В конце 2019г в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции, получившая название COVID-19 (Coronavirus disease 2019), вызванной вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2) [1]. В связи с крайне быстрым ростом числа зараженных во всем мире, уже весной 2020г заболевание было признано пандемией.

По официальной статистике на ноябрь 2021г в мире зарегистрировано >246 млн случаев COVID-19, из которых 4,99 млн закончились летальным исходом [2]. На момент написания статьи (30 ноября 2021г) в России с нарастающим числом было заражено >9,64 млн человек, из которых >275 тыс. человек погибло [3]. Чтобы остановить дальнейший рост масштабов пандемии и не допустить коллапса систем здравоохранения, для ученых всего мира первоочередной задачей стала разработка методов специфической профилактики COVID-19. В условиях пандемии COVID-19, когда количество заболевших во всем мире, в т.ч. и в РФ, продолжает возрастать, одним из высокоэффективных методов, способных сдержать распространение инфекции, является массовая вакцинация населения. В настоящее время в РФ для специфической профилактики COVID-19 у взрослых лиц зарегистрированы следующие вакцины: комбинированная векторная вакцина “Гам-КОВИД-Вак”, комбинированная векторная вакцина “Гам-КОВИД-ВакЛио”, вакцина на основе пептидных антигенов “ЭпиВакКорона”, вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная “КовиВак”, вакцина для профилактики COVID-19 “Спутник Лайт”, вакцина на основе пептидных антигенов (“ЭпиВакКорона-Н”) [4].

Одной из первых в мире вакцин против COVID-19 явилась отечественная вакцина “ГамКОВИД-Вак”, разработанная в ФГБУ “НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи”. “Гам-КОВИД-Вак” — векторная вакцина, полученная биотехнологическим путем, при котором не используется патогенный для человека вирус SARS-CoV-2. Препарат состоит из двух компонентов: компонент I и компонент II. В состав компонента I входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26-го серотипа, несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2, в состав компонента II входит вектор на основе аденовируса человека 5-го серотипа, также несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2 [1]. Оба компонента вакцины вводятся внутримышечно, раздельно, с интервалом в 21 день.

Известно, что применение аденовирусных векторов для быстрой доставки антигенов, индуцирует как клеточный, так и гуморальный иммунитет даже после однократного введения, в то время как применение двух компонентов вакцины позволяет получить надёжный и продолжительный иммунный ответ [5]. Проведенные клинические испытания I-II фазы первой комбинированной векторной вакцины “Гам-КОВИД-Вак”, завершившиеся к началу августа 2020г, показали высокую иммуногенность и, что немаловажно, хорошую переносимость у здоровых участников. Важно отметить, что количество побочных эффектов не отличалось от числа таковых для других аналогичных векторных вакцин, при этом серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [6]. Результаты III фазы клинических испытаний вакцины “Гам-КОВИДВак” были опубликованы в журнале “The Lancet”. Применение “Гам-КОВИД-Вак” показало эффективность 91,6% (95% доверительный интервал 85,6-95,2) и высокий профиль безопасности. Нейтрализующие антитела (АТ) класса IgG к SARS-CoV2 после вакцинации “Гам-КОВИД-Вак” были обнаружены у 98% добровольцев [7].

Полученные данные были подтверждены и при исследовании эффективности и безопасности вакцины в реальной клинической практике [8]. Ни у одного из 204 вакцинированных “Гам-КОВИД-Вак” в течение 42 дней после введения I-го компонента вакцины не развилось серьезных нежелательных явлений, а коэффициент позитивности уровня IgG составил 16,2.

Другая одобренная в РФ вакцина “КовиВак” представляет собой очищенную концентрированную суспензию коронавируса SARS-CoV-2 штамм “AYDAR-1”, полученного путем репродукции в перевиваемой культуре клеток линии Vero, инактивированного бета-пропиолактоном. Вакцина “КовиВак” показала высокую эффективность и безопасность в доклинических исследованиях на грызунах и приматах [9], в настоящее время завершается III фаза клинических испытаний.

Учитывая разнообразие существующих вакцин, в настоящее время крайне актуально изучение их иммуногенности и длительности сохранения иммунного ответа.

Цель исследования — в рамках проспективного наблюдательного исследования изучить особенности иммунного статуса у лиц, вакцинированных против вируса SARS-CoV-2.

Запланировано оценить динамику уровня АТ к S белку у вакцинированных лиц перед введением I-го компонента вакцины, перед введением II-го компонента, а также через 42 дня, 3, 6 и 12 мес. после введения I-го компонента вакцины. В рамках исследования проводится сбор и анализ данных о переносимости вакцин против вируса SARS-CoV-2, а также информации о клинических данных участников исследования (антропометрические параметры, социальный статус, результаты объективного осмотра, сопутствующая патология, принимаемые препараты и др.). В настоящей работе анализируются данные тех пациентов, которые завершили первые 3 визита (0 день, 14-21 день, 42 день).

Представленная работа демонстрирует первые результаты продолжающегося в настоящее время исследования СИРИУС (Состояние Иммунной системы и исходы у лиц, вакциниРованных протИв вирУСа SARSCoV2).

Критерии включения:— возраст ≥18 лет;— лица, не имеющие противопоказаний к вакцинации;— жители Москвы и Московской области;— подписавшие информированное согласие.

Критерии невключения:— наличие противопоказаний к вакцинации;— известная перенесенная ранее COVID-19;— предшествовавшая вакцинация против вируса SARS-CoV-2;— отказ от участия в исследовании.

В исследование СИРИУС по состоянию на 1 ноября 2021г включены 1090 человек, из них 93 человека завершили первые 3 визита: 23 человека привиты вакциной “Гам-КОВИД-Вак”, 70 человек — “КовиВак”. Пациенты имели возможность выбрать, какой вакциной прививаться. У  исследуемых лиц проводился забор венозной крови перед введением I-го и  II-го компонентов вакцины, а также через 42 дня со дня I-го компонента с целью количественного определения уровня IgG к S белку. За время, прошедшее между визитами, участники исследования не контактировали с  лицами, зараженными COVID-19.

Протокол № 05-07/21 от 03.06.2021 научно-исследовательской работы одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины” Минздрава России, соответствует принципам, изложенным в  Хельсинкской декларации. Подписанное информированное согласие на проведение процедуры было получено от всех пациентов.

Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови определялся с использованием набора реагентов SARS-CoV-2 IgG ИФА-БЕСТ для оценки гуморального иммунного ответа на текущую или перенесенную инфекцию, вызванную вирусом SARS-CoV-2, а  также для определения уровня поствакцинального иммунитета, сформированного на S-белок (включая рецептор-связывающий домен — receptor domen binding, RDB) вируса SARS-CoV-2, на аппарате InfiniteF50 TECAN. При количественном определении IgG к  S белку SARS-CoV-2 референсным является значение 10 BAU/мл (binding antibody units  — единицы связывающих антител). Значения <10 BAU/мл являются отрицательными (АТ отсутствуют или их уровень ниже предела детекции), значения >10 BAU/мл являются положительными.

Для статистической обработки результатов применяли программу R, SPSS v.20.0. Уровень значимости различий принимали равным p<0,05. Проверку нормальности распределения данных осуществляли с  помощью критериев W  — Шапиро-Уилка и  Колмогорова-Смирнова с  поправкой Лиллиефорса, значений показателей асимметрии и  эксцесса, гистограмм распределения и  квантильных диаграмм. Переменные представляли в  виде “Me (Q25; Q75)”, где Мe  — медиана, Q25  — 25-й процентиль, Q75  — 75-й процентиль, для долей и  частот данные представлены в  процентах. Для сравнения групп использовались непараметрические критерии: независимых групп  — критерий Манна-Уитни, зависимых групп — критерий Уилкоксона.

В исследование вошли 93 пациента, из которых 23 были привиты “Гам-КОВИД-Вак”, 70  — “КовиВак”. В  группе вакцинированных “ГамКОВИД-Вак” (1-я исследуемая группа) средний возраст участников составил 43 года (31; 58), в группе “КовиВак” (2-я исследуемая группа)  — 45 лет (23; 53). В 1-й группе исследуемых было 30,4% мужчин, во 2-й  — 22,9%. Таким образом, по возрастному и гендерному составу группы не различались. Участники обеих групп вакцинированных были также сопоставимы по массе тела, росту, индексу массы тела, статусу курения и количеству вакцинированных от гриппа (таблица 1).

Был проведен анализ данных об уровне IgG к S белку у вакцинированных лиц перед введением вакцины, перед вторым компонентом и на 42-й день после введения первого компонента (рисунок 1).

В 1-й группе вакцинированных Ме уровня АТ IgG к S белку на первом визите составила 6 BAU/мл (Q25 — 5 BAU/мл; Q75 — 58 BAU/мл), во 2-й группе — 7 BAU/мл мл (Q25 — 5 BAU/мл; Q75 — 63 BAU/мл), при этом значимой разницы в базовом уровне IgG к S белку между исследуемыми группами не выявлено (р=0,847). Положительным считается референсный уровень >10 BAU/мл. К моменту второго визита наблюдались статистически значимые различия в уровне IgG к S белку между вакцинированными 1-й и 2-й исследуемых групп. В абсолютных значениях Me уровня АТ (IgG к S белку) в 1-й исследуемой группе составила 250 BAU/мл (Q25 — 99 BAU/мл; Q75 — 540 BAU/мл), в то время как во 2-й группе — 7 BAU/мл (Q25 — 5 BAU/ мл; Q75 — 162 BAU/мл). К моменту третьего визита Me уровня IgG к S белку у вакцинированных в 1-й группе достигла 527 BAU/мл (Q25 — 196 BAU/мл; Q75 — 580 BAU/мл), во 2-й — 21 BAU/мл (Q25 — 7 BAU/мл; Q75 — 210 BAU/мл). Различия между двумя группами на втором и третьем визитах были статистически значимыми (р<0,001).

Результаты анализа динамики титра АТ IgG к S белку в обеих исследуемых группах вакцинированных лиц представлены на рисунке 2.

Приведенные данные демонстрируют, что у вакцинированных 1-й исследуемой группы по сравнению с вакцинированными 2-й группы был отмечен выраженный и достоверный прирост Me уровня АТ к S белку как при сравнении первого и второго, так и при сравнении первого и третьего визитов (p<0,001). При сравнении различий в уровне АТ между двумя группами за период со второго по третий визит статистически значимого прироста обнаружено не было ни для “Гам-КОВИД-Вак”, ни для “КовиВак”. Me прироста уровня IgG к S белку после введения “Гам-КОВИД-Вак” на 42 день составила 397 BAU/мл.

Таким образом, выраженный и статистически значимый прирост уровня АТ (IgG к S белку) наблюдался лишь в 1-й исследуемой группе. Несмотря на то, что во 2-й исследуемой группе был зарегистрирован прирост уровня АТ (IgG к S белку) в абсолютных значениях, данный прирост оказался статистически незначимым при анализе динамики уровня АТ. Можно утверждать, что при увеличении размера выборки полученные результаты будут воспроизводимы.

В последнее время появилась новая информация в журнале “The Lancet”, подтверждающая безопасность, хорошую переносимость и иммуногенность вакцины “Спутник Лайт”. В открытом проспективном нерандомизированном исследовании I/II фазы основными критериями положительного результата вакцинации были антиген-специфический гуморальный иммунитет (АТ Anti-RBD-SARSCoV-2, измеренные с помощью ELISA в дни 1, 10, 28 и 42) и безопасность (количество участников с нежелательными явлениями, отслеживаемыми на протяжении всего исследования). Вторичными конечными точками являлись антиген-специфический клеточный иммунитет (измеряемый антиген-зависимой пролиферацией CD4 + и CD8 + Т-клеток, количеством антиген-специфичных клеток, продуцирующих интерферон-γ, а также концентрацией интерферона-γ при рестимуляции антигена) и изменение нейтрализующих АТ (измерено в анализе нейтрализации SARS-CoV-2).

В ходе исследования выявлены лёгкие нежелательные явления у 66,4% вакцинированных, средней тяжести — у 5,5%, тяжелых явлений выявлено не было. Иммуногенность зависела от исходного титра АТ, у 14 серопозитивных добровольцев RBDспецифичные IgG к 10-му дню после прививки возросли с 594 почти до 27 тыс. BAU/мл, у 96 серонегативных — до 29 тыс. BAU/мл. К 42 дню сероконверсия, соответственно, составила 92,9%, антиген специфический клеточный иммунитет развился у 100% серопозитивных и 96% серонегативных добровольцев [10].

После введения вакцины “КовиВак” у вакцинированных лиц наблюдался рост уровня IgG в абсолютных значениях, тогда как динамика прироста не была столь выраженной, как в 1-й группе. Причиной подобного результата может быть небольшой размер выборки. Требуется анализ большего числа пациентов и их наблюдение на протяжении более продолжительного времени, для того чтобы делать более точные выводы о способности “КовиВак” стимулировать выработку АТ к S белку. Авторы подчеркивают, что полученные результаты не позволяют судить об эффективности той или иной вакцины. С начала наблюдения до третьего визита среди участников не было зарегистрировано ни одного нового случая заражения COVID-19. В рамках исследования СИРИУС продолжается динамическое наблюдение за пациентами, у которых проанализирован уровень АТ к S белку в данной работе, с целью оценки уровня АТ через 3 мес., полгода и год после введения I-го компонента вакцины. Набор пациентов в исследование СИРИУС продолжается, что в скором времени позволит повторить анализ динамики уровня АТ на большей выборке пациентов.

В условиях пандемии COVID-19 актуально продолжение изучения действия вакцин против COVID-19, т.к. вакцинация — это единственный метод специфической профилактики данного заболевания. Исследование СИРИУС направлено на оценку уровня АТ к S белку в различные периоды после введения вакцин, одобренных к применению на территории РФ. Данные, полученные в первой из готовящейся серии работ, показывают, что уровень АТ к S белку через 42 дня после вакцинации “Гам-КОВИД-Вак” достоверно выше, чем после вакцинации “КовиВак”, однако рост уровня IgG наблюдался в обеих группах. Для того, чтобы получить больше информации об иммуногенности данных вакцин, необходим анализ большего числа пациентов, а также данные об уровне АТ к S белку через 3, 6 и 12 мес. после вакцинации.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках ГЗ №121093000069-9.