине" Института перспективных исследований проблем искусственного интеллекта и интеллектуальных систем, факультет биоинженерии и биоинформатики

Петроверигский пер., д. 10, стр.3, Москва, 101990, 

Ленинские горы, д.1, Москва, 119991

Petroverigsky, 10, bld. 3, Moscow, 101990, 

Leninskie gory, 1, Moscow, 119991

ramensky@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2798-9811ЗайченокаМ.ZaychenokaM.

Зайченока Мария — аспирант

Петроверигский пер., д. 10, стр.3, Москва, 101990, 

Институтский переулок, д. 9, г. Долгопрудный, Московская область, 141701

Petroverigsky, 10, bld. 3, Moscow, 101990,

Institutsky Ln., 9, Dolgoprudny, Moscow region, 141701

marija.zaicenoka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4765-8021КиселеваА. В.KiselevaA. V.

Киселева Анна Витальевна — к.б.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики, в.н.с.

Петроверигский пер., д. 10, стр.3, Москва, 10199

Petroverigsky, 10, bld. 3, Moscow, 101990

sanyutabe@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5932-1744БукаеваА. А.BukaevaА. А.

Букаева Анна Александровна — н.с. лаборатории клиномики

Петроверигский пер., д. 10, стр.3, Москва, 10199

Petroverigsky, 10, bld. 3, Moscow, 101990

annbukaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7989-0760ЕршоваА. И.ErshovaA. I.

Ершова Александра Игоревна — д.м.н., руководитель лаборатории клиномики, зам. директора по фундаментальной науке

Петроверигский пер., д. 10, стр.3, Москва, 10199

Petroverigsky, 10, bld. 3, Moscow, 101990

alersh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5989-6233МешковА. Н.MeshkovA. N.

Мешков Алексей Николаевич — д.м.н., руководитель Института персонализированной терапии и профилактики

Петроверигский пер., д. 10, стр.3, Москва, 10199

Petroverigsky, 10, bld. 3, Moscow, 101990

ANMeshkov@cardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4453-8430ДрапкинаО. М.DrapkinaO. M.

Драпкина Оксана Михайловна — д.м.н., профессор, академик РАН, директор

Петроверигский пер., д. 10, стр.3, Москва, 10199

Petroverigsky, 10, bld. 3, Moscow, 101990

ODrapkina@gnicpm.ruФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Lomonosov Moscow State UniversityФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России; ФГАОУ ВО "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)"National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine; Moscow Institute of Physics and Technology (National Research University)ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава РоссииNational Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine202508022026241245974597Copyright © Раменский В.Е., Зайченока М., Киселева А.В., Букаева А.А., Ершова А.И., Мешков А.Н., Драпкина О.М., 20262026Раменский В.Е., Зайченока М., Киселева А.В., Букаева А.А., Ершова А.И., Мешков А.Н., Драпкина О.М.Ramenskiy V.E., Zaychenoka M., Kiseleva A.V., Bukaeva А.А., Ershova A.I., Meshkov A.N., Drapkina O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/4597Цель

Цель. Описание распространенности и локализации, а также патогенности и пенетрантности инделов без сдвига рамки считывания в клинически значимых генах, ассоциированных с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ).

Материал и методы

Материал и методы. Использовались базы данных ClinVar, dbSNP, а также результаты секвенирования образцов из различных российских когорт. Аннотация вариантов генома проводилась с помощью программы ENSEMBL VEP.

Результаты

Результаты. Отобраны 42 гена, ассоциированные с 22 ССЗ, проанализированы описанные в базе ClinVar инделы в генах из этой выборки. Наблюдается большой разброс числа инделов в этих генах и их распределения по типам клинической значимости. Инделы значительно менее распространены, но при этом более патогенны, чем несинонимичные варианты (миссенсы). В случае кардиомиопатий, миопатий и сосудистых заболеваний инделы, как каузальные варианты, наиболее редки, а в случае аритмий и гиперхолестеринемии, напротив, встречаются чаще. Показано, что патогенные инделы редко наблюдаются в повторах последовательности или в участках низкой сложности, а доброкачественные инделы реже попадают в участки последовательности, аннотированные как функциональные домены Pfam. На основе анализа >6800 секвенированных образцов из различных российских когорт был сделан вывод о достаточно высокой пенетрантности исследованных патогенных инделов, описаны потенциально специфичные для российской популяции примеры патогенных инделов.

Заключение

Заключение. Впервые систематически описаны свойства определенного типа вариантов генома — инделов без сдвига рамки считывания — в ключевых генах ССЗ. Полученные результаты подчеркивают клиническую важность инделов в белках с точки зрения их каузальности и пенетрантности, несмотря на их меньшую распространенность по сравнению с несинонимичными вариантами.

Aim

Aim. To describe the prevalence, location, pathogenicity, and penetrance of inframe indels in clinically significant genes associated with cardiovascular diseases (CVD).

Material and methods

Material and methods. We used the ClinVar and dbSNP databases, as well as sequencing data from samples from various Russian cohorts. Genome variant annotation was performed using the ENSEMBL VEP program.

Results

Results. Forty-two genes associated with 22 CVDs were selected, and indels in the genes from this sample, described in the ClinVar database, were analyzed. A wide range of indel numbers and their distribution by type of clinical significance was observed. Indels are significantly less common, but are more pathogenic than non-synonymous variants (missenses). Indels, as causal variants, are the rarest in cardiomyopathies, myopathies, and vascular diseases, while they are more common in arrhythmias and hypercholesterolemia. Pathogenic indels were shown to be rarely observed in sequence repeats or low-complexity regions, while benign indels were less frequently observed in sequence regions annotated as Pfam functional domains. Based on the analysis of >6800 sequenced samples from various Russian cohorts, we revealed that the studied pathogenic indels have a relatively high penetrance. Examples of pathogenic indels potentially specific to the Russian population are described.

Conclusion

Conclusion. For the first time, the characteristics of a certain type of genomic variant (inframe indels) in key CVD genes have been systematically described. The obtained results highlight the clinical importance of causality and penetrance of protein indels, despite their lower prevalence compared to nonsynonymous variants.

варианты генома человекаинделысердечнососудистые заболеванияпенетрантностьhuman genome variantsindelscardiovascular diseasespenetranceГосударственное задание "Разработка модели предсказания пенетрантности и экспрессивности причинных вариантов наследственных моногенных заболеваний сердечно-сосудистой системы".State assignment "Development of a Model for Predicting the Penetrance and Expressivity of Causal Variants in Hereditary Monogenic Cardiovascular Diseases"ReferencesGarcia-­Diaz M, Kunkel TA. Mechanism of a genetic glissando: structural biology of indel mutations. Trends Biochem Sci. 2006;31(4):206-14. doi:10.1016/j.tibs.2006.02.004.Garcia-­Diaz M, Kunkel TA. Mechanism of a genetic glissando: structural biology of indel mutations. Trends Biochem Sci. 2006;31(4):206-14. doi:10.1016/j.tibs.2006.02.004.Chen S, Francioli LC, Goodrich JK, et al. A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes. Nature. 2024;625(7993):92-100. doi:10.1038/s41586-023-06045-0.Chen S, Francioli LC, Goodrich JK, et al. A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes. Nature. 2024;625(7993):92-100. doi:10.1038/s41586-023-06045-0.Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational con­straint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Na­ture. 2020;581(7809):434-43. doi:10.1038/s41586-020-2308-7.Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational con­straint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Na­ture. 2020;581(7809):434-43. doi:10.1038/s41586-020-2308-7.Pagel KA, Antaki D, Lian A, et al. Pathogenicity and functional impact of non-frameshifting insertion/deletion variation in the human genome. PLOS Comput Biol. 2019;15(6):e1007112. doi:10.1371/journal.pcbi.1007112.Pagel KA, Antaki D, Lian A, et al. Pathogenicity and functional impact of non-frameshifting insertion/deletion variation in the human genome. PLOS Comput Biol. 2019;15(6):e1007112. doi:10.1371/journal.pcbi.1007112.Landrum MJ, Lee JM, Benson M, et al. ClinVar: public archive of inter­pretations of clinically relevant variants. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D862-8. doi:10.1093/nar/gkv1222.Landrum MJ, Lee JM, Benson M, et al. ClinVar: public archive of inter­pretations of clinically relevant variants. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D862-8. doi:10.1093/nar/gkv1222.Sotnikova EA, Kiseleva AV, Kutsenko VA, et al. Identification of Pa­thogenic Variant Burden and Selection of Optimal Diagnostic Me­thod Is a Way to Improve Carrier Screening for Autosomal Re­ces­sive Diseases. J Pers Med. 2022;12(7):1132. doi:10.3390/jpm12071132.Sotnikova EA, Kiseleva AV, Kutsenko VA, et al. Identification of Pa­thogenic Variant Burden and Selection of Optimal Diagnostic Me­thod Is a Way to Improve Carrier Screening for Autosomal Re­ces­sive Diseases. J Pers Med. 2022;12(7):1132. doi:10.3390/jpm12071132.Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.Рыж­кова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руко­водство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Меди­цинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.Ryzhkova OP, Kardymon OL, Prohorchuk EB, et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Medical Genetics. 2019;18(2):3-23. (In Russ.) doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.Jiang Y, Turinsky AL, Brudno M. The missing indels: an estimate of indel variation in a human genome and analysis of factors that impede detection. Nucleic Acids Res. 2015;43(15):7217-28. doi:10.1093/nar/gkv677.Jiang Y, Turinsky AL, Brudno M. The missing indels: an estimate of indel variation in a human genome and analysis of factors that impede detection. Nucleic Acids Res. 2015;43(15):7217-28. doi:10.1093/nar/gkv677.Savino S, Desmet T, Franceus J. Insertions and deletions in pro­tein evolution and engineering. Biotechnol Adv. 2022;60:108010. doi:10.1016/j.biotechadv.2022.108010.Savino S, Desmet T, Franceus J. Insertions and deletions in pro­tein evolution and engineering. Biotechnol Adv. 2022;60:108010. doi:10.1016/j.biotechadv.2022.108010.Miton CM, Tokuriki N. Insertions and Deletions (Indels): A Mis­sing Piece of the Protein Engineering Jigsaw. Biochemistry. 2023; 62(2):148-57. doi:10.1021/acs.biochem.2c00188.Miton CM, Tokuriki N. Insertions and Deletions (Indels): A Mis­sing Piece of the Protein Engineering Jigsaw. Biochemistry. 2023; 62(2):148-57. doi:10.1021/acs.biochem.2c00188.Van Hout CV, Tachmazidou I, Backman JD, et al. Exome sequen­cing and characterization of 49,960 individuals in the UK Biobank. Na­ture. 2020;586(7831):749-56. doi:10.1038/s41586-020-2853-0.Van Hout CV, Tachmazidou I, Backman JD, et al. Exome sequen­cing and characterization of 49,960 individuals in the UK Biobank. Na­ture. 2020;586(7831):749-56. doi:10.1038/s41586-020-2853-0.Fowler DM, Fields S. Deep mutational scanning: a new style of protein science. Nat Methods. 2014;11(8):801-7. doi:10.1038/nmeth.3027.Fowler DM, Fields S. Deep mutational scanning: a new style of protein science. Nat Methods. 2014;11(8):801-7. doi:10.1038/nmeth.3027.Cannon S, Williams M, Gunning AC, Wright CF. Evaluation of in silico pathogenicity prediction tools for the classification of small in-frame indels. BMC Med Genomics. 2023;16(1):36. doi:10.1186/s12920-023-01454-6.Cannon S, Williams M, Gunning AC, Wright CF. Evaluation of in silico pathogenicity prediction tools for the classification of small in-frame indels. BMC Med Genomics. 2023;16(1):36. doi:10.1186/s12920-023-01454-6.Macdonald CB, Nedrud D, Grimes PR, et al. DIMPLE: deep insertion, deletion, and missense mutation libraries for exploring protein variation in evolution, disease, and biology. Genome Biol. 2023;24(1):36. doi:10.1186/s13059-023-02880-6.Macdonald CB, Nedrud D, Grimes PR, et al. DIMPLE: deep insertion, deletion, and missense mutation libraries for exploring protein variation in evolution, disease, and biology. Genome Biol. 2023;24(1):36. doi:10.1186/s13059-023-02880-6.Shin JE, Riesselman AJ, Kollasch AW, et al. Protein design and variant prediction using autoregressive generative models. Nat Commun. 2021;12(1):2403. doi:10.1038/s41467-021-22732-w.Shin JE, Riesselman AJ, Kollasch AW, et al. Protein design and variant prediction using autoregressive generative models. Nat Commun. 2021;12(1):2403. doi:10.1038/s41467-021-22732-w.Fan X, Pan H, Tian A, et al. SHINE: protein language model-­based pathogenicity prediction for short inframe insertion and deletion variants. Brief Bioinform. 2023;24(1):bbac584. doi:10.1093/bib/bbac584.Fan X, Pan H, Tian A, et al. SHINE: protein language model-­based pathogenicity prediction for short inframe insertion and deletion variants. Brief Bioinform. 2023;24(1):bbac584. doi:10.1093/bib/bbac584.Barbitoff YA, Abasov R, Tvorogova VE, et al. Systematic benchmark of state-of-the-art variant calling pipelines identifies major factors affecting accuracy of coding sequence variant discovery. BMC Genomics. 2022;23(1):155. doi:10.1186/s12864-022-08365-3.Barbitoff YA, Abasov R, Tvorogova VE, et al. Systematic benchmark of state-of-the-art variant calling pipelines identifies major factors affecting accuracy of coding sequence variant discovery. BMC Genomics. 2022;23(1):155. doi:10.1186/s12864-022-08365-3.Yen JL, Garcia S, Montana A, et al. A variant by any name: quantifying annotation discordance across tools and clinical databases. Genome Med. 2017;9. doi:10.1186/s13073-016-0396-7.Yen JL, Garcia S, Montana A, et al. A variant by any name: quantifying annotation discordance across tools and clinical databases. Genome Med. 2017;9. doi:10.1186/s13073-016-0396-7.den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, et al. HGVS Recom­mendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum Mutat. 2016;37(6):564-9. doi:10.1002/humu.22981.den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, et al. HGVS Recom­mendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum Mutat. 2016;37(6):564-9. doi:10.1002/humu.22981.Meshkov A, Ershova A, Kiseleva A, et al. The LDLR, APOB, and PCSK9 Variants of Index Patients with Familial Hyper­cholesterolemia in Russia. Genes. 2021;12(1):66. doi:10.3390/genes12010066.Meshkov A, Ershova A, Kiseleva A, et al. The LDLR, APOB, and PCSK9 Variants of Index Patients with Familial Hyper­cholesterolemia in Russia. Genes. 2021;12(1):66. doi:10.3390/genes12010066.Мешков А. И., Киселева А. В., Ершова А. И. и др. Варианты Генов ANGPTL3, ANGPTL4, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, LDLR, PCSK9, LPL и риск ишемической болезни сердца. Российский кардиологический журнал. 2022;27(10):5232. doi:10.15829/1560-4071-2022-5232.Meshkov AN, Kiseleva AV, Ershova AI, et al. ANGPTL3, ANGPTL4, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, LDLR, PCSK9, LPL gene variants and coronary artery disease risk. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(10):5232. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2022-5232.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted Se­quen­cing of 242 Clinically Important Genes in the Russian Popu­la­tion From the Ivanovo Region. Front Genet. 2021;12:1782. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Ramensky VE, Ershova AI, Zaicenoka M, et al. Targeted Se­quen­cing of 242 Clinically Important Genes in the Russian Popu­la­tion From the Ivanovo Region. Front Genet. 2021;12:1782. doi:10.3389/fgene.2021.709419.Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(8):1381-90. doi: 10.1038/s41436-021-01172-3.Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(8):1381-90. doi: 10.1038/s41436-021-01172-3.Vasilevsky NA, Toro S, Matentzoglu N, et al. Mondo: Integrating Disease Terminology Across Communities. Genetics. Published online October 6, 2025:iyaf215. doi:10.1093/genetics/iyaf215.Vasilevsky NA, Toro S, Matentzoglu N, et al. Mondo: Integrating Disease Terminology Across Communities. Genetics. Published online October 6, 2025:iyaf215. doi:10.1093/genetics/iyaf215.Morales J, Pujar S, Loveland JE, et al. A joint NCBI and EMBL-EBI transcript set for clinical genomics and research. Nature. 2022;604(7905):310-15. doi:10.1038/s41586-022-04558-8.Morales J, Pujar S, Loveland JE, et al. A joint NCBI and EMBL-EBI transcript set for clinical genomics and research. Nature. 2022;604(7905):310-15. doi:10.1038/s41586-022-04558-8.Paysan-­Lafosse T, Andreeva A, Blum M, et al. The Pfam protein families database: embracing AI/ML. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D523-34. doi:10.1093/nar/gkae997.Paysan-­Lafosse T, Andreeva A, Blum M, et al. The Pfam protein families database: embracing AI/ML. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D523-34. doi:10.1093/nar/gkae997.Piovesan D, Del Conte A, Clementel D, et al. MobiDB: 10 years of intrinsically disordered proteins. Nucleic Acids Res. 2023; 51(D1):D438-44. doi:10.1093/nar/gkac1065.Piovesan D, Del Conte A, Clementel D, et al. MobiDB: 10 years of intrinsically disordered proteins. Nucleic Acids Res. 2023; 51(D1):D438-44. doi:10.1093/nar/gkac1065.Lin M, Whitmire S, Chen J, et al. Effects of short indels on protein structure and function in human genomes. Sci Rep. 2017;7. doi:10.1038/s41598-017-09287-x.Lin M, Whitmire S, Chen J, et al. Effects of short indels on protein structure and function in human genomes. Sci Rep. 2017;7. doi:10.1038/s41598-017-09287-x.Бойцов С. А., Драпкина О. М., Шляхто Е. В. и др. Ис­следование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосу­дистых заболеваний и их факторов риска в регионах Рос­сийской Федерации). Десять лет спустя. Кардиоваску­ляр­ная терапия и профилактика. 2021;20(5):3007. doi:10.15829/1728-8800-2021-3007.Boytsov SA, Drapkina OM, Shlyakhto EV, et al. Epidemiology of Cardiovascular Diseases and their Risk Factors in Regions of Russian Federation (ESSE-RF) study. Ten years later. Car­dio­vas­cular Therapy and Prevention. 2021;20(5):3007. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2021-3007.Копылова О. В., Ершова А. И., Покровская М. С. и др. Популяционно-нозологический исследовательский биобанк "НМИЦ ТПМ": анализ коллекций биообразцов, принципы сбора и хранения информации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3119. doi:10.15829/1728-8800-2021-3119.Kopylova OV, Ershova AI, Pokrovskaya MS, et al. Population-­nosological research biobank of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine: analysis of biosamples, principles of collecting and storing information. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(8):3119. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2021-3119.Mistry J, Chuguransky S, Williams L, et al. Pfam: The protein families database in 2021. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D412- 9. doi:10.1093/nar/gkaa913.Mistry J, Chuguransky S, Williams L, et al. Pfam: The protein families database in 2021. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D412- 9. doi:10.1093/nar/gkaa913.Montgomery SB, Goode DL, Kvikstad E, et al. The origin, evo­lution, and functional impact of short insertion-­deletion variants identified in 179 human genomes. Genome Res. 2013;23(5):749-61. doi:10.1101/gr.148718.112.Montgomery SB, Goode DL, Kvikstad E, et al. The origin, evo­lution, and functional impact of short insertion-­deletion variants identified in 179 human genomes. Genome Res. 2013;23(5):749-61. doi:10.1101/gr.148718.112.Yue Z, Xiang Y, Chen G, et al. PredinID: predicting pathogenic in­frame indels in human through graph convolution neural network with graph sampling technique. In: IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics. 2023;20(5):3226-33. doi:10.1109/TCBB.2023.3266232.Yue Z, Xiang Y, Chen G, et al. PredinID: predicting pathogenic in­frame indels in human through graph convolution neural network with graph sampling technique. In: IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics. 2023;20(5):3226-33. doi:10.1109/TCBB.2023.3266232.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.