В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают занимать лидирующие позиции в структуре общей смертности в большинстве стран мира, в т.ч. в Российской Федерации, несмотря на определенные успехи соответствующих национальных систем здравоохранения в отношении снижения распространенности некоторых основных факторов сердечно-сосудистого риска (ССР) [1]. В этой связи совершенствование системы риск-стратификации в рамках первичной и вторичной кардиоваскулярной профилактики остается, по-прежнему, одним из основных приоритетных направлений [2].

В большинстве используемых сегодня шкал-рискометров у пациентов без клинических симптомов и признаков ССЗ, сахарного диабета и/ или хронической болезни почек III-V стадий предикторами величины ССР выступают “классические” факторы риска с доказанной результатами масштабных эпидемиологических исследований прогностической значимостью [2][3]. Вместе с тем, нередко сердечно-сосудистые осложнения развиваются у лиц, отнесенных по данным шкалам к низкому или умеренному ССР, что свидетельствует об их невысокой предсказательной способности. Отчасти это связано с ограниченным числом предикторов сердечно-сосудистых событий и методами формирования прогностической модели, в связи с чем в существующих клинических рекомендациях определена необходимость использования дополнительных реклассификаторов риска [4][5].

В качестве таких риск-реклассификаторов могут выступать как уровни “циркулирующих” биомаркеров крови, являющихся отражением протекающих процессов системного воспаления, фиброза, хронического миокардиального повреждения и атерогенеза, дисбаланса системы коагуляции/антикоагуляции [6], так и субклинические органные поражения, верифицируемые соответствующими методами исследования [2].

Среди последних особое место в системе стратификации ССР, согласно положениям европейских и отечественных рекомендаций, занимает субклинический каротидный атеросклероз (СКА), выявляемый при выполнении ультразвукового исследования (УЗИ) брахиоцефальных артерий (БЦА) [3]. Результаты многочисленных эпидемиологических, в т.ч. проспективных, исследований продемонстрировали высокое прогностическое значение СКА в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а его предсказательная ценность сопоставима с таковой при использовании коронарного кальциевого индекса [7-9].

В свою очередь, пациенты с избыточным весом и ожирением и “невысоким” ССР по шкалам-рискометрам являются той группой лиц, для которых оптимизация системы риск-стратификации приобретает особенное значение. С одной стороны, избыточный вес и ожирение также относят к факторам, реклассифицирующим величину ССР [2], с другой — широко обсуждается феномен гетерогенности фенотипов ожирения в отношении ССР, предполагающий различную ассоциацию индекса массы тела (ИМТ) и риска развития сердечно-сосудистых событий [10][11].

Одним из вариантов оптимизации риск-стратификации у данных пациентов может стать прямая визуализация абдоминальной и/или эктопической висцеральной жировой ткани с помощью ультразвуковых и томографических исследований для диагностики висцерального ожирения, определяющего фенотип ожирения с высоким ССР [12][13]; вместе с тем, данные методики не являются широкодоступными в клинической практике.

В качестве альтернативного варианта представляется обоснованной тактика совершенствования диагностических алгоритмов по выявлению СКА, отражающего воздействие на сосудистую стенку целого спектра неблагоприятных факторов при избыточном весе и ожирении и принципиально изменяющего категорию риска у данных пациентов [3][14][15]. Данные алгоритмы, безусловно, должны базироваться на прогностических математических моделях, создаваемых при анализе совокупности антропометрических, клинических, лабораторных и инструментальных параметров и определяющих высокую вероятность получения положительного результата при направлении пациента на исследование.

Примерами таких прогностических математических моделей являются регрессионные уравнения, созданные в результате выполнения многофакторного логистического регрессионного анализа данных с пошаговым включением предикторов [14][15]. Шенкова Н. Н. и др. (2017) [14] предложили математическую модель оценки вероятности выявления СКА у пациентов с избыточным весом и ожирением с предсказательной точностью в 89,7%, в которой предикторами выступают уровни грелина, лептина и С-реактивного белка крови и эхокардиографическая толщина эпикардиальной жировой ткани, Дружилова О. Ю. и др. (2016) [15] разработали аналогичное регрессионное уравнение с общим процентом верных предсказаний 91,7%, предикторами в котором являются среднесуточные скорость пульсовой волны и систолическое артериальное давление (САД) в аорте, уровни гликемии натощак и мочевой кислоты крови. Однако определение вышеуказанных предикторов в приведенных математических моделях ограничено ввиду низкой доступности данных методов исследования в практическом здравоохранении, что обуславливает актуальность создания и внедрения в клиническую практику более простых в использовании, при этом не менее точных прогностических моделей. Появление таких моделей сегодня стало возможным благодаря внедрению методов машинного обучения (МО) и обработки “больших данных”, позволяющих значительно упростить и одновременно улучшить систему риск-стратификации [16], а создаваемые таким способом прогностические математические модели существенным образом превосходят имеющиеся алгоритмы и шкалы в отношении точности оценки вероятности наличия/ наступления того или иного события [17-20].

Целью данного исследования является сравнительный анализ математических моделей, полученных с помощью многофакторного логистического регрессионного анализа (МЛРА) с пошаговым включением предикторов и методов МО, в отношении прогнозирования вероятности наличия СКА у нормотензивных пациентов с избыточным весом и ожирением без ССЗ и/или сахарного диабета.

Для формирования выборки с целью последующего анализа и создания математических прогностических моделей использована база данных платформы Webiomed, включающая деперсонифицированную формализованную информацию из электронных медицинских карт 2,9 млн пациентов, проходивших обследование и лечение в медицинских организациях различных регионов Российской Федерации. В связи с использованием обезличенной медицинской информации заполнение информированного добровольного согласия не предусматривалось.

Критериями включения информации о пациенте в формируемую выборку являлись возраст >18 лет, ИМТ ≥25 кг/м2, наличие результатов УЗИ БЦА, критериями невключения — сахарный диабет и/или ССЗ, в т.ч. артериальная гипертензия.

Был определен перечень возможных предикторов высокой вероятности наличия СКА в планируемых математических прогностических моделях, в него были включены клинические и лабораторно-инструментальные параметры, доступные для оценки в широкой клинической практике, при этом окончательный набор параметров устанавливался совместно со специалистом по анализу данных в зависимости от их частоты встречаемости в базе данных Webiomed, в частности заполненность должна была составлять не <40%. В случае частоты встречаемости предиктора в окончательной выборке <100%, допускалась замена отсутствующих значений признака средним значением данного параметра.

Первый этап обработки данных заключался в статистическом анализе окончательной выборки и проведении МЛРА с пошаговым включением предикторов методом последовательного отбора (stepwise), использовались программы Statistica 10 и SPSS 22. Ввиду нормального типа распределения данных результаты представлены средним арифметическим со стандартным отклонением (M±SD) и частотами, для сравнения подгрупп применялся двусторонний t-критерий Стьюдента и критерий χ2 Пирсона. Величина порогового уровня статистической значимости (р) принята как 0,05.

На втором этапе для создания альтернативной прогностической математической модели использовали библиотеку Scikit-learn для языка программирования Python и 3 алгоритма машинного обучения: Random Forest (“случайный лес”) — ансамблевый алгоритм, основанный на объединении “деревьев решений” для задач классификации, где каждое отдельное “дерево решений” дает предсказание класса, а набравший наибольшее количество голосов класс, становится предсказанием модели; AdaBoostClassifier (“адаптивный бустинг”) — ансамблевый алгоритм, основанный на преобразовании в ходе итеративного процесса слабых классификаторов в сильные для решения проблем классификации; KNeighborsClassifier (“классификация с помощью алгоритма K-ближайшего соседа”) — алгоритм, позволяющий решать задачу классификации путем нахождения максимально похожих между собой объектов и сопоставления их целевых меток (классов)1. Данные методы МО являются классическими при работе с числовыми данными и выбраны на основании предварительного анализа имеющейся информации; при этом целевыми параметрами математической прогностической модели были заданы точность (accuracy) ≥75% и площадь под ROC-кривой ≥0,75. Данные значения были определены в соответствии с допустимым уровнем ошибок при работе алгоритмов МО, а также на основании предыдущего опыта разработки аналогичных моделей [21].

Исследование выполнено на уникальной научной установке “Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта” (регистрационный номер 2075518), при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения № 075-15-2021-665.

Из базы данных платформы Webiomed первоначально была получена информация о 5750 пациентах, соответствующих выбранным критериям включения/исключения, из которых СКА был выявлен у 385 (6,7%) человек. После обработки информации специалистом по анализу данных с учетом частоты встречаемости в выборке данных о клинических и лабораторно-инструментальных признаках, предполагаемых в качестве возможных предикторов в математических моделях (на этом этапе сформирована выборка из 1902 пациента), а также после применения функции случайного стратифицированного разделения выборки [22] с целью уравнивания числа лиц с целевым событием (атеросклеротическая бляшка в БЦА) и без такового, окончательная выборка включала информацию о 447 пациентах, из которых 197 (44,1%) имели СКА по результатам УЗИ.

В качестве признаков, рассматриваемых в последующем при создании математических прогностических моделей, отобраны 23 параметра. В таблице 1 приведены их средние значения в целом по выборке, а также в подгруппах с наличием/отсутствием СКА.

Средний возраст пациентов выборки составил 49,7±13,4 лет, средний ИМТ — 29,1±3,5 кг/м2, среднее САД/диастолическое артериальное давление (ДАД) — 121,4±12,9/77,4±7,6 мм рт.ст., мужчины составили 29,5% случаев, анамнез курения имели 13,4% пациентов.

Сравнительный анализ подгрупп с наличием/отсутствием СКА показал, что пациенты с атеросклеротической бляшкой в сонных артериях были старше, среди них было больше мужчин, они имели более высокие ИМТ, окружность талии, уровни САД, гликемии натощак и холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП), индекс массы миокарда левого желудочка, а также более низкую расчетную скорость клубочковой фильтрации (таблица 1).

Результаты МЛРА данных с пошаговым включением предикторов окончательной выборки представлены в таблице 2. В ходе выполнения анализа среди параметров липидного спектра крови в качестве возможного предиктора регрессионного уравнения не учитывались значения общего ХС для устранения эффекта мультиколлинеарности.

Предикторами вероятности выявления СКА в полученном регрессионном уравнении являются возраст, ИМТ, уровни САД и ХС ЛНП, при этом последний предиктор характеризуется максимальным стандартизированным коэффициентом регрессии — 0,382 (р<0,001). Общий процент верных классификаций для полученной данным методом математической модели составил 73,2%, процент верных отрицательных предсказаний — 80,1%, процент верных положительных предсказаний — 63,4%. При проведении ROCанализа площадь под ROC-кривой составила 0,76 — 95% доверительный интервал (ДИ): 0,710,80 (р=0,006). При отрезном значении ХС ЛНП 3,8 ммоль/л чувствительность и специфичность математической модели составили 70,4 и 82,6%, соответственно.

На втором этапе анализа данных при использовании алгоритмов МО окончательная выборка была разделена на тренировочную и тестовую части в соотношении 80:20. На тренировочной части подбирались гиперпараметры и проводилось обучение модели, на тестовой части проводился замер и сравнение метрик обученных моделей, при получении лучшего результата информация об обученной модели сохранялась.

Гиперпараметры моделей подбирались путем перебора, по заранее определенным разработчиком значениям2, с учетом метрик, полученных на тестовой части выборки. В результате для каждой из математических моделей были зафиксированы следующие параметры: Random Forest (число деревьев в ансамбле: 100, критерий разделения вершины дерева: коэффициент джини), AdaBoostClassifier (число деревьев в ансамбле: 50, коэффициент скорости обучения: 1.0), KNeighborsClassifier (число ближайших соседей: 7).

Предсказания моделей интерпретировались следующим образом: алгоритм Random Forest — для каждого дерева оценивалось относительное число целевых объектов (вероятность) в листе, далее было взято среднее значение по всем деревьям; алгоритм AdaBoostClassifier — среднее значение по взвешенным предсказаниям каждого классификатора; алгоритм KNeighborsClassifier — метка наиболее представленного класса среди соседних объектов.

Характеристики (метрики) математических моделей в зависимости от используемого алгоритма МО, полученные на тестовой выборке, приведены в таблице 3. Полученные модели оценки вероятности наличия СКА характеризуются предсказательной способностью от 75 до 97%, чувствительностью от 77 до 92%, специфичностью от 80 до 98%, площадью под ROC-кривой от 0,88 до 0,97. С учетом различий величины прогностической точности математических моделей для окончательной работы был выбран алгоритм Random Forest.

При проведении данного алгоритма МО была определена значимость клинических и лабораторно-инструментальных параметров в отношении вероятности прогнозируемого моделью целевого события (рисунок 1). Наиболее важными предикторами, согласно данному алгоритму, являлись возраст, рост и вес тела, ИМТ и окружность талии, уровни гликемии натощак и общего ХС крови.

Согласно существующим клиническим рекомендациям, выявление атеросклеротических бляшек в сонной артерии у асимптомного в отношении ССЗ пациента с исходно низким или умеренным ССР по шкалам-рискометрам позволяет провести реклассификацию величины риска и, следовательно, пересмотреть целевые уровни показателей липидного спектра с назначением в большинстве случаев гиполипидемической терапии [2][3]. Кроме того, визуализация СКА может способствовать формированию более высокой приверженности пациента к выполнению рекомендаций по соблюдению здорового образа жизни и приему лекарственных препаратов [23].

В связи с этим внедрение в клиническую практику диагностических алгоритмов, основанных на математических моделях, позволяющих при направлении пациента на УЗИ с высокой вероятностью прогнозировать получение положительного результата в отношении детекции атеросклеротической бляшки сонной артерии, представляется актуальной задачей.

Выбор в качестве исследуемой группы для разработки математических прогностических моделей нормотензивных пациентов с избыточным весом и ожирением, без сахарного диабета и/или ССЗ обусловлен целью включения в анализ пациентов с исходно “невысоким” ССР, у которых оптимизация системы риск-стратификации наиболее целесообразна, а также решения проблемного вопроса прогнозирования риска, связанного с феноменом гетерогенности фенотипов ожирения [10][11].

Ранее созданные модели прогнозирования вероятности выявления СКА методом МЛРА, предикторами в которых выступали параметры, оцениваемые при выполнении УЗИ, магнитнорезонансной и компьютерной томографии, суточного мониторирования показателей артериальной жесткости, анализов лабораторных маркеров воспаления, фиброза и нейрогуморальной активности висцеральной жировой ткани, характеризовались достаточно высоким уровнем прогностической способности [14][15]. Вместе с тем, они не могут быть имплементированы в реальную клиническую практику, оставаясь, в первую очередь, предметом интереса научных исследований.

Вместе с тем, применяя данный метод математической обработки информации о пациентах, включающей комплекс широкодоступных в клинической практике клинических и лабораторно-инструментальных параметров, мы не можем получить регрессионное уравнение оценки вероятности целевого события с высокой предсказательной способностью. В настоящем исследовании общий процент верных классификаций данной математической модели составил всего 73,2% при проценте верных положительных предсказаний 63,4%.

Напротив, разработанная математическая прогностическая модель оценки вероятности выявления СКА с помощью алгоритма МО Random Forest отличается высокой положительной предсказательной способностью (97%), чувствительностью (92%) и специфичностью (98%) [20]. Данная прогностическая модель существенно превосходит математическую модель, полученную в ходе МЛРА, при сравнении площади под ROC-кривой: 0,97 (95% ДИ: 0,93-0,99) vs 0,76 (95% ДИ: 0,71-0,80).

Кроме того, данная модель способна функционировать и в случае меньшего, чем использовался при ее создании и валидации набора предикторов, с незначительным снижением своей прогностической способности [16][21].

Безусловно, перед внедрением в практическое здравоохранение прогностической математической модели, полученной методом МО, необходимо проведение ее внешней валидации на независимой от исходной базе данных; кроме того, целесообразна ее оптимизация в отношении расширения критериев включения при анализе аналогичных изучаемых выборок.

Проведенный сравнительный анализ математических прогностических моделей оценки вероятности выявления СКА, созданных в результате обработки данных с помощью МЛРА и методов МО, выявил существенное превосходство последней в отношении предсказательной способности целевого события при изучении комплекса широкодоступных клинических и лабораторно-инструментальных параметров.

Интеграция математической модели, созданной с помощью методов МО, в диагностический алгоритм принятия решения о направлении пациента на УЗИ БЦА в рамках проведения риск-стратификации пациенту с “невысоким” ССР по шкалам-рискометрам, позволит значительно увеличить ее точность, оптимизируя при этом расходы на оказание медицинской помощи.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено на уникальной научной установке “Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта” (регистрационный номер 2075518), при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения № 075-15-2021-665.

1. Tavasoli S. Top 10 Machine Learning Algorithms for Beginners: Supervised, Unsupervised Learning and More. https://www.simplilearn.com/10-algorithms-machine-learning-engineers-needtoknow-article. (3 March 2022).2. Scikit-learn Machine Learning in Python. https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.model_selection.GridSearchCV.html. (28 April 2022).