Экономическая и социальная нестабильность, вооруженные и медийные войны, быстро развивающиеся технологии, экологические и чрезвычайные проблемы, нерешенные вопросы в оказании медицинской помощи заставляют человека и общество эмоционально реагировать и пытаться адаптироваться к быстро меняющимся реалиям жизни. Вслед за сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и онкологическими заболеваниями, психические расстройства являются одной из наиболее значимых причин инвалидности и общего бремени болезней (DALY — Disability-Adjusted Life Year — утраченных лет здоровой жизни) в Европе [1]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) полагает, что уровень депрессии в мире сравним с эпидемией. По данным ВОЗ от депрессии страдает 264 млн человек, каждый девятый житель, проживающий там, где имеют место вооруженные конфликты, страдает умеренными и тяжелыми психическими расстройствами [2]. Снижение производительности труда, обусловленное депрессией и тревожными расстройствами, наносят ущерб мировой экономике в 1 трлн долларов США в год. Продолжительность жизни лиц, страдающих психическими расстройствами, на 10-20 лет меньше, чем в среднем для населения [2].

С 2007 по 2017гг число случаев депрессии во всем мире выросло на 17,8% [3]. Исследование ВОЗ 2017г показало, что показатель депрессии в европейском регионе колебался от 3,8 до 6,3%, распространенность депрессии в России составляла 5,5%, Беларуси — 5,6%, Украине — 6,3%, Казахстане — 4,4% [4]. По данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) клиническая депрессия, установленная по шкале HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), ≥11 баллов, была зарегистрирована у 8,8% исследуемой когорты (мужчины — 6,7% и женщины — 10,0%) и тревога у 18,1% (мужчины — 10,9% и женщины — 22,7%) [5].

Около 170 лет назад (в 1850г) в американском журнале появилась публикация, в которой рассматривался вопрос о влиянии социальных факторов на распространенность “некоторых причин безумия” (плохое настроение, горе после смерти близкого человека, лунатизм и  т.д.) и  связь этих причин со смертностью мужчин и  женщин, проживающих в Европе, Англии и Америке [6]. Проанализированные данные позволили Jarvis E сделать вывод, что образование защищает от “некоторых причин безумия”, а  распространенное представление о  том, что женщина чаще страдает психическими заболеваниями неверно, и  более того, верно обратное: мужчины чаще заболевают, и  реже выздоравливают. Вопрос, о влиянии некоторых психических заболеваний на смертность мужчин и женщин остался открытым.

Результаты анализа многочисленных современных исследований, связанных с изучением связи депрессии и  тревоги со смертностью, противоречивы. Эти противоречия отчасти носят технический характер (планирование, дизайн, инструмент оценки тревоги/депрессии, анализ полученных данных, моделирование с  включением вмешивающихся факторов и др.), отчасти фундаментальный, что связано со страной проживания изучаемой когорты, расой, ментальностью и др.

Цель настоящего исследования  — изучить ассоциации субклинической и  клинической тревоги и  депрессии, определенной по шкале HADS (≥8 баллов и  ≥11 баллов, соответственно) с  общей смертностью и  смертностью от ССЗ, а  также c общим числом нефатальных сердечно-сосудистых событий (ССС) у россиян — комбинированная конечная точка (ККТ).

Объектом многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ были представительные выборки из неорганизованного мужского и женского населения в возрасте от 25-64 лет из 11 регионов РФ (Воронеж, Вологда, Иваново, Кемерово, Красноярск, Самара, Санкт-Петербург, Оренбург, Томск, Тюмень, Владивосток). Многоступенчатая стратифицированная выборка была сформирована по методу Киша [7]. Исследование было одобрено независимым этическим комитетом руководящих исследованием центров (ФГБУ “ГНИЦ ПМ” Минздрава России (в  настоящее время  — НМИЦ ТПМ), ФГБУ “РКНПК” Минздрава России (в настоящее время — НМИЦ кардиологии) и ФГБУ “ФМИЦ им. В.А. Алмазова” Минздрава России (сейчас — НМИЦ им. В.А. Алмазова) и центров-соисполнителей. Все обследуемые подписали информированное согласие на обследование и обработку своих персональных данных. Отклик приглашенных респондентов на исследование составил 80,0%. Подробный протокол исследования ЭССЕ-РФ был опубликован ранее [8].

Всего в  анализ включено 16941 человек, в  т.ч.: n=6811 (40,2%) мужчин и  n=10130 (59,8%) женщин. Социально-демографические показатели включали пол, возраст, регион, доход (низкий, средний и высокий), образование (среднее, ниже и выше среднего). Определяли статус курения (никогда не курил, бросил, курит в настоящее время).

Инструментальные методы исследования. Артериальное давление (АД) и  частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли дважды на правой руке в положении обследуемого сидя, с помощью автоматического тонометра OMRON М3 Expert (Япония) с  интервалом не <2 мин. Артериальную гипертонию (АГ) диагностировали при уровнях АД ≥140/90 мм рт.ст. или в случае приема антигипертензивных препаратов, повышенный уровень ЧСС определяли при уровне >80 уд./мин.

Все антропометрические измерения проводились в  соответствии со стандартной процедурой, используемой в  большинстве исследований. В  работе рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле (ИМТ=Рост (м)/Вес (кг2 )). За ожирение принимали ИМТ ≥30 кг/м2.

Лабораторные методы исследования. Во всех центрах осуществляли взятие крови из локтевой вены натощак, после 12 ч голодания. Сыворотку крови получали путем низкоскоростного центрифугирования при 900g в течение 20 мин при температуре +40 С. Образцы биологического материала замораживались и  хранились при температуре не выше -200 С до момента отправки в  федеральный центр. Транспортировку биоматериалов осуществляли специализированные службы. Показатели липидного спектра, включая уровни общего холестерина (ОХС) и  ХС, входящего в  состав липопротеинов высокой и  низкой плотности (ХС ЛВП и  ХС ЛНП, соответственно), триглицеридов (ТГ), глюкозы определяли на автоанализаторе Abbott Architect c8000 с  использованием диагностических наборов фирмы “Abbott Diagnostics” (США). Повышенными считали уровни: для ОХС  ≥5,0  ммоль/л, ХС ЛНП ≥3,0  ммоль/л, ТГ ≥1,7 ммоль/л, глюкозы ≥5,6 ммоль/л, сниженным — уровень ХС ЛВП ≤1,0/1,2  ммоль/л для мужчин и  женщин, соответственно. Стандартизацию и  контроль качества анализа проводили в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований.

Для оценки степени тревоги и  депрессии использовали госпитальную шкалу HADS (Hospital Anxiety (A) and Depression Scale (D)  — HADS, 1983), которая была адаптирована (русская версия  — А.В. Андрюшенко, М.Ю. Дробижев, А.В. Добровольский, 2003) и часто используется в  российских исследованиях [9, 10]. Уровень тревоги/депрессии оценивался по полученной сумме баллов при ответах на вопросы: 0-7  — “норма”, отсутствие достоверных симптомов тревоги и/или депрессии, 8-10  — субклинически выраженная тревога/депрессия; ≥11  — клинически выраженная тревога/депрессия. При статистической обработке данных в  группу с  тревогой/ депрессией вошли лица с субклиническим и клинически выраженным состоянием (HADS-A и  HADS-D сумма баллов ≥8), а также с клинически выраженной тревогой / депрессий (HADS-A и HADS-D сумма баллов ≥11).

Наличие заболевания в  анамнезе оценивалась при положительном ответе на вопрос: “Говорил ли Вам когда-нибудь врач, что у  Вас имеются/имелись следующие заболевания?: АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия), инфаркт миокарда (ИМ), инсульт (тромбоз сосудов головного мозга или кровоизлияние)  — острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК).

Предварительный анализ показал связь депрессии/ тревоги только с  наличием сочетанной сердечно-сосудистой патологии (ССЗ ≥3). В связи с этим в анализ были включены ССЗ ≥3, которые представляли различные комбинации из 5 заболеваний/состояний в анамнезе — ИМ, ОНМК, ИБС, аортокоронарное шунтирование и транслюминальную ангиопластику.

В результате проспективного наблюдения за когортой с 2012 по 2019гг (медиана наблюдения — 5,5 лет): ККТ или фатальные (смерть от ССЗ) и нефатальные (ИМ и ОНМК, прогрессирование сердечной недостаточности (госпитализация), реваскуляризация) ССС наступили у 268 (4,2%) мужчин и 203 (2,1%) женщин, а смерть от всех причин — у 220 (3,2%) мужчин и 152 (1,5%) женщин.

Распространенность тревоги и депрессии была описана ранее при неполном числе регионов, включенных в анализ [5].

В таблице 1 представлена характеристика выборки. В настоящий анализ было включено 16941 человек, 40,2% мужчин. Средний возраст мужчин и женщин составил 44,64±11,84 и 47,43±11,41 лет, соответственно (р<0,0001). Образование и доход у мужчин и женщин статистически значимо не различались. Однако распространенность низкого дохода среди женщин была на 8% выше, чем у мужчин. Уровень тревоги и депрессии, а также распространенность их форм (субклиническая/клиническая и клиническая) был достоверно (р<0,0001) выше у женщин. Среди мужчин было больше курящих, лиц с повышенным уровнем ТГ и АГ. Частота сочетаний ССЗ, повышенных уровней ЧСС и ХС ЛНП в обеих гендерных группах достоверно не различалась.

Статистический анализ данных. Статистический анализ проведен c использованием среды — R 3.6.1 с открытым исходным кодом. Сравнение двух кривых выживаемости Каплана-Мейера проводилось с помощью лог-рангового критерия. Модель пропорциональных рисков Кокса (регрессия Кокса) использовалась для прогнозирования риска наступления смерти (как общей, так и от ССЗ) или риска наступления ККТ и оценки влияния заранее определенных независимых переменных на этот риск. Дополнительно в каждую из представленных в статье регрессий Кокса включался в качестве независимой переменной возраст. Рассчитывался относительный риск (RR) и 95% доверительный интервал (95% ДИ).

Ассоциации субклинической и/ил клинической тревоги и депрессии со смертностью у мужчин и женщин изучались в многофакторных моделях (М1 и М2), которые включали в себя следующие показатели: в М1 включены регионы, возраст >48 лет (медиана), низкий доход, высшее образование, курение; уровни ТГ ≥1,7 ммоль/л, ХС ЛВП ≤1,0/1,2 ммоль/л, ХС ЛНП ≥3,0 ммоль/л, глюкозы ≥5,6 ммоль/л, ИМТ ≥30 кг/м², ЧСС >80 уд./мин, АД ≥140/90 мм рт.ст.; М2 содержит предикторы из М1 и наличие ССЗ ≥3 в анамнезе. При всех описанных типах анализа различия считали статистически значимыми при p<0,05.

На рисунке 1 представлены кривые выживаемости мужчин и женщин с поправкой на возраст и регионы; найдена значимая зависимость с субклинической и клинической тревогой и депрессией.

В многофакторной М1 выявлена достоверная ассоциация субклинической/клинической и клинической депрессии с общей смертностью: у женщин — HADS-D ≥8 баллов; RR 2,22, 95% ДИ: 1,56- 3,15 (р<0,005) и ≥11 баллов; RR 2,43, 95% ДИ: 1,65- 3,59 (p<0,005) и у мужчин — HADS-D ≥8 баллов, RR 1,51, 95% ДИ: 1,10-2,08 (р=0,01). В М2, при добавлении в М1 в качестве предиктора наличия ССЗ (≥3) в анамнезе, депрессия достоверно ассоциировалась с общей смертностью только у женщин — HADS-D ≥8 баллов, RR 2,23, 95% ДИ: 1,53-3,24 (р<0,005); HADS-D ≥11 баллов; RR 2,61, 95% ДИ: 1,74-3,92 (р=0,01). В обеих многофакторных моделях тревога с общей смертностью достоверно не ассоциировалась (таблица 2).

На рисунке 2 представлены кривые КапланаМейера для мужчин и женщин с различной степенью выраженности тревоги и депрессии и ККТ. Выявлено, что связь тревоги разной степени выраженности с фатальными и нефатальными ССС у мужчин статистически не значима, в отличие от женщин, у которых достоверность этой связи составила: р<0,0015 для уровня субклинической/ клинической и р<0,043 для уровня клинически выраженной тревоги. В то же время продемонстрированы высоко значимые ассоциаии депрессия с ССС у лиц обоего пола.

При добавочной коррекции на другие факторы риска (ФР) (в многофакторной модели) только клиническая/субклиническая депрессия (HADS-D ≥8 баллов; RR 1,46, 95% ДИ: 1,08-1,98, р=0,02) у женщин достоверно ассоциировалась с ККТ (таблица 3).

Результаты исследования показали, что впервые в России на популяционном уровне на данных современного исследования ЭССЕ-РФ, была получена статистически значимая связь депрессии со смертностью от всех причин у мужчин и женщин. С помощью многофакторного анализа показано, что женщины с субклинической/клинической и клинической депрессией умирают в 2,2 и 2,4 раза чаще (p<0,005), а мужчины с субклинической/ клинической депрессией чаще в 1,5 раза (p=0,01). Следует отметить, что связь депрессии с общей смертностью в М2, в которую был включен предиктор ССЗ (≥3) в анамнезе, у женщин сохранилась, тогда как у мужчин не найдена. Кроме того, только у женщин субклиническая/клиническая депрессия статистически значимо ассоциировалась с фатальными и нефатальными ССС — HADS-D ≥8 баллов; RR 1,46, 95% ДИ: 1,08-1,98 (р=0,02). Надо отдельно отметить, что при построении многофакторных моделей ассоциации тревоги с общей смертностью и ККТ не было найдено ни в группе мужчин, ни в группе женщин.

Выводы работ, которые были связанны с изучением депрессии противоречивы; в 51% исследований указывалось на несомненную связь депрессии со смертностью, в 23% эта связь отрицалась и в 26% работ сообщалось о смешанных результатах [11]. Эти противоречия носят отчасти технический характер, отчасти фундаментальный. Например, настоящее исследование показало, что у российских мужчин, вклад фактора накопленных ССЗ (≥3) в общую смертность значимо более существенный, чем фактор депрессии, тогда как в когорте женщин наличие ССЗ привело к увеличению вклада депрессии в общую смертность. Возможно, поэтому депрессия у мужчин в нашем исследовании не ассоциировалась с ККТ. Полученные результаты требуют продолжения изучения психологических портретов мужчин и женщин в России. К сожалению, на данном этапе анализ ограничен из-за небольшого числа случаев смерти от ССЗ, в связи с чем этот показатель в качестве жесткой конечной точки отдельно не анализировался.

В 2004г в России было выполнено крупное исследование КООРДИНАТА (Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в кардиологической практике: у больных АГ и ИБС). Трехлетнее наблюдение показало, что у больных АГ и ИБС клиническая депрессия (вопросник HADS) в 1,6 раза увеличивала риск комбинированных смертельных и несмертельных исходов, в 1,6 раза — риск смерти от ССЗ и в 1,8 раза риск смерти от всех причин [12]. Заметим, что данные, полученные по смертности, практически совпадают с данными настоящего исследования.

Кроме того, клинические исследования, в которых изучалась роль депрессии в течении различных болезней, чаще всего ССЗ, демонстрировали ассоциации с депрессией [13]. Стоит упомянуть работы Гафарова В.В., которые были выполнены в середине 1990-х годов в рамках исследования MONICA (Monitoring trends and determinants in Cardiovascular disease). Особенность этого исследования состоит в том, что сбор данных происходил при росте смертности до так называемых “сверхсмертных” вершин. Это не умаляет результатов исследования MONICA, в котором впервые в стране были получены данные о вкладе психосоциальных переменных в здоровье населения. Исследование было выполнено на популяции г. Новосибирска с использованием теста MOPSY (MONICA-psychosocial) [14].

Исследователей давно интересовало влияние депрессии на болезни. Через 100 лет после уже упомянутого исследования Jarvis E, в 1952г было начато канадское исследование (the Stirling County, 1952-2011гг), целью которого было изучение влияния депрессии на смертность в течение длительного периода времени. В результате исследования была выявлена достоверная связь депрессии со смертностью у мужчин в течение 3 временных периодов с отношением рисков (hazard ratio, ОР) 2,90, 95% ДИ: 1,69-4,98 в 1952-1967гг, ОР 1,97, 95% ДИ: 1,34-2,89 в 1968-1990гг и ОР 1,52, 95% ДИ: 1,09- 2,13 в 1991-2011гг. Повышенный риск смерти среди женщин был выявлен только в период с 1990г по 2011г — ОР 1,51, 95% ДИ: 1,11-2,05 [15].

Помимо связи депрессии со смертностью, в канадском исследовании обращает на себя внимание, то, что, несмотря на технологический прогресс, равноправие мужчин и женщин и современное лечение, в т.ч. депрессивных расстройств в 1991- 2011гг, по сравнению с более ранними временными периодами, у женщин фактор депрессии начал ассоциироваться со смертностью. У мужчин наблюдается обратная тенденция: фактор депрессии с каждым временным периодом меньше влиял на смертность и ОР у мужчин к 1991-2011гг снизилось почти вдвое.

В Шотландском исследовании Twenty-07 Study11, где каждые 20 лет исследовалась новая когорта (1932, 1952, 1972гг), многофакторная полная модель (пол, когорта, одиночество, серьезное заболевание, социальный класс, курение, алкоголь, ожирение и ЧСС) продемонстрировала достоверную связь депрессии (HADS-D) с общей смертностью ОР 1,15, 95% ДИ: 1,07-1,25. Тревога с общей смертностью ассоциировалась только в неполной модели (пол, когорта, серьезное заболевание) (HADS-А; ОР 1,12, 95% ДИ: 1,02-1,22), полная многофакторная модель эту связь не продемонстрировала (HADS-А; ОР 1,05, 95% ДИ: 0,96-1,14). С применением этих же показателей, была выявлена достоверная ассоциация депрессии и тревоги со смертностью от ССЗ (HADS-D; ОР 1,24, 95% ДИ: 1,07-1,4 и HADS-А; ОР 1,15, 95% ДИ: 1,01-1,32) [16].

В исследовании HUNT 2 (Health Study of NordTrøndelag County) в регрессионной модели Кокса с поправкой на возраст и пол показана связь депрессии, но не тревоги, со смертностью — ОР 1,52, 95% ДИ: 1,35-1,72 и ОР 1,15, 95% ДИ: 0,98-1,36, соответственно. Причем отношение риска депрессии было схоже с курением — ОР 1,59, 95% ДИ: 1,44- 1,75. В полной модели (традиционные и социально-экономические ФР, образование, заболевания и состояния) не смотря на снижение ОР, связь депрессии со смертностью сохранилась 1,27 95% ДИ: 1,12-1,43 [17].

Machado MO, et al. (2018) в опубликованном общем обзоре (2 систематических обзора, 17 метаанализов и 246 исследований) отмечают, что, несмотря на существование связи между депрессией и смертностью при всех оцениваемых условиях и во всех группах населения, причинное влияние депрессии на общую и специфическую смертность остается недоказанным. Поэтому, заключают авторы, на основании данных наблюдательных исследований, борьба с депрессией не приведет к снижению уровня смертности [18].

Противоположное мнение имеют китайские исследователи, которые подчеркивают важность своевременного лечения депрессии, как меры направленной на снижение смертности. В исследовании the China Kadoorie Biobank (2004-2016гг) RR общей и сердечно-сосудистой смерти составлял 1,32, 95% ДИ: 1,20-1,46 и RR 1,22, 95% ДИ: 1,04-1,44, соответственно, а в исследовании The Dongfeng-Tongji (2008-2016гг) ОР — 1,17, 95% ДИ: 1,06-1,29 и 1,32 95% ДИ: 1,14-1,53, соответственно. Причем ассоциация депрессии с общей и сердечнососудистой смертностью отмечалась, только у мужчин. У женщин депрессия ассоциировалась с сердечно-сосудистой смертностью (RR 1,19, 95% ДИ: 1,03 1,37) только в исследовании China Kadoorie Biobank [19].

Депрессия (HADS-D ≥8 и 11 баллов) у российских женщин достоверно ассоциировалась с общей смертностью и ККТ (HADS-D ≥8 баллов). У мужчин депрессия (HADS-D ≥8 баллов) достоверно ассоциировалась с общей смертностью при включении в модель только традиционных ФР без учета ССЗ в анамнезе. В многофакторных моделях тревога не ассоциировалась с общей смертностью и ККТ в обеих гендерных группах.

Согласно представленным данным, депрессия действительно является скорее маркером, чем ФР, но, возможно, не для женщин >48 лет. В глубине депрессии скрывается множество факторов, вызывающих, провоцирующих и поддерживающих это состояние. Это может быть генетический (наследственный) фактор, фактор одиночества, тяжелой болезни, социальной неустроенности или низкого достатка.

Депрессия аккумулирует все эти позиции и выступает кумулятивным маркером риска. Таким образом, очевидно, что депрессия — не только медицинская проблема, но и социальная, и только сочетание междисциплинарного  сотрудничества и поддержки государства (повышение уровня жизни), наряду с медицинской помощью может быть успешным.

Благодарности: авторы статьи выражают глубокую благодарность участникам исследования ЭССЕ-РФ, внесшим большой вклад в получение данных на разных этапах: Воронеж: Азарин О. Г., Бабенко Н.И., Бондарцов Л.В., Минаков Э.В., Овсянникова В.В., Фурменко Г. И., Хвостикова А.Е.; Вологда: Ильин В.А., Калачикова О.Н., Калашников К. Н., Кондакова Н.А., Леонидова Г.В., Попов А. В., Россошанский А. И., Устинова К. Л.; Владивосток: Невзорова В. А., Шестакова Н. В., Мокшина М. В., Родионова Л. В.; Иваново: Романчук С.В., Шутемова Е.А., Назарова О.А., Корулина Л. В.; Кемерово: Барбараш О. Л., Скрипченко А. Е., Индукаева Е. В., Данильченко Я. В., Табакаев М. В., Виниченко Т. А., Черкасс Н. В.; Красноярск: Шабалин В.В., Косинова А.А., Руф Р.Р., Евсюков А.А., Топольская Н.В., Данилова Л. К.; Самара: Гудкова С. А., Черепанова Н. А.; СанктПетербург: Шляхто Е.В., Баранова Е.И.; Оренбург: Исаева Е. Н., Басырова И. Р., Кондратенко В.Ю., Лопина Е.А., Сафонова Д.В.; Томск: Карпов Р.С., Кавешников В.С., Серебрякова В.Н.; Тюмень: Шалаев С.В., Медведева И.В., Сторожок М.А.; Москва: Деев А.Д., Доценеко А. Н., Жернакова Ю.В., Концевая А.В., Метельская В.А., Ощепкова Е.В., Пустеленин А.В.

Отношения и деятельность. Исследование ЭССЕ - РФ-проспективное выполнено в рамках государственного задания (№ госрегистрации AAAA-A17- 117070760036-6).