Попович Михаил Ильич — доктор медицинских наук, профессор, академик, зав. отделом интервенционной кардиологии, тел.: +7 (373-022) 72-75-11.
Cisinau
Чебан Лучия Михайловна — доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела интервенционной кардиологии.
Cisinau
Таку Лилия Андреевна — ассистент кафедры патофизиологии, 08324
Кишинев
Cisinau
Иванов Виктория Михайловна — доктор медицинских наук, профессор, зав. отделом недостаточности сердца.
Кишинев
Попович Иван Михайлович — доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела интервенционной кардиологии.
Cisinau
Иванов Михаела Владимировна — резидент кардиолог.
Кишинев
Ротару Виктория Андреевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры патофизиологии, 08324
Кишинев
Cisinau
Михалчан Луминица Самоиловна — кандидат медицинских наук, доцент клинического департамента.
Кишинев
Cisinau
Кобец Валерий Андреевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры патофизиологии, 08324
Cisinau
Доксорубицин (ДОКС) — препарат первой линии в лечении неопластических процессов; однако он обладал высокой кардиотоксичностью даже в средних дозах. Высокая смертность онкобольных от кардиомиопатической сердечной недостаточности при лечении ДОКС — серьезная проблема онкологии и кардиологии. Среди факторов кардиотоксичности ДОКС выделяют активацию воспалительной реакции и способность препарата увеличить экспрессию фактора некроза опухолей альфа (TNF-a) в миокарде и коронарных артериях.
Цель. Изучить в экспериментальных условиях возможности кардиопротекции при действии ДОКС, применяя антагонист TNF-a.
Материал и методы. Доксорубициновое повреждение миокарда (ДПМ) было воспроизведено на белых крысах путем внутрибрюшинного введения ДОКС в кумулятивной дозе 16 мг/кг за 2 нед. В другой серии животным параллельно с ДОКС ежедневно на протяжении 2 нед. внутрибрюшинно вводили антагонист TNF-a — моноклональное антитело (ма-TNF-a) в дозе 5,0 мг/кг. Кардиопротективный эффект ма-TNF-a определяли на модели перфузии изолированного сердца в ходе, которой оценивали: (1) инотропный ответ миокарда на стимуляцию норадреналином и эндотелином-1 (ЭТ-1); (2) коронарный функциональный резерв на воздействие ацетилхолина, аденозина, брадикинина и перекиси водорода в разных концентрациях; (3) динамику конечного диастолического давления (КДД) левого желудочка (ЛЖ) при синдроме ишемия-реперфузия.
Результаты. При ДМП достоверно нарушались показатели диастолы, систолы и насосной функции сердца уже при физиологических значениях давления наполнения и сопротивления. Действие ма-TNF-a сопровождалось достоверным увеличением минутного объема сердца (МОС), максимальной скорости изоволюмического сокращения и расслабления на 14,2-26,3%, а также достоверным снижением КДД на 30,1%. При действии ЭТ-1 на сердцес ДПМ имел место отрицательный инотропный эффект, опосредованный через снижение систолического давления (СД) в ЛЖ на 9,1% по сравнению с исходным, в то время как ма-TNF-a обеспечивал аналогично контролю положительный инотропный эффект (СД в ЛЖ возросло на 8,5%) и прирост МОС на 14,3%. Кардиопротекторный эффект ма-TNF-a сопровождался достоверным повышением коронарного функционального резерва. Примечательно, что коронарная реактивность, свойственная действию перекиси водорода, опосредованная механизмом гиперполяризации, не изменилась при ДПМ. Применение ма-TNF-a улучшило резистентность сердца к ишемии и реперфузии, т.к. определяемые значения КДД в разные временные периоды были достоверно ниже показателей при ДПМ, а уровень СД в ЛЖ — достоверно выше.
Заключение. Применение антагониста TNF-a при ДПМ оказало кардиопротективный эффект: достоверное увеличение МОС, СД, максимальной скорости изоволюмического сокращения и расслабления, достоверное снижение КДД, появление положительного инотропного ответа сердца на действие ЭТ-1, а также улучшение эндотелий-зависимой коронародилатации. Действие ма-TNF-a сопровождалось также уменьшением ишемической контрактуры сердца и достоверно лучшим восстановлением СД и КДД в период реперфузии.
Doxorubicin (Dox) is a first line drug in neoplasia treatment. It is however cardiotoxic even in moderate dosages. High mortality of oncological patients from cardiomyopathic heart failure on Dox treament is a serious problem of oncology and cardiology. Among the cardiotoxicity factors of Dox are activation of inflammatory reaction and ability of the drug to increase expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-a) in myocardium and coronary arteries.
Aim. To study in laboratory conditions the opportunities for cardioprotection from Dox with TNF-a antagonist.
Material and methods. Doxorubicin myocardial damage (DMD) was simulated on the white rats by intraabdominal load of Dox in cumulative dosage 16 mg/kg within 2 weeks. In other series, to the animals together with Dox every day during 2 weeks intraabdominally the TNF-a antagonist was loaded — monoclonal antibody (ma-TNF-a) dosage 5,0 mg/kg. Cardioprotective effect ma-TNF-a was evaluated on the perfusion model of the isolated heart with assessment of: (1) inotropic response of myocardium on stimulation by noradrenalin and endothelin-1 (ET-1); (2) coronary functional reserve on acetylcholine, adenosine, bradikinine and hydrogen peroxide influence; (3) dynamics of end diastolic pressure (EDP) of the left ventricle in the ischemia-reperfusion syndrome.
Results. In DMD, there was significant disorder of the diastole, systole and pumping function of the heart even in physiological values of filling and resistance. Action ma-TNF-a was followed by a significant increase of cardiac output, maximum velocity of isovolumetric contraction and relaxation by 14,2-26,3%, and significant decrease of EDP by 30,1%. With action of ET-1 on the heart with DMD there was negative inotropic effect, mediated by the decrease of systolic pressure (SP) in LV by 9,1% comparing to the baseline, and when ma-TNF-a made analogically to control positive inotropic effect (SP in LV increased by 8,5%) and increase of cardiac output by 14,3%. Cardioprotective effect of ma-TNFa followed by significant increase of coronary functional reserve. It is notable that coronary reactivity, common for the action hydrogen peroxide and mediated by hyperpolarization, did not change in DMD. Usage of ma-TNF-a improved resistance of the heart to ischemia and reperfusion, as the measured EDP values measured at various time frames were significantly lower than EDP, and the level of SP in LV — significantly higher.
Conclusion. Usage of TNF-a antagonist in DMD made cardioprotective effect: significant increase of cardiac output, SP, maximum velocity of isovolumetric contraction and relaxation, significant decrease of EDP, appearance of postitive inotropic response of the heart on ET-1, and improvement of endothelium-dependent coronary dilation. Action of ma-TNF-a was followed by decrease of ischemic cardiac contracture and significantly better recovery of SP and EDP during reperfusion.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.