Крупнейшая за последние десятилетия пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COrona Virus Disease 2019), вызванная вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2, коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный дистресс-синдром) коснулась >326 млн человек по всему миру, и повлекла за собой >5,5 млн смертей. Россия по уровню заболеваемости и смертности занимает место в первой пятерке среди всех стран, количество летальных исходов составило >320 тыс. (данные на 16 января 2022г) [1].

Вариативность клинической картины заболевания — от бессимптомных до крайне тяжелых форм затрудняет предсказание течения заболевания и выбор лечебной тактики [2][3]. Для оценки тяжести пациентов и прогнозирования течения заболевания наряду со шкалами, разработанными специально для COVID-19: NEWS2 (National Early Warning Score 2), 4C (Coronavirus Clinical Characterisation Consortium) Mortality Score, COVID-GRAM, CURB-65 (Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure), BCRSS (BresciaCOVID Respiratory Severity Scale) и др., используют общеклинические шкалы: шкалу комы Глазго, полную и краткую версии шкалы Sequential Organ Failure Assessment (SOFA и qSOFA соответственно), APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) II. В России также разработаны оценочные инструменты — ШОКС-КОВИД [4] и Шкала оценки тяжести состояния для пациентов с COVID-19 [5].

Несмотря на многочисленные международные исследования по разработке прогностических шкал для пациентов с COVID-19, не во всех клинических случаях они дают точную оценку [6-8], что, вероятно, связано с отсутствием в некоторых из них учета возраста и наличия коморбидности пациентов [9]. Кроме того, прогностическая точность шкал снижается при их использовании в условиях, отличных от тех, для которых они разработаны и валидированы [8]. Шкалы, разработанные в условиях стационара, малопригодны для использования их в амбулаторной практике и наоборот.

В связи с этим, в нашей клинике было решено выявить наилучший инструмент для прогноза исхода из числа наиболее часто используемых в клинической практике шкал — NEWS2, qSOFA, а также шкал, разработанных на больших выборках больных с COVID-19 — 4C Mortality Score, COVID-GRAM.

Цель — исследовать прогностическую способность шкал NEWS2, 4C Mortality Score, COVIDGRAM и qSOFA в предсказании клинических исходов у пациентов с тяжелой формой COVID-19, госпитализированных в многопрофильный стационар.

Замысел исследования. Для достижения цели данного исследования решались следующие задачи: определение шкалы с наилучшей предсказательной точностью и выявление различий в точности оценок по шкалам в зависимости от возраста пациента. Общий дизайн исследования представлен на рисунке 1.

В ретроспективном когортном исследовании приняли участие 90 пациентов, из которых 47 женщин, с подтвержденным диагнозом COVID-19, госпитализированные в КО, специализирующееся на лечении пациентов с COVID-19 ГКБ №15 им. О. М. Филатова (г. Москва) в период 11.01-10.03.2021г. Критерии включения в исследование: возраст пациентов >18 лет, подтвержденный диагноз COVID-19 с идентификацией вируса. Критерии невключения: гнойная хирургическая патология, онкологические заболевания 4 стадии, беременность.

За время исследования, несмотря на проводимое лечение, состояние 52 пациентов (подгруппа 1) значительно ухудшилось, и потребовало их перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), показаниями к которому служили: снижение уровня сознания, падение сатурации (насыщения крови кислородом, SpO2) <90%, наличие тахипноэ — частота дыхательных движений (ЧДД) >30/мин, нестабильная гемодинамика — систолическое артериальное давление (САД) <90 мм рт.ст., острая почечная или печеночная недостаточность, коагулопатия, другие неотложные состояния. Остальные 38 пациентов (подгруппа 2) в течение всего исследования проходили лечение в КО.

Для выявления предикторов исходов заболевания анализировалась вся выборка пациентов (n=90). Из медицинской документации были отобраны следующие данные пациентов: пол, возраст, длительность госпитализации, сопутствующая патология (болезни печени, почек, сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и эндокринной систем, а также системные, инфекционные и онкологические заболевания), ЧДД, САД, SpO2, температура тела, оценки по шкалам NEWS2, 4C Mortality Score, COVID-GRAM и qSOFA.

Из-за небольшого количества пациентов (7-9 больных) в четырех возрастных подгруппах анализ показателей ЧДД, САД, SpO2 и температуры тела не обладал достаточным уровнем статистической мощности, вследствие чего был ограничен визуальным анализом. В качестве первичной конечной точки в исследовании использовался исход заболевания с двумя возможными вариантами: выписка пациента или летальный исход. Возраст пациентов в годах и с разделением на подгруппы в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) представлен на рисунке 2.

В целом, рассматриваемые шкалы близки по набору оцениваемых параметров, однако различаются по методикам построения прогностической модели и величинам оценочных баллов. Диапазон возможных оценок этих шкал включает следующие значения: шкала COVIDGRAM (≥0-320 баллов); шкала 4C Mortality Score (0-21 балл), шкала NEWS2 (0-20 баллов), шкала qSOFA (0-3 балла). Большинство инструментов включают клинические, инструментальные и лабораторные данные. Параметры оценки рассматриваемых шкал представлены в таблице 1.

Статистический анализ данных. При вычислении объема выборки, проводимом по общепринятому алгоритму [10], показано, что 90 человек обеспечивают достаточный уровень репрезентативности. Характер распределения данных в выборке больных (n=90) не соответствовал нормальному, поэтому для анализа применялись непараметрические методы статистики (критерий Манна-Уитни и Краскелла-Уоллиса). При множественном сравнении показателей использовалась поправка Бенджамини-Хохберга.

Возраст пациентов рассматривали в виде простой интервальной шкалы (количество лет), в виде возрастных групп с десятилетним интервалом, а также в соответствии с классификацией возраста по ВОЗ.

Для изучения взаимосвязи между показателями применялся непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. При анализе взаимосвязей переменных с дихотомическим делением использовалась логистическая регрессия с расчетом коэффициента детерминации. Для построения прогностических моделей изучаемых шкал применялся ROC-анализ с расчетом показателя AUC (area under curve — площадь под кривой) и его р-значения, а также показателей чувствительности и специфичности. Для каждой шкалы вычисляли модель прогноза положительного исхода (выписка пациента) и негативного исхода (летальный исход). Во всех случаях проверки гипотез значимым считали уровень различий p<0,05. Результаты описательной статистики приведены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Во всех случаях использования доверительного интервала (ДИ) рассматривался 95% уровень точности. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы IBM SPSS Statistics 22 (Chicago, USA).

Ме (Q25-Q75) длительности госпитализации в подгруппе 1 составила 8 (4-11) сут., в подгруппе 2 — 12 (7-18) сут. Ме (Q25-Q75) оценок по шкале NEWS 2 при поступлении больных составила 1 (0-3), что свидетельствует о низком риске тяжелого течения заболевания для большинства пациентов; в то же время для четверти больных отмечен высокий риск тяжелого течения заболевания. Me (Q25-Q75) SpO2 составила 95% (92-97), однако у 12 из 90 пациентов SpO2 оказалась ≤90%. Данные обследованных пациентов с COVID-19 на момент поступления в больницу представлены в таблице 2.

Возраст пациентов, госпитализированных в ОРИТ, составил 84 (66-91) года и был значимо больше (р=0,00014), чем у пациентов КО: 56 (38-73) лет. Количество летальных исходов в ОРИТ составило 17 из 51, в КО — 2 из 39 пациентов. Межгрупповое сравнение показателей подгрупп ОРИТ и КО представлено в таблице 3 и на рисунке 3.

Для выявления параметров, связанных с исходом COVID-19, был проведен корреляционный анализ, показавший, что показатель “исход заболевания”, выбранный в качестве первичной конечной точки, значимо связан с возрастом пациента (R= -0,514; р=0,0002). Среди шкал наибольшее количество значимых корреляций имеет 4С Mortality Score (R=0,836; р=0,0001). Характеристика взаимосвязей между оцениваемыми показателями у пациентов на момент поступления в больницу представлена в таблице 4.

С учетом вышеуказанных результатов для детальной оценки взаимосвязи параметров “возраст” и “исход” был проведен логистический регрессионный анализ. При этом возраст был рассмотрен в виде трех разных шкал: в годах (например, 30, 31, 32 года и т. д.), в десятилетних интервалах (31-40 лет, 41-50 лет, 51-60 лет и т. д.), в виде подгрупп по классификации ВОЗ (18-44 лет; 45-59 лет, 60-74 и т. д.). Согласно расчетам, получены следующие отношения шансов (ОШ): ОШ1=1,1, ОШ2=2,52, ОШ3=4,29, соответственно (во всех случаях р<0,0001). Таким образом, наиболее значимое влияние возраста, как предиктора исходов заболевания, было показано при использовании ВОЗ-градации данного фактора.

Также показано, что исход заболевания имел значимую корреляцию с возрастом пациентов и оценками по шкалам 4C Mortality Score, COVIDGRAM, что позволило использовать показатель “возраст по ВОЗ” в ROC-анализе в качестве самостоятельного предиктора исхода заболевания. У пациентов пожилого возраста исход заболевания обратно коррелировал с показателями шкал COVIDGRAM (r=-0,670, р=0,003), в группе старческого возраста коррелировал с показателями температуры тела при поступлении и показателями сатурации крови (r=-0,840, р=0,0001 и r=0,512, р=0,013, соответственно).

Визуальный анализ выявил особенности физиологических показателей в зависимости от возраста пациентов. Так, с увеличением возраста отмечался рост вариативности показателей ЧДД, САД и SpO2, при относительно стабильных значениях медиан. Таким образом, возраст пациента не только является самостоятельным фактором, ассоциированным с исходом COVID-19, но значимо влияет на выбор прогностических параметров исхода заболевания.

Прогнозирование исходов COVID-19

В ходе исследования с помощью логистической регрессии и последующего ROC-анализа была построена прогностическая модель, оценивающая риск негативного исхода госпитализации (летальный исход). Показатели ROC-анализа прогностической модели представлены на рисунке 4 и в таблице 5.

Проведено сравнение прогностической значимости рассматриваемых шкал с учетом разделения выборки пациентов по возрастным подгруппам. В результате выявлены шкалы с наилучшими предиктивными показателями, которые представлены в таблице 6. Таким образом, по всей выборке пациентов наилучшая предсказательная способность отмечалась у шкал 4С Mortality Score и COVIDGRAM (AUC=0,878 и 0,807, соответственно), при этом в различных возрастных подгруппах эталонные шкалы варьировали.

Примечательно, что совместное использование нескольких шкал на полной выборке не повышало уровень предсказательной способности. При комбинации двух шкал, каждая из которых в отдельности обладала высоким уровнем прогностической ценности — 4С Mortality Score и COVIDGRAM, выявлено снижение данного показателя (AUC=0,784). Для определения критического возраста для неблагоприятных исходов COVID-19 был проведен ROC-анализ с последовательным подбором порогового значения возраста (с разделением на десятилетние интервалы). Расчет показал, что возраст 70 лет является тем пороговым значением, при достижении которого риск неблагоприятного исхода значимо увеличивался. ОШ неблагоприятного исхода в подгруппах, полученных при разделении выборки в соответствии с этим возрастом (<70 или ≥70 лет) составило ОШ=11,63, 95% ДИ: 9,7212,06 (р=0,0052).

Несмотря на определенные успехи в диагностике и лечении пациентов с COVID-19, по-прежнему остаются актуальными вопросы стратификации больных по степени тяжести и прогнозирования течения и исходов заболевания. В ряде случаев шкалы не позволяют получить точную оценку [8]. Одной из причин этого является недостаточное внимание к сопутствующим заболеваниям и, главное, к возрасту пациентов с COVID-19 [9][11-13].

Как показано в проведенном исследовании, возраст пациента представляет собой параметр, который имеет значимую ассоциацию с исходом заболевания и по своей точности сопоставим со шкалой 4С Mortality Score, что согласуется с литературными данными [14][15]. При изучении ассоциации возраста и клинических показателей показано, что в более старших возрастных группах закономерно повышаются тяжесть заболевания и вероятность летального исхода. Помимо этого, клинически значимым является тот факт, что в зависимости от возраста меняется “набор” информативных параметров, позволяющих проводить более точную оценку. Наиболее релевантными показателями для пациентов 18-44 лет являются шкала 4С Mortality Score, САД, ЧДД и SpO2, в группе 60-74 года — SpO2, для пациентов ≥75 лет — SpO2 и температура тела. Очевидно, что эти результаты целесообразно учитывать при маршрутизации пациентов, планировании, и организации медицинской помощи таким пациентам.

Несмотря на то, что шкала NEWS2 рекомендована к использованию на всех этапах лечения пациентов с COVID-19, она уступает по точности прогноза исхода заболевания шкалам 4С Mortality Score и COVID-GRAM, что обосновывает необходимость коррекции организации практической работы и выбора наиболее точных клинических инструментов.

Ограничения исследования. Эта работа имела ретроспективный дизайн, вследствие чего были рассчитаны показатели, ассоциированные с исходом заболевания. Для выявления предикторов исходов и течения заболевания той или иной степени тяжести планируется провести соответствующее проспективное исследование. В силу относительно небольшого объема выборки сравнение подгрупп выборки пациентов по большинству показателей не достигало уровня статистической значимости, поэтому планируется провести исследование на выборке существенно большего размера.

Результаты пилотного исследования показали достоверность прогнозирования исхода госпитализации пациентов с тяжелой формой COVID-19. Наилучшей предсказательной точностью обладали шкалы 4С Mortality Score и COVID-GRAM. Специфичность и чувствительность оценок по шкалам зависела от возраста пациента. Возраст 70 лет является тем пороговым значением, при достижении которого риск неблагоприятного исхода значимо увеличивается. На основе данных проведенного пилотного исследования запланировано изучение проблемы прогнозирования течения заболевания с учетом степени тяжести COVID-19.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.