Несмотря на значительные успехи в области фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), рост распространенности сердечной недостаточности (СН) является одной из ведущих медицинских проблем в мире и России [1-3]. Глобальное число пациентов, страдающих указанным заболеванием, составляет >60 млн человек [2]. Было подсчитано, что доля пациентов с СН достигает 4,2% от общей популяции, а по данным отечественных эпидемиологических исследований, является еще более высокой: в России СН могут страдать до 10,2% взрослого населения [3-5]. Следует отметить, что при этом лишь немногие патофизиологические механизмы развития СН являются терапевтическими мишенями, способы медикаментозного воздействия на которые успешно применяются в клинической практике: лекарственные средства, традиционно используемые для лечения СН со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) с целью улучшения прогноза, направлены, главным образом, на подавление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатической нервной системы, а также на восстановление нейрогуморального баланса (рисунок 1) [6][7].

В настоящее время СН, по-прежнему, является заболеванием, ассоциированным с крайне неблагоприятным прогнозом: в недавно завершившемся исследовании DAPA-HF (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction), позволившем пополнить терапевтический арсенал при СНнФВ препаратами класса ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа, частота событий комбинированной первичной конечной точки (смерть от ССЗ и ухудшение течения СН) в группе дапаглифлозина была более низкой по сравнению с плацебо, но составляла 16,3% при медиане периода наблюдения, равной 18,2 мес., что в пересчете на год составляет >10% [8]. Получается, что даже с учетом существования нескольких классов препаратов с доказанным влиянием на клинические события, пациенты с СН имеют высокий риск неблагоприятных исходов, в особенности при наличии в анамнезе недавно перенесенного эпизода декомпенсации: согласно зарубежным данным, >60% пациентов повторно госпитализируются в течение 1 года после выписки из стационара [9], а доля повторных госпитализаций по поводу СН за 2 года наблюдения в реальной российской практике достигает 78% [10]. Согласно результатам Российского госпитального регистра, общая смертность после стационарного лечения в связи с декомпенсацией СН составляет от 20 до 48% в течение 3 лет в зависимости от условий амбулаторного наблюдения [11].

Вышеприведенные тезисы отчетливо свидетельствуют о необходимости разработки дополнительных терапевтических стратегий для дальнейшего снижения риска после перенесенного эпизода декомпенсации СН [12]. В недавно завершившемся международном рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании III фазы VICTORIA (VerICiguaT GlObal Study in Subjects with Heart Failure with Reduced EjectIon FrAction) стимулятор растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) верицигуат*, в настоящее время не зарегистрированный для применения в России, снижал частоту событий первичной конечной точки, включавшей смерть от ССЗ и первую госпитализацию по поводу СН, среди пациентов с анамнезом недавнего (<6 мес.) эпизода декомпенсации СН по сравнению с плацебо (35,5 vs 38,5%, p=0,02, медиана наблюдения 10,8 мес.) [13].

Целью настоящего обзора является изложение данных о влиянии сигнального пути “оксид азота (NO)-рГЦ-циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)” на функционирование сердечно-сосудистой системы в норме и при СН, а также обсуждение традиционных и инновационных методов фармакологического воздействия на элементы этого сигнального пути в контексте возможного влияния на течение заболевания (рисунок 1).

Сигнальный путь, связанный с оксидом азота (NO), является одним из наиболее важных регуляторов функции сердца и сосудов, его структура представлена на рисунке 2. Влияние NO, синтезирующегося в клетках эндотелия, на работу сердечно-сосудистой системы реализуется путем связывания с рГЦ, которая служит единственным внутриклеточным рецептором NO и ферментом, катализирующим превращение гуанозинтрифосфата в цГМФ [14-17].

рГЦ представляет собой цитозольный белок, состоящий из α- и β-субъединиц, причем α1/β1 и α2/β1 являются преобладающей и наиболее активной изоформами, соответственно. NO стимулирует рГЦ за счет связывания с Fe2+ гемовой группой β-субъединицы, что вызывает разрыв связи между Fe2+ и гистидином (His105), вероятно, приводящий к изменениям конформации, которые распространяются на каталитическую субъединицу, тем самым увеличивая продукцию цГМФ [18, 19]. α1/β1 является наиболее распространенной изоформой рГЦ и обнаруживается во всех тканях млекопитающих, причем наиболее высокое ее содержание отмечается в головном мозге, легких, сердце, почках, селезенке и мышцах. В гладких мышцах сосудов и эндотелиальных клетках экспрессируются преимущественно α1- и β1-субъединицы [20].

Физиологическое значение цГМФ заключается в том, что он является вторичным мессенджером, который взаимодействует с тремя типами внутриклеточных белков: цГМФ-зависимыми протеинкиназами (ПК), цГМФ-регулируемыми ионными каналами и фосфодиэстеразами (ФДЭ). Дальнейшие реакции с участием этих молекул опосредуют различные тканевые защитные физиологические эффекты, включая расслабление гладких мышц и подавление их пролиферации, противовоспалительное действие, контроль миграции лейкоцитов и функции тромбоцитов [14][15][21-23]. К примеру, цГМФ-зависимая ПК G осуществляет фосфорилирование потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, что приводит к снижению внутриклеточной концентрации Ca2+ и расслаблению гладкомышечных клеток [15][23]. Реализация защитных тканевых механизмов путем фосфорилирования белков при участии ПК G происходит в клетках различных типов, включая эндотелий, кардиомиоциты, тромбоциты, фибробласты и прочие [7][19][23-25]. Эти процессы могут играть важную роль в предотвращении ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, ослаблении сигналов гипертрофии. Таким образом, данные доклинических исследований свидетельствуют о кардиопротективном значении сигнального пути NO-рГЦцГМФ и его важной роли в обеспечении нормального функционирования сердца и сосудов [26][27].

СНнФВ является клиническим синдромом, характеризующимся структурными и/или функциональными нарушениями, приводящими к нарушению сердечного выброса и последующему возникновению характерных симптомов и признаков [28]. Развитие СНнФВ характеризуется патологическим ремоделированием левого желудочка (ЛЖ): стойкое увеличение внутрижелудочкового давления приводит к развитию эксцентрической гипертрофии стенок и расширению его полости со снижением сократительной функции [29-31].

Эндотелиальная дисфункция является начальным звеном атеросклеротического процесса, способного, в итоге, привести к развитию СН, а ее выраженность коррелирует с вероятностью наступления неблагоприятных исходов у таких пациентов [32]. Следствием эндотелиальной дисфункции является уменьшение биодоступности NO, синтезирующегося в эндотелии коронарных и других сосудов, которое происходит на ранних этапах прогрессирования сердечно сосудистых нарушений и, в частности, СН [14][33-36]. У пациентов с СН эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением концентрации NO, вносит значительный вклад в нарушение коронарного и системного кровоснабжения [21]. Отмечалось, что высокое содержание NO в моче ассоциировано с меньшей вероятностью наличия СН [37].

В прогрессировании многих ССЗ, включая СН, важную роль играет окислительный стресс. При увеличении концентрации свободных радикалов азота и кислорода, сопровождающем окислительный стресс, биодоступность NO снижается вследствие уменьшения синтеза и/или ускорения процесса инактивации NO, что приводит к снижению активности сигнального пути NO-рГЦ-цГМФ и развитию воспаления и фиброза в органах сердечно-сосудистой системы, в конечном итоге ускоряя прогрессирование СН [32][38-41].

Необходимо отметить, что даже в условиях нормальной концентрации NO снижение стимуляции рГЦ подавляло активность сигнального пути NOрГЦ-цГМФ в животных моделях [40][42][43].

Роль рГЦ в патогенезе СН схематично изображена на рисунке 3.

Дисфункция миокарда при СН может быть результатом снижения образования NO на фоне эндотелиальной дисфункции [35]. Окислительный стресс посредством снижения активности сигнального пути NO-рГЦ-цГМФ приводит к уменьшению количества кардиомиоцитов за счет активации процессов аутофагии, апоптоза или некроза с дальнейшим появлением в миокарде лейкоцитов и отложением фибробластов, инициирующих процессы ремоделирования [31]. Потеря кардиомиоцитов способствует отложению коллагена и замедлению его деградации в миокарде. Замещение умерших клеток коллагеном приводит к появлению участков фиброза, накопление которых сопровождается изменениями свойств межклеточного вещества, вносящего вклад в дилатацию и эксцентрическое ремоделирование ЛЖ [44]. Снижение активности цГМФ-зависимых ПК ведет к снижению степени фосфорилирования белка титина в кардиомиоцитах, что увеличивает пассивное натяжение клеток и жесткость миокарда у пациентов с СН [45-47]. Уменьшение уровня цГМФ также ускоряет превращение сердечных фибробластов в миофибробласты, которые играют важную роль в развитии фиброза и дальнейшем повышении жесткости ЛЖ [47][48].

Известно, что эндотелий участвует в поддержании тонуса и структуры сосудов, регулируя равновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также процессы клеточного роста, воспаления и тромбообразования. При состояниях, сопровождающихся повышением уровня окислительного стресса, дефицитом NO и снижением активности рГЦ, отмечается нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных и почечных сосудов, а также увеличение сосудистой жесткости [32]. В частности, у пациентов с СН эндотелиальная дисфункция вносит значительный вклад в нарушение системного и коронарного кровотока, что сопровождается уменьшением переносимости физической нагрузки [21]. Нарушение кровоснабжения почек может, в свою очередь, приводить к характерной для СН задержке натрия и жидкости [23].

Уменьшение активности сигнального пути NOрГЦ-цГМФ в эндотелиальных и гладкомышечных клетках грудной аорты является одним из механизмов развития воспаления в стенке сосудов в мышиных моделях [49]. Подавление сигнального пути NO-рГЦ-цГМФ в кардиомиоцитах ЛЖ мыши также приводило к развитию воспаления и повышению сосудистого сопротивления, снижая способность миокарда к расслаблению [50][51].

Генетические данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции сигнального пути NOрГЦ-цГМФ может приводить к развитию ССЗ, в т.ч. СН. Ряд генов, ассоциированных с ССЗ, по данным полногеномного поиска ассоциаций, участвуют в синтезе компонентов сигнального пути NO-рГЦ-цГМФ (rs3918226, rs1800779). В частности, полиморфизмы генов eNOS (эндотелиальной синтазы NO) и субъединиц рГЦ связаны с уменьшением образования цГМФ и увеличением риска ССЗ. Этот риск может быть реализован через снижение барьерной функции эндотелия, миграции эндотелиальных клеток и ангиогенеза, уменьшение сократимости гладкомышечных клеток сосудов и нарушение вазодилатации или повышение агрегации тромбоцитов [52][53]. Важно, что снижение активности рГЦ, обусловленное вариантами в кодирующей последовательности гена в мышиных моделях, компенсировалось при введении животным стимулятора рГЦ [54].

Ряд существующих лекарственных препаратов способны воздействовать на путь NO-рГЦ-цГМФ (нитраты, ингибиторы ФДЭ 5 типа, ингибиторы неприлизина, риоцигуат), однако возможность их применения при СН мало изучена и/или имеет ряд ограничений (таблица 1).

Количество NO в организме можно увеличить путем назначения нитратов, являющихся донорами NO [55]. Нитраты, как препараты с вазодилатирующими свойствами, широко используются для лечения острой СН с целью устранения симптомов. Кроме того, назначение изосорбида динитрата в комбинации с гидралазином* может быть рассмотрено (класс рекомендаций IIb) у пациентов с симптоматикой СНнФВ при непереносимости или наличии противопоказаний к блокаторам РААС [28][56].

Было показано, что нитраты приводят к уменьшению пред- и постнагрузки на миокард, тем самым, снижая давление наполнения в ЛЖ и правом желудочке, а также давление заклинивания в легочной артерии [57-59]. Введение доноров NO уменьшает выраженность ремоделирования миокарда за счет более полного расслабления ЛЖ с улучшением диастолической и систолической функции [55]. Доноры NO в силу своих вазодилатационных свойств улучшают перфузию миокарда и снижают легочное сосудистое сопротивление [60].

Вместе с тем, доказательная база применения нитратов при хронической СНнФВ несостоятельна для пациентов европеоидной расы. В одном из первых рандомизированных клинических исследований (РКИ) при СНнФВ, выполненном на пациентах мужского пола (n=642), получавших терапию дигоксином и диуретиками, на фоне назначения изосорбида динитрата в комбинации с гидралазином* отмечалась тенденция к снижению смертности на 34% в течение 2 летнего периода наблюдения, сопровождавшаяся увеличением фракции выброса (ФВ) [61]. В последующем исследовании при сравнении эффектов указанной комбинации и эналаприла в аналогичной популяции пациентов, применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента было сопряжено с более низкой общей смертностью (18 vs 25% за 2 года наблюдения, p=0,016) [62]. Затем было установлено, что применение изосорбида динитрата в комбинации с гидралазином* сопровождалось достоверным снижением смертности только среди пациентов (n=1050) с СНнФВ африканского происхождения (негроидной расы) [63]. Важно, что изучение эффектов нитратов у пациентов европеоидной расы на фоне современной терапии, а также без одновременного приема гидралазина* не проводилось [64]. Исключением является двойное слепое исследование NEAT-HFpEF (Nitrate’s Effect on Activity Tolerance in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) (n=110) с перекрестным дизайном, в котором применение изосорбида мононитрата в дозе 120 мг/сут. после титрования в течение 6 нед. при СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) было ассоциировано с более низким уровнем и продолжительностью физической активности, измеренной при помощи акселерометра, по сравнению c плацебо [65]. К тому же, по данным современного систематического обзора, терапия нитратами у пациентов с СН не характеризуется улучшением качества жизни и переносимости физической нагрузки [66].

Кроме того, ряд свойств нитратов ограничивают их широкое применение. Обычно указанные лекарственные средства требуют биотрансформации для их превращения в активные доноры NO [67]. Частыми побочными эффектами данной группы препаратов, значительно уменьшающими их переносимость при хронической СН, являются головная боль (41-73%), артериальная гипотония (до 20%), головокружение (до 29%) [68]. Длительное применение доноров NО ограничено развитием толерантности в силу многих причин [67]. Показано, что поступление экзогенного NO может способствовать усилению дисфункции эндотелия, выраженности окислительного стресса и продукции эндотелина-1. Веноселективность нитратов также снижает переносимость данных лекарственных средств [69][70].

Замедление деградации цГМФ является одним из теоретических способов увеличения его концентрации, однако ингибирование расщепляющих его ферментов ФДЭ 3 и 5 типа (ФДЭ3, ФДЭ5) не решает проблемы снижения активности начальных этапов сигнального пути при исходном уменьшении количества образующегося вторичного мессенджера [24][56][70]. Ингибиторы ФДЭ5 (например, силденафил) блокируют распад цГМФ. В результате увеличение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и вазодилатации, но эти эффекты зависят от наличия NO и сохраненной активности рГЦ.

Активация экспрессии ФДЭ5 сопровождает развитие гипертрофии сердца и СН, а ингибиторы данного фермента способны снижать постнагрузку за счет релаксации стенок сосудов и миокарда [71]. Применение силденафила (ингибитора ФДЭ5) является общепризнанным методом лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [72], однако у пациентов с ЛАГ после хирургической коррекции клапанных пороков сердца эффективность этого препарата не была доказана, а его использование может приносить вред [73]. В рандомизированное исследование RELAX (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Heart Failure) были включены пациенты с СНсФВ (ФВ ЛЖ ≥50%) II-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца NYHA (New-York Heart Association), получавшие силденафил, в сравнении с плацебо. При этом не отмечалось статистически значимых различий по первичной конечной точке, заключавшейся в изменении пикового потребления кислорода через 24 нед. Также не было отмечено положительных результатов в отношении дистанции 6-мин. ходьбы или оценки клинического статуса (на основании времени до смерти, времени до госпитализации по сердечно-сосудистой или кардиоренальной причине и изменения качества жизни для участников, не госпитализированных по сердечно-сосудистой или кардиоренальной причине) [74].

В метаанализе 13 небольших РКИ (n=898) была продемонстрирована эффективность ингибиторов ФДЭ5 в отношении улучшения переносимости физической нагрузки, увеличения ФВ ЛЖ и снижения легочного сосудистого сопротивления при СНнФВ [75]. Малое количество участников не позволяет сделать обоснованные выводы относительно клинических событий, число которых снижалось на фоне назначения ингибиторов ФДЭ5 — 5 (2,2%) vs 17 (7,2%) (p=0,02). При СНсФВ эффекты ингибиторов ФДЭ5 были более гетерогенными [75]. Следует отметить, что крупных исследований по изучению данных препаратов у пациентов с СН не проводилось.

Ингибирование ФДЭ3 приводит к увеличению сократимости миокарда и расширению венозных и артериальных сосудов [76]. У пациентов с тяжелой СН милринон*, обладающий указанными свойствами, не увеличивал выживаемость по сравнению с дигоксином [77] и не улучшал функцию сердца по сравнению с плацебо, а его применение приводило к увеличению риска артериальной гипотонии, нарушений ритма и смерти [78]. В исследовании OPTIME-CHF (The Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) милринон* также не продемонстрировал клинических преимуществ по сравнению с плацебо у больных с явлениями декомпенсации хронической СН [79].

Еще одним ферментом, участвующим в образовании цГМФ, является мембранно-связанная гуанилатциклаза (мГЦ). Данный путь активируется при воздействии натрийуретических пептидов Aи B-типов (ANP, BNP). Синтетические аналоги ANP анаритид* и карперитид* оказывают угнетающее действие на РААС и симпатическую нервную систему, а также способны улучшать гемодинамические показатели, индуцируя натрийурез и диурез при острой СН [80][81]. Необходимость длительной инфузии в связи с коротким периодом полувыведения и данные об увеличении внутрибольничной смертности послужили препятствием к применению карперитида* в практике [82]. Уларитид*, являющийся синтетическим аналогом уродилатина, который, в свою очередь, образуется в почках из ANP, в крупном исследовании быстрее снижал уровень NT-proBNP (N-концевого фрагмента предшественника BNP), но не приводил к значительному улучшению клинических исходов по сравнению с плацебо при острой СН [83]. Несиритид*, представляющий собой рекомбинантный препарат BNP, приводил к увеличению концентрации BNP в крови в 3 раза (что свидетельствует об эффективном поступлении препарата в организм), снижению величины давления заклинивания в легочной артерии и уменьшению проявлений одышки [84][85]. Тем не менее, его применение сопровождалось увеличением числа случаев симптоматической артериальной гипотонии, ухудшения функции почек, при этом снижения смертности или частоты госпитализаций не наблюдалось [86][87].

Ингибитор неприлизина, расщепляющего BNP, сакубитрил, в комбинации с валсартаном (сакубитрил/валсартан) приводил к снижению частоты событий первичной конечной точки (смерть от ССЗ или первая госпитализация по причине СН) у пациентов (n=8399) с хронической СНнФВ по сравнению с эналаприлом (21,8 vs 26,5%, p<0,001, медиана периода наблюдения 27 мес.) [88]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что молекулы цГМФ, образующиеся при стимуляции рГЦ и мГЦ, разобщены в пространстве внутри клеток, вследствие чего имеют отличающиеся функции, несмотря на структурную идентичность [24, 89]. Более того, при СН имеются риски развития резистентности миокарда и сосудов к BNP за счет снижения активности самих молекул или их рецепторов на клеточном уровне, а также инактивации при воздействии клеточных протеиназ [90]. Поэтому непрямая стимуляция мембранно-связанной формы фермента с использованием сакубитрила не может полностью компенсировать снижение активности сигнального пути NO-рГЦ-цГМФ при СН.

Первыми синтезированными молекулами, способными воздействовать на рГЦ, были ее активаторы. Такие препараты, в настоящий момент не зарегистрированные для медицинского применения ни в одной стране, могут непосредственно увеличивать активность окисленной формы фермента рГЦ, не содержащей в составе гема, что приводит к увеличению продукции цГМФ даже в условиях сниженной биодоступности NO [18][24][91]. Получается, что эти препараты потенциально эффективны в состоянии усиленного окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, но обладают значительным гипотензивным эффектом. Для изучения эффектов цинацигуата* (активатора рГЦ) при добавлении к стандартной терапии у пациентов с острой декомпенсацией СН была проведена программа исследований COMPOSE (BAY58-2667 Dose Finding Trial Investigating Fixed Doses in Patients with Acute Decompensated Chronic Congestive Heart Failure), в которой оценивалось влияние инфузии различных доз препарата на гемодинамические показатели (COMPOSE 1, COMPOSE 2) и выраженность одышки (COMPOSE EARLY, A Phase IIb Study to Investigate the Efficacy and Tolerability of Cinaciguat Given Intravenously to Subjects with Acute Decompensated Chronic Congestive Heart Failure), однако все перечисленные исследования были прекращены досрочно в связи с высокой частотой артериальной гипотонии, сложностями в наборе пациентов и отсутствием явной пользы в отношении симптомов, признаков органной недостаточности или частоты госпитализаций [92].

Принципиально новым подходом является стимуляция рГЦ, которая подразумевает двойной механизм действия: повышение чувствительности рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO− рГЦ, а также прямая стимуляция гем-содержащей неокисленной нативной формы рГЦ через другой участок связывания, вне зависимости от NO. Риоцигуат является стимулятором рГЦ, зарегистрированным для лечения неоперабельной или персистирующей (рецидивирующей) после оперативного лечения хронической тромбоэмболической ЛАГ, а также идиопатической, наследственной и ассоциированной с болезнями соединительной ткани ЛАГ II-III ФК. Использование риоцигуата у таких пациентов способствует улучшению переносимости физической нагрузки, ФК Всемирной организации здравоохранения и замедлению клинического ухудшения [93]. У пациентов (n=201) с ФВ ЛЖ ≤40% и ЛАГ в покое терапия риоцигуатом в дозе 2 мг 3 раза/сут. не приводила к дополнительному статистически значимому снижению среднего давления в легочной артерии (-6±1 мм рт.ст. через 16 нед.) по сравнению с плацебо, но сопровождалась увеличением сердечного индекса, ударного объема, снижением системного и легочного сосудистого сопротивления и улучшением качества жизни [94]. В похожем исследовании среди пациентов с ФВ ЛЖ >50% и ЛАГ, применение риоцигуата в той же дозе сопровождалось положительными изменениями системных и легочных гемодинамических показателей [95].

Однако период полувыведения риоцигуата составляет ~7 ч у здоровых лиц и ~12 ч у пациентов с ЛАГ, т.е. требует назначения 3 раза/сут. и сопровождается значительными колебаниями сывороточной концентрации и экспозиции в тканях, что обусловливает необходимость разработки других стимуляторов рГЦ с более благоприятным фармакокинетическим профилем, подходящим для лечения СН [18][91][93][96-98].

Необходимо отметить, что ни один из препаратов, зарегистрированных для лечения СН в настоящее время, напрямую не восстанавливает сниженную при этом заболевании активность рГЦ; их действие, скорее, направлено на блокаду патофизиологических нейрогуморальных механизмов и снижение постнагрузки.

Как отмечалось выше, восстановление активности сигнального пути NO-рГЦ-цГМФ при использовании стимуляторов рГЦ возможно путем прямого стимулирования рГЦ вне зависимости от NO и одновременного увеличения чувствительности к NO (сенситизации), что обеспечивает повышение синтеза цГМФ даже в условиях окислительного стресса и снижения содержания/биодоступности NO [18][99][100]. Потенциально это может приводить к обратному развитию и/или предотвращению многих вышеперечисленных патологических процессов, наблюдающихся при СНнФВ, например, к снижению пролиферации фибробластов в миокарде [38].

В дополнение к прямым сосудорасширяющим свойствам предложено несколько механизмов, которые подтверждают обоснование возможного применения стимуляторов рГЦ в лечении СН [19][100-104]. Доклинические исследования показывают, что стимуляторы рГЦ могут играют определенную роль в предотвращении и обратном развитии ремоделирования ЛЖ, уменьшении воспаления, уменьшении постнагрузки на ЛЖ за счет системной и легочной вазодилатации и улучшении метаболической функции [99][100][105]. Стимуляция рГЦ также может улучшать функцию сердца и почек, исходя из данных исследований, выполненных на животных моделях [106][107], в т.ч. по данным гистологического анализа и изучения профилей экспрессии генов, отвечающих за синтез биомаркеров повреждения указанных органов у крыс [108].

В экспериментах стимуляция рГЦ in vitro оказывала антигипертрофическое и антипролиферативное действие на кардиомиоциты [105]. Также было продемонстрировано снижение тонуса сосудов и улучшение коронарной перфузии у здоровых животных [18].

Воздействие стимулятора рГЦ уменьшало выраженность фиброза ЛЖ, увеличивая выживаемость в крысиных моделях артериальной гипертонии [106][107][109][110]. Обычно при констрикции аорты увеличивается количество миофибробластов и отложение коллагена в периваскулярном пространстве и интерстиции ЛЖ, но введение стимулятора рГЦ уменьшало их на 88, 30 и 46%, соответственно (p<0,05). При этом регистрировалось уменьшение содержания BNP в плазме и выраженности гипертрофии ЛЖ, не зависевшее от величины АД [107].

Стимуляторы рГЦ характеризуются отсутствием инотропного действия, а также не влияют на частоту сердечных сокращений и диастолическое давление в ЛЖ [18][111]. Благоприятное действие данных препаратов может быть частично обусловлено почечными эффектами в виде диуреза и натрийуреза [23].

Отдельно следует отметить, что стимуляторы рГЦ теоретически могут оказывать синергетическое действие при одновременном назначении с сакубитрилом/валсартаном, поскольку последние воздействуют на мГЦ и не влияют на передачу сигналов NO [90]. Ферменты рГЦ и мГЦ также отличаются друг от друга в плане интенсивности активации ПК G в условиях адренергической стимуляции и в ее отсутствие [112].

Таким образом, стимуляция рГЦ является наиболее перспективным способом прямого и селективного воздействия на сигнальный путь NO-рГЦцГМФ. Такой подход является патогенетически обоснованным методом воздействия при СНнФВ и может приводить к снижению ремоделирования миокарда, его гипертрофии, уменьшению выраженности процессов воспаления и фиброза, а также восстанавливать нарушенные метаболические процессы.

Снижение активности сигнального пути NOрГЦ-цГМФ является одним из ключевых механизмов развития и прогрессирования СНнФВ. В качестве перспективной терапевтической мишени при СНнФВ рассматривается рГЦ, непосредственная стимуляция которой способствует активации целого ряда благоприятных физиологических механизмов, и может оказывать органопротективное действие в условиях дефицита NO, которым характеризуется данное заболевание.

Знаком (*) отмечены препараты, не зарегистрированные для применения в Российской Федерации.

Отношения и деятельность. Публикация подготовлена при поддержке АО “Байер” (PP-M_VER-RU0005-1).