Точная стратификация сердечно-сосудистого риска (ССР) является одной из наиболее важных и трудных проблем современной кардиологии. Актуальность данной проблемы сохраняется как в рамках первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1][2]. Необходимость улучшения алгоритмов классификации риска сердечно-сосудистых катастроф у пациентов высокого и очень высокого риска помимо прочего связана с внедрением в клиническую практику новых дорогостоящих препаратов, применение которых в масштабах национальных систем здравоохранения наиболее эффективно с точки зрения анализа затрат и выгод (cost-benefit analysis) у пациентов, имеющих максимальный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [3][4]. Это способствовало появлению в клинических рекомендациях категории экстремального ССР и поиску фенотипов, ассоциированных с ним [5]. Например, было установлено, что среди пациентов без диагностированных ССЗ, но имеющих выраженную кальцификацию коронарных артерий (индекс Агатстона ≥1000), риск развития сердечнососудистых событий превышал таковой для пациентов с установленными ССЗ [6]. Использование различных неинвазивных методов кардиоваскулярной визуализации, сывороточных и молекулярногенетических маркеров является лидирующим подходом в модернизации систем классификации ССР.

Мультифокальный атеросклероз (МФА), определяемый как симптомное или клинически значимое поражение двух и более сосудистых бассейнов, в последние несколько лет рассматривается как отдельный прогностически неблагоприятный фенотип атеросклероза [7][8]. Вместе с тем, даже бессимптомное атеросклеротическое поражение нескольких сосудистых территорий связано с увеличением относительного риска (ОР) неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и общей смертности [9]. Необходимость систематического скрининга для выявления МФА у пациентов высокого и очень высокого риска в настоящее время дискутируется [10]. Однако актуальные клинические рекомендации не поддерживают эту стратегию вследствие ограниченности имеющихся данных, демонстрирующих эффективность такого подхода с точки зрения клинической пользы и затрат [11]. Изучение прогностической значимости различных вариантов поражения периферических артерий у пациентов с различным статусом ССР является необходимым условием внедрения в клиническую практику рутинного скрининга для выявления МФА.

Цель исследования — изучить прогностическую значимость атеросклеротического поражения одного и нескольких сосудистых бассейнов у пациентов высокого и очень высокого ССР.

В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте 35-70 лет высокого и очень высокого ССР, направленные лечащим врачом на дуплексное ультразвуковое сканирование (ДУС) артерий каротидного бассейна и/или артерий нижних конечностей с целью уточнения ССР. Оценка ССР проводилась в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по коррекции дислипидемий 2019г [12]. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом (протокол заседания № 1 от 14.01.2017). Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании. Критериями невключения в исследование являлись следующие клинические состояния: острый период нарушений мозгового и коронарного кровообращения; тяжелые нарушения функции печени и почек (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2 ); злокачественные новообразования; психические заболевания; злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами.

Всем пациентам проводили забор крови в утренние часы натощак. Определяли следующие показатели: общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицериды, гликированный гемоглобин, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), креатинин (с последующим расчетом СКФ по формуле CKD-EPI).

Всем пациентами проводили ДУС артерий каротидного бассейна и артерий нижних конечностей. Исследование проводили в B-режиме, режиме цветового картирования, импульсной и энергетической допплерографии. Осматривали с обеих сторон в продольном и поперечном сечении на всем протяжении следующие сосуды: общие сонные артерии (СА) с бифуркацией общих СА, внутренние СА, наружные СА, общие бедренные артерии, поверхностные бедренные артерии, подколенные артерии, тибиоперонеальный ствол, передние большеберцовые артерии, задние большеберцовые артерии.

Атеросклеротической бляшкой (АСБ) считали фокальное утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) >1,5 мм или на 0,5 мм больше окружающей толщины КИМ, либо на 50% больше толщины КИМ прилежащих участков сосуда [13]. Процент стенозирования измеряли планиметрически в B-режиме по диаметру в поперечном сечении сосуда. Процент стеноза определяли согласно методу ECST (The European Carotid Surgery Trial). При выявлении АСБ, стенозирующих просвет сосудов, определяли максимальный стеноз у конкретного пациента. Исследование проводили линейным датчиком с частотой 10 MHz на цифровом ультразвуковом многофункциональном диагностическом сканере экспертного класса “Samsung Medison EKO7” (Республика Корея).

Комбинированной конечной точкой (ККТ) являлась смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, коронарная реваскуляризация.

Статистический анализ полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Micrososft Excel и пакета статистического анализа данных IBM SPSS Statistics, версия 18. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами (процентами). Количественные переменные описывали медианой (Ме) c указанием интерквартильного интервала (Q1-Q3) в случае несоответствия распределения величины нормальному, средним (M) и стандартным отклонением (SD) — в случае нормального распределения показателя. Анализ выживаемости в группах проводили с помощью метода Каплана-Мейера, для сравнения двух кривых использовали лог-ранговый критерий. Наблюдения, в которых изучаемый исход наступил, обозначали как завершенные. Цензурированными считали наблюдения, в которых на момент окончания исследования исход не наступил. С целью выявления факторов риска для выживаемости использовали регрессионный пошаговый анализ Кокса. Зависимым (прогнозируемым) признаком при этом считали время до наступления исхода, независимыми — изучаемые факторы. Критический уровень значимости для всех используемых процедур статистического анализа данных принимали равным p<0,05. 

По единому протоколу были обследованы 202 пациента. Из исследования был исключен 31 пациент в связи с потерей для наблюдения. В исследование включен 171 пациент высокого и очень высокого ССР (отклик составил 84,6%). Очень высокий риск был установлен у 125 (73,1%) пациентов: у 123 (71,9%) участников было установленное атеросклеротическое ССЗ на момент включения в исследование, у 2 (1,17%) — ССР по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) составлял ≥10%. Высокий ССР был зарегистрирован у 46 (26,9%) больных: у 12 (7,02%) пациентов был выявлен значительно повышенный уровень одного из факторов риска, у 17 (9,94%) — снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 , у 4 (2,34%) — сахарный диабет (СД) 2 типа без поражения органов мишеней и факторов ССР, у 13 (7,60%) — ССР по шкале SCORE составлял 5-9%. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

В таблице 2 приведены результаты ДУС артерий каротидного бассейна и артерий нижних конечностей.

Таким образом, >66% пациентов имели сочетанное атеросклеротическое поражение СА и артерий нижних конечностей. АСБ в одном из исследуемых сосудистых бассейнов были выявлены у 24,5% пациентов. У 8,77% пациентов АСБ в сонных артериях и артериях нижних конечностей обнаружено не было.

В сравнении с пациентами, имеющими поражение одного сосудистого бассейна, пациенты с АСБ в двух сосудистых бассейнах статистически значимо чаще страдали СД 2 типа (43,6 vs 17,1%, p<0,0001), стабильной ишемической болезнью сердца (41,4 vs 80,0%, p=0,001), а также значимо чаще получали терапию дезагрегантами (78,3 vs 53,5%, p=0,019) и бета-адреноблокаторами (61,7 vs 41,4%, p=0,020). Также следует отметить, что лишь 64,9% пациентов на момент включения в исследование получали статинотерапию. При этом доли пациентов, достигших соответствующих целевых уровней ХС ЛНП среди пациентов с поражением одного или нескольких сосудистых бассейнов, были сопоставимы (16,5 vs 18,3%; p=0,468).

Длительность периода наблюдения составила 31,1 (17,8; 47,9) мес. События, составляющие ККТ, произошли у 29 (16,9%) пациентов: сердечно-сосудистая смерть была зарегистрирована у 3 (1,75%) пациентов; нефатальный инфаркт миокарда — у 7 (4,09%) больных; нефатальный инсульт — у 6 (3,51%) больных; коронарная реваскуляризация — у 13 (7,60%) пациентов. Был проведен анализ, направленный на оценку прогностической значимости различных вариантов поражения периферических артерий в отношении развития событий, составляющих ККТ. Кривые Каплана-Мейера, демонстрирующие выживаемость пациентов в зависимости от числа пораженных сосудистых бассейнов, представлены на рисунке 1. 

Кумулятивная выживаемость пациентов высокого и очень высокого риска, имеющих АСБ в одном сосудистом бассейне, статистически значимо не отличалось от таковой у пациентов с интактными периферическими артериями (p=0,977). Напротив, бессобытийная выживаемость пациентов с сочетанным поражением сонных артерий и артерий нижних конечностей была статистически значимо ниже в сравнении с пациентами, имеющими поражение одного сосудистого бассейна (p=0,011). По данным регрессионного анализа Кокса с поправкой на пол и возраст наличие АСБ в одном сосудистом бассейне не было связано с увеличением ОР наступления событий, входящих в ККТ (ОР 0,32; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,095-1,077; p=0,066). Сочетанное поражение сонных артерий и артерий нижних конечностей ассоциировалось с увеличением ОР развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 3,23 раза (95% ДИ: 1,06-9,87; p=0,040) с поправкой на пол и возраст. Более того, статистическая значимость данного типа поражения сосудов в качестве предиктора сердечно-сосудистых событий сохранялась независимо от наличия симптомов заболевания периферических артерий (после поправки на инсульт в анамнезе или перемежающуюся хромоту) — ОР 3,15 (95% ДИ: 1,02-9,74; p=0,046). Однако при добавлении в модель таких факторов как пол, возраст, курение, ожирение, СД, ишемическая болезнь сердца, уровни ХС ЛНП и СКФ влияние сочетанного поражения периферических артерий на наступление ККТ становилось статистически незначимым (ОР 2,13; 95% ДИ: 0,64-7,11; p=0,217).

В настоящее время общепринято считать, что пациенты высокого и очень высокого ССР представляют собой крайне неоднородную группу, существенно различаясь по остаточному риску сердечно-сосудистых событий на фоне проводимой терапии [14]. Это требует поиска новых маркеров и фенотипов, использование которых в клинической практике позволит улучшить стратификацию риска в данной категории пациентов [15].

Основными результатами проведенного исследования являются: 1) у пациентов высокого и очень высокого ССР атеросклероз одного бассейна периферических артерий не был связан с увеличением ОР неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в сравнении с пациентами с интактными периферическими артериями; 2) наличие АСБ в двух сосудистых бассейнах ассоциировалось с увеличением ОР сердечно-сосудистых событий в 3,15 раза с поправкой на пол, возраст и наличие симптомов поражения периферических артерий.

Ранее было установлено, что распространенность или бремя системного атеросклероза является одной из основных детерминант долгосрочного прогноза пациентов [16]. Так, было продемонстрировано, что наличие симптомного поражения периферических артерий связано с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [17]. В исследовании Miao B, et al, включавшем 1302856 пациентов с установленными атеросклеротическими ССЗ или наличием >3 факторов риска, было установлено статистически значимое увеличение ОР больших сердечно-сосудистых событий по мере увеличения числа пораженных сосудистых бассейнов [18]. Таким образом, как симптомное, так и бессимптомное поражение нескольких сосудистых бассейнов является предиктором неблагоприятного прогноза, в т.ч. у пациентов высокого и очень высокого ССР.

У пациентов низкого/умеренного риска визуализация АСБ в одном сосудистом бассейне в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями является достаточной для реклассификации пациента в группу высокого ССР и, в большинстве случаев, инициации фармакологической коррекции факторов риска [5]. По нашему мнению, у пациентов высокого и очень высокого ССР наиболее оправданным является так называемый мультифокальный ультразвуковой подход [19][20]. В такой категории пациентов визуализация АСБ в одном сосудистом бассейне (при стенозе <50%) в рамках стандартного протокола ультразвукового исследования не несет дополнительной прогностической информации. Выявление МФА и/или оценка показателей бремени (нагруженности) атеросклерозом того или иного сосудистого бассейна являются одними из наименее затратных методов, позволяющих персонифицировать оценку ССР [21]. При этом отсутствие симптомов атеросклеротического поражения сонных артерий или артерий нижних конечностей не должно являться противопоказанием к скрининговому ультразвуковому исследованию, т.к. прогностическую ценность имеет сам факт наличия АСБ. Относительно низкая частота выявления тяжелого бессимптомного атеросклеротического поражения указанных сосудистых бассейнов, требующего профилактической реваскуляризации, не должна рассматриваться как фактор, ограничивающий целесообразность и эффективность диагностического вмешательства [22].

СД и курение являются классическими факторами риска заболеваний, связанных с атеросклерозом, в т.ч. МФА [20]. Наличие СД связано со статистически значимым увеличением ОР наличия МФА и развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [23][24]. Синергетические эффекты СД и МФА в отношении развития сердечно-сосудистых катастроф могут объяснять отсутствие статистической значимости влияния МФА на риск ККТ при добавлении СД 2 типа в прогностическую модель в проведенном исследовании. Ряд авторов рассматривают сочетание СД и атеросклеротического поражения нескольких сосудистых бассейнов как самостоятельный злокачественный кардиоваскулярный фенотип [25].

У пациентов высокого и очень высокого ССР атеросклеротическое поражение двух сосудистых бассейнов периферических артерий было связано с увеличением ОР неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с поправкой на пол, возраст и наличие симптомов поражения периферических артерий. Наличие АСБ в одном сосудистом бассейне не ассоциировалось с увеличением риска событий, составляющих ККТ.