Фибрилляция предсердий (ФП) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) зачастую являются сочетанными состояниями, увеличивающими риск инсульта, госпитализации по поводу ХСН и смерти, и, таким образом, представляют собой важную проблему здравоохранения с неблагоприятным прогнозом [1][2][3][4]. Развитие ФП у пациента с ХСН часто приводит к симптоматическому ухудшению течения сердечной недостаточности (СН) и увеличивает риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [5, 6]. У значительной части пациентов с ХСН имеются показания для имплантации кардиоресинхронизирующих устройств, или устройств для кардиоресинхронизирующей терапии (КРТ), кардиовертеров-дефибрилляторов, кардиомониторов, позволяющих обнаруживать ФП, регистрировать эпизоды декомпенсации СН, осуществлять дистанционный мониторинг [7][8]. При таком мониторинге сердца продемонстрировано, что эпизоды ФП встречаются часто в различных популяциях [9]. В настоящее время с помощью имплантированных устройств можно выявить пароксизмы ФП у пациентов, не имевших аритмию, и назначить антитромботическую профилактику как можно раньше [10]. В некоторых исследованиях сообщалось о повышенном риске эмболических событий у больных с предсердными аритмиями, обнаруженными с помощью имплантированных устройств; кроме того, было показано, что риск смерти или инсульта увеличивается в 2,5 раза у пациентов, имеющих хотя бы один эпизод предсердной аритмии продолжительностью >5 мин [7]. Анализ данных 2580 пациентов с имплантированными кардиостимуляторами или дефибрилляторами, в возрасте >65 лет с артериальной гипертензией без предшествующей ФП, показал, что риск ТЭО возрастает при пароксизмах ФП продолжительностью >24 ч [8]. Таким образом, изучение эффективности и безопасности применения прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с ФП и имплантированными устройствами для КРТ является актуальной задачей.

Цель — изучить эффективность и безопасность применения ПОАК после имплантации устройств для КРТ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) при наличии ФП.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Проведенное пилотное исследование было одобрено локальным этическим комитетом. Включенные в исследование пациенты подписали информированное согласие на участие в нем.

В исследование включено 93 пациента (таблица 1), наблюдавшихся с 2014 по 2016гг, (71 мужчина и 22 женщина) в возрасте от 33 до 85 лет (61,0 [ 55,0; 66,0 ]), с ИБС стабильного течения (n=44) и ДКМП (n=49) и наличием диагностированной ФП.

Критерии включения в исследование: наличие показаний для имплантации КРТ; наличие зарегистрированной ФП по данным электрокардиографии (ЭКГ) и суточного мониторирования ЭКГ. Критерии невключения: отказ пациента от операции; противопоказания к имплантации КРТ; инфаркт миокарда, перенесенный <6 мес. назад; прогнозируемая продолжительность жизни менее года; наличие противопоказаний для назначения антикоагулянта; наличие психических заболеваний и алкоголизма.

Для стратификации риска возникновения инсульта у пациентов с ФП использовалась шкала CHA2DS2- VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category — шкала для оценки риска ТЭО у больных с ФП), у основной части пациентов имелся высокий риск ТЭО, в среднем, 3,0 [ 2,0; 4,0 ] балла. Риск кровотечения рассчитывался по шкале HAS-BLED (Hypertension, Abnormal renal-liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly (65 years), Drugs or alcohol concomitantly — шкала для оценки риска кровотечения у больных с ФП), в среднем, 1,0 [ 0,0; 2,0 ] балла). Всем пациентам выполняли трансторакальную эхокардиографию по стандартному протоколу, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) составила 31,0 [ 28,0; 34,0 ]%, конечно-диастолический объем ЛЖ — 215,0 [ 187,0; 265,0 ] мл. Все участники исследования получали антикоагулянты для профилактики ТЭО: антагонист витамина К (варфарин) или ПОАК (ривароксабан, дабигатран, апиксабан). Пациентам, принимавшим варфарин, на момент выписки из стационара подобрана оптимальная доза препарата, достигнуто целевое значение международного нормализованного отношения (МНО) (2,0-3,0), рекомендован контроль не реже 1 раза в 4 нед. амбулаторно. Контрольное обследование через 12, 24 мес. после выписки из стационара прошли все пациенты. Во время визита проводился анализ медицинской документации, анализ записей ЭКГ за текущий период наблюдения, эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование ЭКГ, анализ информации имплантированного кардиоресинхронизатора.

Первичные конечные точки: ТЭО (инсульт, системная эмболия или транзиторная ишемическая атака).

Вторичные конечные точки: геморрагические осложнения (любые кровотечения, возникшие после включения пациента в исследование); острый инфаркт миокарда; смерть от всех причин.

Пациенты были разделены на две группы по основному заболеванию: в 1 группу были включены пациенты с ИБС (n=44), во 2 вошли пациенты с ДКМП (n=49). У пациентов с ИБС чаще наблюдалась коморбидная патология (сахарный диабет, хроническая болезнь почек), соответственно, риск ТЭО и геморрагических осложнений у них был выше (таблица 1).

Пациенты получали базисную терапию ИБС, ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента либо антагонисты рецепторов ангиотензина 1, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, дигоксин, бета-адреноблокаторы, статины и диуретики), а также для профилактики пароксизмов ФП — антиаритмический препарат III класса (амиодарон).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы STATISTICA 10.0. Характер распределения признаков оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилкса. Учитывая асимметричную диаграмму распределения признаков, анализ данных эхокардиографии, динамики функционального класса (ФК) ХСН проводили с применением непараметрических методов, использовали критерий Манна-Уитни при анализе независимых групп. Данные представляли в виде Me [LQ; UQ], где Me — медиана, а LQ и UQ — нижний и верхний квартиль. Достоверность различий между качественными показателями оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Различия считались достоверными при p<0,05.

Через 24 мес. наблюдения положительная динамика была отмечена у всех пациентов, причем у больных ИБС отмечалось более выраженное увеличение сократительной функции миокарда: ФВ ЛЖ у этих пациентов выросла с 30,0 [ 27,0; 34,0] до 46,0 [ 42,0; 51,0]%, в то время как у пациентов с ДКМП прирост ФВ ЛЖ был выражен в меньшей степени: с 31,0 [ 29,0; 34,0 ] до 39,0 [ 36,0; 44,0 ]%. Также было отмечено улучшение ФК СН. В группе больных ИБС ФК СН уменьшился с 3,0 [ 3,0; 3,0] до 2,0 [1,0; 2,0], в группе больных ДКМП с 3,0 [ 3,0; 3,0] до 2,0 [ 1,0; 2,0] (р=0,00005). За период наблюдения в обеих группах пациентов было выявлено уменьшение конечно-диастолического объема ЛЖ, более выраженное изменение отмечалось у больных ИБС, с 224,0 [ 196,0; 278,0] до 156,0 [ 133,0; 177,0 ] мл (p=0,0001). Результаты представлены в таблице 2.

В 1 группе варфарин получали 17 (39%) человек, ацетилсалициловую кислоту вместо антикоагулянтной терапии принимали 6 (14%), остальные (n=21, 47%) получали ПОАК. Монотерапия аспирином проводилась в связи с отказом пациентов принимать варфарин из-за отсутствия возможности контроля МНО, а ПОАК в связи с финансовыми ограничениями. Во 2 группе варфарин получали 14 (29%) пациентов и ПОАК 33 (67%), 2 (4%) принимали аспирин (таблица 3).

В таблице 4 продемонстрирована частота развития ТЭО и геморрагических осложнений в течение 24 мес. у пациентов обеих групп, принимающих варфарин и ПОАК. ТЭО наблюдались у пациентов при приеме варфарина и аспирина.

Острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения во временном интервале наблюдения с 12 до 24 мес. развилось у двух пациентов из разных групп. Один из них, больной ИБС, с большими размерами ЛЖ, небольшим приростом ФВ ЛЖ после имплантации КРТ, постоянной ФП, имел высокий риск ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc (6 баллов), получал варфарин. Выяснено, что у этого пациента значение МНО не всегда достигалось и поддерживалось в целевом диапазоне. Другой пациент, 79 лет, с ДКМП, хорошим ответом на КРТ, с оценкой 4 балла по шкале CHA2DS2- VASc также получал варфарин, МНО контролировал нерегулярно.

Транзиторные ишемические атаки (ТИА) были отмечены у 6 пациентов: у одного пациента из 1 группы в период 12-мес. наблюдения и у 5 пациентов в сроки от 12 до 24 мес. наблюдения. Из пяти пациентов двое относились к 1 группе, трое — ко второй, двое больных принимали аспирин, остальные четверо — варфарин. Это были пациенты старшего возраста (>70 лет), страдали гипертонической болезнью, сахарным диабетом 2 типа. Выяснено, что контроль МНО проводился реже установленных временных интервалов, в терапевтическом диапазоне МНО находилось <70% времени.

У одного пациента из 1 группы, имеющего персистирующую форму ФП, в первый год наблюдения выявлен тромбоз ушка левого предсердия. Этот пациент получал варфарин. Частота ТЭО представлена в таблицах 3, 4.

Случаев геморрагических инсультов и больших кровотечений в настоящем исследовании зарегистрировано не было. Малые кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии развились у 5 (6,4%) пациентов, трое из них получали варфарин и двое ПОАК. Носовые кровотечения при приеме варфарина возникали неоднократно у одного пациента за весь период наблюдения, ещё у двоих были травмы с гематомами в области бедра и головы. У одного пациента развился гемофтальм на фоне приема ПОАК, а еще у одного была обнаружена умеренная гематурия, которая прекратилась при замене одного ПОАК на другой. Во всех случаях малых кровотечений экстренные медицинские вмешательства не потребовались.

В период наблюдения было зарегистрировано 2 случая смерти, оба из 1 группы в интервале наблюдения от 12 до 24 мес. Один пациент с пароксизмальной формой ФП с риском ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc 5 баллов, который получал ПОАК, умер от острого инфаркта миокарда. Другая пациентка с пароксизмальной формой ФП, принимающая варфарин, с положительной динамикой на КРТ, умерла от онкологического заболевания.

Как известно, имплантируемые кардиовертеры‐дефибрилляторы, кардиостимуляторы с предсердным электродом, устройства КРТ позволяют отслеживать предсердный ритм в течение длительного времени. При этом выявление эпизодов частого предсердного ритма может быть использовано для прогнозирования будущего развития ФП. Доказано, что риск ФП выше у пациентов с зарегистрованными длительными эпизодами частого предсердного ритма [10].

К началу настоящего исследования было недостаточное количество опубликованных работ, посвященных изучению эффективности и безопасности лечения антикоагулянтами пациентов с ФП и имплантированными КРТ. В 2015г опубликованы окончательные результаты исследования IMPACT (Combined Use of BIOTRONIK Home Monitoring and Predefined Anticoagulation to Reduce Stroke Risk, зарегистировано на сайтеhttp://www.clinicaltrials.gov, номер: NCT00559988) [11] по антикоагулянтной терапии у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами и ресинхронизирующими устройствами, где была выдвинута гипотеза о том, что дистанционный мониторинг тахиаритмий предсердий с заранее определенным планом антикоагуляции окажется лучше традиционных методов назначения антикоагулянтов. Однако существенного влияния стратегии дистанционного мониторинга на частоту назначения антикоагулянтной терапии обнаружено не было. Кроме того, стратегия остановки и запуска антикоагуляции, основанная на дистанционном мониторинге ритма, по сравнению с обычным наблюдением не предотвращала ТЭО и кровотечения у пациентов с СН со сниженной ФВ ~30% и II-III ФК по NYHA (New-York Heart Association) [11].

В работе был использован стандартный подход к назначению антикоагулянтной терапии у пациентов высокого риска ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc, (при риске >2 баллов у мужчин и >3 у женщин). Выбор между антагонистом витамина К (варфарином) или ПОАК осуществляли на основании предпочтений пациентов. Как известно, терапия варфарином сопряжена с рядом трудностей: он обладает непредсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой вследствие как генетических особенностей пациентов, так и специфики его лекарственного метаболизма, требует постоянного лабораторного контроля, а также имеет особенности взаимодействия с пищей [12]. Инсульт во многих случаях развивается в период прерывания приема антагонистов витамина К или на фоне нетерапевтических значений МНО [13].

В настоящем исследовании большинству пациентов (60%), принимающих варфарин, не удалось поддерживать МНО в целевом диапазоне, соответственно, геморрагические и тромбоэмболические события чаще наблюдались среди пациентов, получающих терапию антагонистом витамина К. Однако нельзя с полной уверенностью утверждать, что варфарин оказался менее эффективным антикоагулянтом в сравнении с ПОАК, т.к. МНО в целевом диапазоне поддерживалось <70% времени.

В последние годы наблюдается тенденция к более частому назначению ПОАК по сравнению с антагонистами витамина К при неклапанной ФП. Вместе с тем актуальным остается вопрос обоснованного и рационального применения ПОАК у пациентов, имеющих сложную структуру сердечно-сосудистого заболевания и имплантированные кардиальные электронные устройства. Полученные результаты свидетельствуют о возможности безопасного использования ПОАК у пациентов с ИБС и ДКМП, получающих КРТ.

Пациенты с ФП и ХСН, несомненно, принадлежат к группе высокого риска, они более склонны к нестабильному течению заболевания и взаимодействию лекарств с варфарином и, в меньшей степени, с ПОАК. Гипотеза об эффективности и безопасности терапии ПОАК получила подтверждение в настоящей работе: среди пациентов, принимающих ПОАК, вне зависимости от основного заболевания (ИБС или ДКМП) и ответа на КРТ реже регистрировались геморрагические осложнения, отсутствовали ТЭО. Безусловно, клинические исследования с большим количеством пациентов в этом направлении являются перспективными.