В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) системы здравоохранения всех стран встретились с тяжелым испытанием. На момент написания статьи, по данным университета Джона Хопкинса, эта инфекция выявлена у >103 млн человек по всему миру, ~2,3 млн из них скончались [1]. Несмотря на то, что бессимптомно болезнь протекает, в среднем, в 50% случаев, а легкое течение заболевания наблюдается у 80% пациентов, достаточно значимая часть инфицированных переносит COVID-19 в тяжелой форме [2]. В подавляющем большинстве исследований сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ожирение являются основными факторами риска, а коморбидность — ключевым независимым предиктором тяжелого течения и даже летальных исходов при COVID-19 [3][4][5]. Течение инфекционного процесса может служить как причиной декомпенсации хронических ССЗ, так и провоцировать возникновение острых. Несмотря на поступающие, на первый взгляд, оптимистичные статистические данные из различных стран о снижении более чем на 40% госпитализаций пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в период всеобщего локдауна, данное снижение вполне можно считать тревожным признаком потенциального увеличения частоты внезапной сердечной смерти, ухудшения течения ОКС, увеличения количества осложнений в будущем [6][7].

Целью настоящего обзора является анализ и систематизация актуальных литературных данных о связи новой коронавирусной инфекции COVID-19 с ОКС, его патогенезе и клиническом течении.

Сбор источников литературы проводили с помощью поисковых систем Google Scholar, PubMed, ScienceDirect и Cyberleninka. В качестве поисковых запросов использовали выражения “COVID-19”, “SARS-CoV-2” (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), “influenza”, “viral respiratory infections” в сочетании с “acute coronary syndrome”, “myocardial infarction”, “complications”, “coagulopathy”. Поиск всех ключевых терминов проводили по заголовкам, ключевым словам и текстам аннотаций. Для последующего анализа были отобраны 260 публикаций. Источники, содержащие только абстракты, тезисы, дублирующую информацию или публикации, не отвечающие на вопросы настоящего исследования, были исключены. Таким образом, в настоящий описательный обзор вошла обобщенная и систематизированная информация из 52 литературных источников, среди которых данные актуальных клинических рекомендаций по ведению пациентов с COVID-19, последних клинических исследований, отчетов и систематических обзоров.

SARS-CoV-2 — одноцепочечный (+)РНК-вирус, относящийся к бета-коронавирусам, который наряду с SARS-CoV и MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome COronaVirus, коронавирус ближневосточного респираторного синдрома) способен вызывать тяжелый респираторный синдром у человека [8]. Основным распространителем инфекции является человек. Основной путь передачи — воздушно-капельный, однако ряд исследований подтверждает возможность распространения воздушно-пылевым и контактным путем. Входными воротами для вируса преимущественно являются клетки респираторного тракта [2].

Проникновение SARS-CoV-2 в клетку обусловлено комплементарностью домена его S-белка к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2) человека [9].

АПФ2 — это мембранный белок, ключевой ролью которого является превращение ангиотензина II в ангиотензин 1-7. АПФ2 наиболее широко экспрессируется в пневмоцитах, эндотелиоцитах, макрофагах, миоцитах. Повышенная экспрессия АПФ2 на поверхности клеточных мембран, с одной стороны, может повышать риски инфицирования SARS-CoV-2, а с другой — она же является компенсаторным механизмом, возникающим в ответ на прессорные эффекты при усилении продукции и избытке ангиотензина II [10][11]. Активность АПФ2 значимо повышается у лиц с перенесенным инфарктом миокарда (ИМ), АГ и СД [10]. Инвазия вируса существенно снижает количество рецепторов АПФ2 на поверхности клеток, что также ведет к дестабилизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, декомпенсации хронических форм ишемической болезни сердца, усилению тяжести АГ и прогрессированию атеросклероза, а также повышает риск развития ИМ. Дисфункция и гибель пораженных вирусом клеток ведет к возникновению новых и декомпенсации хронических заболеваний.

По данным ретроспективного анализа, проведенного в госпитале Тунцзи [12] на 150 пациентах с легким и тяжелым течением COVID-19, у 20% отмечались признаки повреждения миокарда, что сопровождалось повышением уровня NT-proBNP (N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида) и сердечного тропонина (Tn) I, которые в последующем были определены как независимые маркеры тяжести клинического течения заболевания. Эти данные нашли свое подтверждение в ряде других исследований [13][14][15].

Одним из наиболее тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО) COVID-19 является ОКС, который может проявляться ИМ с подъемом (ИМпST) или без подъема (ИМбпST) сегмента ST, а также нестабильной стенокардией. Патофизиология ИМ при COVID-19 в настоящее время вызывает много вопросов ввиду комплекса механизмов, способных приводить к повреждению миокарда.

Ключевую роль в патогенезе COVID-19 играет воспалительный процесс. Одним из важнейших его звеньев наряду с тяжелым системным неконтролируемым ответом является эндотелиальная дисфункция. Механизмом, вызывающим эндотелиальную дисфункцию, и, как следствие, повреждение и тромбозы в легочной ткани, миокарде, головном мозге, почках, является вирус-индуцированный эндотелиит, ассоциированный с COVID-19 [16]. Активация и поддержание эндотелиита связано с продукцией провоспалительных цитокинов — интерлейкинов-6, -2 (ИЛ-6, ИЛ-2), фактора некроза опухоли α, хемокинов из поврежденных эндотелиоцитов, повышением активности фактора фон Виллебранда и VIII фактора, увеличением их концентрации в кровотоке [17]. Все это, в свою очередь, способствует активации лейкоцитов и напрямую приводит к дисбалансу антикоагулянтов и прокоагулянтов, что ведет к потенциированию и поддержанию провоспалительного и прокоагулянтного состояния.

Системный воспалительный ответ при COVID-19 на данный момент признан ключевым звеном, обуславливающим тяжесть течения заболевания. В результате чрезмерного неконтролируемого синтеза цитокинов развивается явление, ранее обозначенное в литературе как “цитокиновый шторм”. Подобное состояние гиперактивации иммунной системы наблюдалось при ряде неопластических и аутоиммунных процессов, а также при осложненном течении гриппа и тяжелом остром респираторном синдроме, вызываемом предыдущим коронавирусом SARSCoV [18].

Цитокиновый шторм у пациентов с тяжелым течением COVID-19 напрямую связан с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [19].

В исследовании, проведенном в Китае, у всех пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 в крови выявлялось выраженное увеличение таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1В, ИЛ1RA, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, γ-интерферона, β-хемокинов, фактора некроза опухоли α, фактора роста фибробластов, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора роста эндотелия сосудов. Кроме того, было доказано, что высокий уровень ИЛ-6 коррелировал с повышенной летальностью [8][20]. В других исследованиях указывают на наличие прямой корреляции уровня сердечного Tn I и D-димера с тяжестью течения заболевания, а также на неспецифическую цитокин-опосредованную кардиотоксичность [13].

В настоящее время атеросклероз рассматривается как хронический воспалительный процесс, характеризующийся накоплением липидов в субэндотелиальном пространстве артериальной стенки в результате повышения ее проницаемости для липопротеинов низкой плотности и моноцитов, которые затем дифференцируются в макрофаги. Интенсивность роста бляшки прямо коррелирует с интенсивностью воспалительного процесса, более выраженной инфильтрацией, продукцией цитокинов, протеаз и накоплением свободных радикалов. Все это может провоцировать разрыв фиброзной покрышки бляшки и, как следствие, приводить к атеротромбозу и развитию ОКС.

Важную роль в поддержании воспаления и развитии атеросклероза играет дипептидилпетидаза-4 (ДПП-4) — гликопротеин, представленный как в виде мембранного белка, так и растворимого фермента. Помимо регуляции функции бета-клеток поджелудочной железы, ДПП-4 широко экспрессируется на поверхности эндотелия, эндокарда, а также миелоидных клетках, обладает провоспалительным действием, которое может способствовать прогрессированию атеросклероза [20-22].

Воспаление, вызванное непосредственным повреждением эндотелиальных клеток в результате проникновения SARS-CoV-2 через АПФ2, вызывает протромботические изменения в крови. Также ДПП-4 может служить функциональным рецептором для SARS-CoV-2 и облегчать проникновение вируса в клетку. Все это приводит к повышенной миграции моноцитов, усилению выработки хемокина SDF-1 (stromal cell-derived factor-1), стремительному росту бляшки, ее дестабилизации и, в конечном итоге, к развитию ОКС. В свою очередь, системное воспаление значительно усиливает тромботическую активность и совместно с вышеперечисленными факторами также способствует развитию тромбоза в месте повреждения эндотелия коронарных артерий [17][23].

В ряде исследований было установлено, что повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ) и ИЛ-6 являются независимыми факторами риска развития ОКС, а также факторами, определяющим тяжесть течения ИМ [24][25][26][27][28][29]. Несмотря на доказанную патогенетическую связь воспаления и развития атеросклероза, а также патогистологические свидетельства цитопатического действия SARSCoV-2, в настоящее время убедительных данных о непосредственном влиянии COVID-19 на прогрессирование атеросклероза не существует.

Респираторный синдром является ведущим в клиническом течении COVID-19. Как упоминалось ранее, помимо непосредственного цитопатического действия на клетки респираторного тракта с развитием местного воспаления, генерализация инфекции и развитие цитокинового шторма приводит к развитию дыхательной недостаточности различной степени выраженности и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [19]. Патофизиология ОРДС связана с повышением проницаемости эндотелия на фоне увеличения синтеза тромбина, цитокинов и хемокинов, что стимулирует миграцию лейкоцитов из крови в ткани; как следствие, развивается острая легочная недостаточность, вызванная некардиогенным отеком легких, что требует подключения вспомогательных методов оксигенации. Пациенты со значительным поражением легочной ткани имеют низкий уровень насыщения крови кислородом и, как правило, нуждаются в дополнительной инсуффляции кислородом [9]. Все это ведет к нарастанию респираторной гипоксии. Снижение количества эритроцитов и гемоглобина в результате гемофагоцитарного синдрома способствует уменьшению кислородной емкости крови и приводит к гемической гипоксии. Повреждение легочной ткани также нарушает газообмен, вследствие чего происходит повышение pCO2 в крови, нарастание ацидоза, блокирование гликолиза и окисления, а в последствии, развитие тканевой гипоксии. У пациентов с неокклюзирующим поражением коронарных артерий нарастание гипоксемии может усиливать дисбаланс между доставкой и потреблением кислорода и впоследствии приводить к возникновению клиники нестабильной стенокардии, а также ишемическому повреждению миокарда. Это важно учитывать на догоспитальном этапе при первом контакте с пациентом для определения адекватной маршрутизации и выбора оптимальной стратегии лечения.

Проявлением коагулопатии при COVID-19 является развитие как артериальных и венозных тромбозов, так и тромбозов на уровне микроциркуляторного русла.

Многосоставной сложный характер коагулопатии представлен сочетанием явлений диссеминированного внутрисосудистого свертывания, антифосфолипидного синдрома, тромботической микроангиопатии, гемофагоцитарного синдрома, что дает предпосылки к выделению такого понятия, как COVID-19-ассоциированная коагулопатия [30][31]. В дальнейшем, по мере проведения исследований, перечень синдромов и механизмов развития коагулопатии, несомненно, будет расширяться. В настоящее время непосредственное влияние вируса SARS-CoV-2 на систему коагуляции остается недоказанным. В исследовании, проведенном Хуачжунским университетом науки и технологии в период распространения инфекции SARS-CoV в 2008г, было выявлено значительное укорочение времени свертывания крови в связи с непосредственной активацией нуклеокапсидным белком SARS-CoV протромбиназы HFGL2 и иных цитокинов, что, в свою очередь, значительно увеличивало риск тромботических осложнений у инфицированных пациентов [32]. Реализацию подобных механизмов у SARS-CoV-2 также еще предстоит доказать в будущем.

Неоспоримым остается тот факт, что коагуляционная система непосредственно вовлечена в развитие осложнений COVID-19, в т.ч. ОКС. Отчеты ряда клинических исследований связывают тяжелое течение инфекции и летальные исходы COVID-19 со значительно повышенными уровнями ферритина, D-димера и иных продуктов распада фибрина, что потенциально предрасполагает к тромбоэмболическим осложнениям, а также повышает риск развития ОКС [19][33][34].

По мере роста числа публикаций появляется все больше данных о прямой способности SARS-CoV-2 поражать ткань миокарда. Об этом свидетельствует повышение уровня сердечного Tn в плазме крови, развитие аритмий, девиации сегмента ST, в т.ч. при отсутствии обструктивного поражения артерий коронарного русла [35]. Повышение уровня сердечного Tn I у пациентов с COVID-19 коррелирует с тяжелым течением инфекции, а его нарастание в динамике является предиктором летальных исходов [36], однако эти данные не могут достоверно свидетельствовать о непосредственном цитопатическом влиянии вируса на клетки миокарда.

Опубликованные данные патогистологических исследований указывают на то, что наряду с легочной тканью, высокий титр РНК SARS-CoV-2 обнаруживался в миокарде, почках и печени [37][38]. Несмотря на это, вопрос инвазии вируса непосредственно в кардиомиоциты остается дискутабельным. В своем отчете Chen L, et al. [11] привели результаты анализа межклеточного вещества образцов миокарда, на которых проводилось исследование потенциальных механизмов повреждения. Наиболее высокая степень экспрессии АПФ2 была обнаружена в перицитах миокарда, что делает их потенциальной мишенью для SARS-CoV-2 и может обуславливать ССО течения COVID-19.

В многоцентровом исследовании, проведенном в США, описаны результаты аутопсии 23 пациентов, у которых выявлена вирусная инвазия не только в периваскулярных клетках, но и в интерстициальных и эндотелиальных. Описано развитие микрососудистой дисфункции, эндотелиита, миокардита, перикардита, а также прямого и косвенного поражения кардиомиоцитов. Подобные морфологические изменения соответствовали изменениям, характерным для вирусного миокардита [16]. COVID-19-ассоциированный миокардит может протекать как латентно, так и иметь фульминантное течение, что определяет значительное снижение сократительной способности сердца и нарастание явлений недостаточности кровообращения [35]. Клинически развитие вирусного миокардита может маскироваться клиникой ОКС и инфарктподобными изменениями на электрокардиограмме, что затрудняет диагностику и может привести к неверно выбранной первичной терапевтической тактике и развитию тяжелых осложнений.

Наряду с COVID-19 приводимые в литературеданные исследований течения вирусных инфекций прошлых лет подтверждают высокие риски ССО. Так, вирус гриппа значительно увеличивал риски развития ОКС и внезапной сердечной смерти как в раннем, так и в отсроченном периоде течения болезни [39][40][41]. Результаты исследования 133562 случаев ИМ в период эпидемии сезонным гриппом показали более высокую частоту ИМ в периоды с наибольшим количеством зарегистрированных случаев гриппа. Эти данные коррелировали с результатами наблюдений за >33 тыс. пациентов, которые указывают на значительное увеличение риска развития ИМ в течение 3-7 сут. после обращения к врачу по поводу появления симптомов острой респираторной вирусной инфекции [42]. В другом проспективном исследовании приводятся результаты наблюдения за 75 пациентами с атипичной пневмоний, вызванной SARS-CoV во время вспышки в 2003г, из них 2 человека умерли от острого ИМ на 13 и 17 сут. болезни [43].

Данные европейского ретроспективного регистра ISACS-STEMI (International Study on Acute Coronary Syndromes — ST-segment Elevation Myocardial Infarction) COVID-19, включающего в общей сложности 6609 пациентов с ИМпST, проходивших лечение в 77 сосудистых центрах из 18 стран, показали значительное снижение количества поступлений пациентов с ИМпST и числа проведенных первичных чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) в 2020г по сравнению с аналогичным периодом в 2019г [44]. С одной стороны, это может быть следствием возможной недооценки симптомов ОКС в условиях пандемии, нежеланием пациентов вступать в контакт с медицинскими работниками из-за потенциальной опасности инфицирования, снижением физической активности и отсутствием адекватной возможности оценки прогрессирования симптомов стенокардии. С другой стороны, пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском и коморбидной патологией чаще подвержены тяжелому течению COVID-19. Таким образом, пациенты высокого риска чаще могут госпитализироваться по поводу COVID-19, а не ОКС, кроме того, повреждение миокарда у этой категории больных на фоне течения инфекции может чаще проявляться в виде ИМ 2 типа.

Британское исследование, проведенное на основании анализа данных 117327 пациентов с ИМпST и ИМбпST, включенных в общенациональный регистр с 1 января 2017г по 22 мая 2020г, показало, что с введением изоляции в Великобритании среднее количество ежедневных госпитализаций по поводу ИМбпST значительно снизилось — с 69 до 35 (относительный риск развития заболевания составил 0,51; 95% доверительный интервал: 0,47-0,54), в сравнении с ИМпST — с 35 до 25 (относительный риск =0,74; 95% доверительный интервал: 0,69-0,80). В целом, пациенты были моложе и значительно реже имели факторы риска ССЗ, однако 30-суточная летальность у пациентов с ИМпST снизилась с 10,2 до 7,7%, а в группе ИМбпST возросла с 5,4 до 7,5% [45].

Результаты многоцентрового Итальянского исследования также подтверждают значительное снижение общего количества госпитализаций пациентов с ИМ, но между тем указывают на значимое увеличение общей летальности от ИМпST по сравнению с 2019г (с 4,1 до 13,7%). Летальность в группе пациентов с выявленным COVID-19 и ИМпST была также значимо выше, чем у неинфицированных больных — 28,6 vs 11,9%. Также авторы приводят данные об увеличении времени от появления симптомов до коронароангиографии на 39,2%, а от первого медицинского контакта до ЧКВ на 31,5% в сравнении с 2019г, что, в свою очередь, может быть одной из причин повышения летальности [46].

Одноцентровое обсервационное исследование, включающее 106 пациентов, поступивших с ОКС в период с 1 марта по 20 апреля 2020г, и 174 пациента за аналогичный период в 2019г, свидетельствует о том, что частота ИМпST и ИМбпST была одинаковой среди пациентов с верифицированным COVID-19 и без него, однако, в сравнении с предыдущим периодом ИМ 2 типа чаще встречался в группе пациентов с COVID-19 — 29 vs 4% (p=0,0497). У всех пациентов с COVID-19 отмечался более высокий уровень СРБ и D-димера, в сравнении с неинфицированными пациентами [47].

Результаты многоцентрового исследования, проведенного в 11 больницах США на когорте 1533 пациентов, поступавших с ИМ, указывают на более выраженное повышение маркеров воспаления, уровня NT-proBNP, более тяжелое течение и значительно более высокую смертность среди COVID19-положительных пациентов (27,9%) в сравнении с пациентами без COVID-19 за тот же период — 3,7% (p<0,001) [48].

В другом исследовании, включавшем 115 пациентов, поступивших с подтвержденным диагнозом ИМпST, проведено сравнение исходных характеристик, ангиографических, лабораторных и клинических результатов исследований среди больных с диагностированным и недиагностированным COVID-19. У 39 (33,9%) пациентов клинически и лабораторно подтверждена новая коронавирусная инфекция с помощью полимеразной цепной реакции. В группе пациентов с COVID-19 отмечалась более высокая частота и выраженность тромбоза коронарных артерий, а также острого и подострого тромбоза стента, значительно чаще требовалось введение ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa и проведение тромбоаспирации. По данным лабораторных исследований инфицированная группа имела более высокие уровни CРБ, D-димера, Tn Т, а также лимфопению. Пациенты с ИМ и COVID-19 имели более тяжелое клиническое течение, а продолжительность госпитализации была значительновыше, чем в неинфицированной группе. Больные с COVID-19 демонстрировали более высокую летальность (17,9 vs 6,5%, однако, несмотря на высокие количественные показатели, различия не достигли статистической значимости (p=0,1) [49].

Ограничением указанного исследования является небольшой объем выборки, а также различия по частоте сопутствующих патологий среди пациентов и в группе сравнения. Так, в группе пациентов с COVID-19 чаще встречалась АГ (72 vs 42%, p=0,003), СД (46 vs 26%, p=0,038), гиперлипидемия (62 vs 37%, p=0,038), кроме того, эти пациенты чаще имели в анамнезе ранее перенесенные ЧКВ (23 vs 7%, p=0,016).

На основании постоянно обновляющихся данных о течении ОКС у пациентов с COVID-19 разрабатываются стратегии лечения, однако оптимальная тактика до сих пор остается не определенной. Кроме того, открытым остается вопрос оправданности применения тромболитиков у пациентов с ИМпST [50].

Стентирование коронарных артерий у пациентов с ИМ и COVID-19 сопряжено с увеличением тромботических рисков как в раннем, так и позднем послеоперационном периоде. Выбор интервенционной тактики лечения ОКС также требует дальнейшего изучения [50, 51]. Согласно современным клиническим рекомендациям, использование стентов с лекарственным покрытием является приоритетным при проведении ЧКВ на инфаркт-ответственной артерии, однако применение стентов с лекарственным покрытием сопряжено с более высоким риском тромбоза в отдаленном периоде, чем при применении голометаллических стентов [52]. Кроме того, в будущих исследованиях предстоит выяснить эффективность, безопасность и оправданность применения антикоагулянтов в сочетании с классической антитромботической терапией у пациентов с ишемической болезнью сердца и COVID-19.

В настоящее время определено множество потенциальных предикторов для стратификации сердечно-сосудистого и тромботического риска у пациентов с COVID-19, однако большинство исследований имеет ряд ограничений, основными из которых являются небольшие объемы выборки, как правило, ограниченность регионом проживания пациентов, эндемичность региона по тем или иным инфекционным и неинфекционным заболеваниям, популяционные особенности.

Согласно изученной литературе, течение COVID-19 неразрывно связано со значительным риском развития ОКС как у пациентов с предшествующим кардиологическим анамнезом, так и без него. Наблюдаемые тяжелые нарушения в системе гемостаза у пациентов с COVID-19 и атеросклерозом оказывают значимое влияние на клиническое течение заболевания, в т.ч. за счет атеротромботических осложнений. Миокардиальное поражение реализуется за счет вовлечения множества патологических механизмов, которые требуют привлечения мультидисциплинарной врачебной команды и определения комплексного подхода к лечению и профилактике возможных осложнений. Особую группу риска развития ССО составляют лица с коморбидной патологией, которые подвержены не только более тяжелому течению заболевания, но и потенциально высокому риску возникновения осложнений в отдаленном периоде. Проведение анализа характера изменений, вызванных COVID-19, тяжести поражения органов и систем, а также возможных осложнений в периоде реконвалесценции на данный момент является одной из актуальнейших исследовательских задач. Своевременная иммунопрофилактика, коррекция и модификация неинфекционных факторов риска, предупреждение развития и компенсация хронических патологий может способствовать значительному снижению частоты тяжелого течения и летальности при COVID-19.

Особый научный интерес в настоящее время представляет наблюдение за пациентами, которые перенесли COVID-19, изучение изменения их коагуляционного статуса в динамике, анализ частоты тромботических осложнений, а также особенностей течения хронических и частоты выявления новых ССЗ в отдаленном периоде.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.