По данным исследования ЭПОХА-ГоспитальХСН (ЭПОХА — ЭПидемиологическое Обследование больныХ в Европейской чАсти России), распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в европейской части России составляет 7,0% [1]. Другие отечественные исследования позволили заключить об увеличении числа пациентов с ХСН в РФ с 1998 по 2014гг [2].

Данные одномоментного госпитального исследования ЭПОХА-О-ХСН (ЭПидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной прАктике (по Обращаемости)) продемонстрировали, что ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ) была диагностирована у 56,8% пациентов с симптомами сердечной недостаточности [3]. Современная парадигма развития ХСНсФВ основана на том, что ожирение, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертония вызывают системное вялотекущее воспаление, провоцирующее воспаление эндотелия коронарных микрососудов, что снижает биодоступность оксида азота, содержание циклического гуанозинмонофосфата и активность протеинкиназы G кардиомиоцитов. Низкая активность последней способствует развитию гипертрофии миокарда и увеличивает ригидность кардиомиоцитов. Эти процессы и прогрессирующий интерстициальный фиброз способствуют росту ригидности миокарда и развитию ХСНсФВ. Таким образом, системное вялотекущее воспаление является одним из важнейших пусковых механизмов развития ХСНсФВ [4]. Эти данные подтверждаются прямой связью между медиаторами воспаления и дисфункцией ЛЖ, а также их ролью в прогнозировании долгосрочных неблагоприятных исходов у данной группы больных [5][6]. Описание пациентов с ХСНсФВ в программе BIOSTAT-CHF (The BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure) продемонстрировало, что воспаление и реорганизация экстрацеллюлярного матрикса более характерна для лиц с ХСНсФВ в сравнении с группой с низкой ФВ ЛЖ [7].

Принимая во внимание многоликий патогенез ХСНсФВ и отсутствие лечения с доказанным влиянием на прогноз, перспективным представляется раскрытие новых механизмов ее развития. Последнее десятилетие характеризовалось впечатляющими научными данными о роли кишечной микробиоты (КМ) в развитии ХСН, в частности с низкой ФВ ЛЖ. В исследованиях Арутюнова Г.П. и др. (2005-2007гг) были продемонстрированы изменения качественных и количественных показателей микрофлоры толстого кишечника в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН [8-10]. Одно из ключевых значений в новейшей теории развития ХСН имеет липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, который отражает состояние эндотоксемии, способствует экспрессии ряда воспалительных молекул [11] и нарушению барьерной функции кишечника [12]. На фоне застоя жидкости, характерного для СН, происходит утолщение стенок кишечника, состав КМ меняется в неблагоприятную сторону. Впоследствии развивается гипоксия ворсинок с повреждением энтероцитов и нарушением барьерной функции, транслокацией бактерий и ростом концентрации ЛПС в крови и индукцией синтеза широкого спектра воспалительных молекул через взаимодействие ЛПС с Tollподобными рецепторами 4 типа [13].

Состав КМ и его связь с патогенетическими механизмами в изолированной группе пациентов с ХСНсФВ к настоящему времени остаются малоизученными. В связи с этим целью настоящей работы стало изучение связи представителей КМ с биомаркерами хронического системного воспаления и эндотоксемии в группе пациентов с ХСНсФВ.

В исследование были включены 42 пациента в возрасте 18-79 лет с диагностированной ХСНсФВ. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины" Минздрава России от 07.06.2018. В основе подтверждения ХСНсФВ было наличие у больных характерных жалоб и клинических симптомов, значение ФВ ЛЖ ≥50%, отношение трансмитрального Е пика (максимальной скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего диастолического наполнения) к тканевому миокардиальному допплеровскому е’ (максимальной скорости движения септальной части фиброзного кольца в раннюю диастолу) ≥13 в ходе тканевой допплерографии, а также уровень N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) >125 пг/мл. При наличии следующих критериев пациенты не включались в исследование: возраст<18 лет и ≥80 лет, индекс массы тела ≥35 кг/м2, сахарный диабет, курение или отказ от курения ≤10 лет назад, хроническая обструктивная болезнь легких средней, тяжелой и крайне тяжелой степени, бронхиальная астма тяжелой и среднетяжелой степени по данным анамнеза, скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 по формуле CKD-EPI, кардиомиопатии, радиационное или лекарственное поражение сердца, констриктивный перикардит, признаки нарушения локальной сократимости миокарда при эхокардиографии (ЭхоКГ), постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП), системные заболевания соединительной ткани, онкологические заболевания без стойкой ремиссии, перенесенные острые инфекционные заболевания или обострение хронических в течение 2-х нед. до забора биоматериала, беременность и период лактации, воспалительные заболевания кишечника, прием антимикробных или пробиотических препаратов в течение последних 3-х мес. Всем пациентам проводилась электрокардиография в 12 отведениях (для оценки сердечного ритма и признаков перенесенного инфаркта миокарда), трансторакальная ЭхоКГ с допплерографией (для исключения рубцового поражения миокарда, оценки структуры, гемодинамических параметров сердца и диастолической дисфункции). Оценка функции диастолы ЛЖ основывалась на измерении показателей пика Е и e’. Кроме того, была выполнена оценка теста с 6-минутной ходьбой по стандартной методике [14] и тяжести состояния пациента с ХСН согласно ШОКС (Шкале оценки клинического состояния) [15].

Забор крови для определения концентрации NTproBNP, биомаркеров хронического системного воспаления: высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), интерлейкинов (ИЛ) 1β и 6, растворимого супрессора туморогенности и биомаркера эндотоксемии ЛПС осуществлялся из кубитальной вены утром натощак. Концентрация NTproBNP и вчСРБ оценивалась методом иммуноферментного анализа (ИФА) с применением фотометра Multiscan FC (Thermofisher Scientific, США) и реактивов Вектор-Бест (Россия). Уровень биомаркеров хронического системного вялотекущего воспаления измеряли методом ИФА на анализаторе "Multiskan-MS" Thermo Labsystems (Финляндия) и реактивов Cloud Clone Corp. и Critical Diagnostics (США). Концентрация ЛПС определялась хромогенным методом с помощью наборов HycultBiotech (Голландия) (LAL-тест).

Сбор образцов кала осуществлялся в стерильные одноразовые контейнеры. За 24 ч до сбора кала испытуемым следовало отказаться от алкоголя, интенсивных физических нагрузок и изменений в питании. За 2 нед. до сбора кала пациентам необходимо было прекратить использование слабительных и ректальных свечей. После дефекации контейнер с калом герметично упаковывался и в течение не более 2-х ч транспортировался до лаборатории в холодильной камере при температуре до +80С. Далее осуществлялась пробоподготовка, выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты и подготовка библиотек секвенирования. С целью пробоподготовки применяли метод селективного захвата регионов V3-V4 гена 16S рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК) бактерий. Амплификация фрагментов вариабельных регионов V3-V4 гена 16S рРНК осуществлялась с использованием универсальных праймеров. Анализ V3-V4 региона 16S рРНК КМ проводился на секвенаторе Illumina MiSeq методом парно-концевого чтения с суммарным покрытием не <10000 пар ридов на образец. Для фильтрации ридов и таксономической классификации микроорганизмов использовали программный комплекс QIIME (Quantitative Insights Into Microbial Ecology). В результате классификации обозначилось число ридов, пришедшихся на операционные таксономические единицы. Метод секвенирования является неколичественным, позволяет проанализировать структуру КМ, а именно наиболее широко представленные ее компоненты, что может быть использовано для анализа ассоциаций с изучаемыми параметрами. Результаты секвенирования 16S рРНК КМ представляются в виде таблицы, в которой указываются таксоны различного уровня (тип, класс, порядок, семейство и т.п.) и относительная представленность (в %) таксонов в образце.

Статистическая обработка проведена с помощью среды анализа данных R 3.5.1. Для количественных показателей с распределением, отличным от нормального, данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха [Q25; Q75], для качественных признаков приведены абсолютное количество и их доля (%). Для оценки ассоциации показателей микробиоты и биомаркеров использована корреляция Спирмена. Учёт ковариат при оценке ассоциации показателей микробиоты и биомаркеров сделан при помощи модели логистической регрессии. Показатели КМ и биомаркеры были дискретизированы относительно выборочной медианы. Дискретизированные показатели КМ использованы как фиктивные переменные, дискретизированные биомаркеры — как целевые переменные. В качестве ковариат включены пол и возраст. Для переменных в моделях линейных и логистических приведены, соответственно, оценки β-коэффициентов и отношенийшансов (ОШ) с соответствующими 95% доверительнымиинтервалами (ДИ). Уровень значимости принят <0,05.

Основные характеристики пациентов с ХСНсФВпредставлены в таблице 1. У всех 42 (100%) больныхбыла одышка при физической нагрузке, 15 (35,7%)человек имели пастозность или отеки нижних конечностей, а перебои в наблюдались у 16(38,1%) пациентов. Среди наиболее часто принимаемых препаратов были: β-адреноблокаторы — 38(90,5%) пациентов, диуретики — 35 (83,3%), статины — 23 (54,7%), антагонисты рецепторов ангиотензина II 18 (42,8%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — 22 (52,4%) и антикоагулянты — 17 (40,5%).

Секвенирование 16S рРНК позволило установить наиболее широко представленные в выборке пациентов типы бактерий, которыми оказались: Firmicutes (Ме [Q25; Q75]): 49,1 [ 31,9; 61,9]%),Bacteroidetes (48,1 [ 33,5; 62,6Proteobacteria (1,5[ 0,5; 2,5]%). Содержание в крови биомаркеров хронического системного вялотекущего воспаленияу больных ХСНсФВ составило 2,1 [ 1,3; 4,2] МЕ/л длявчСРБ, 45,5 [ 29,1; 62,5] нг/мл для sST2, в то какзначения ИЛ-1β и ИЛ-6 были на уровне 0,0 [ 0,0; 0,0] (19,0% пациентов имели уровень ИЛ-1β >0) и 10,8[ 0,0; 25,4] пг/мл, соответственно. Концентрация биомаркера эндотоксемии ЛПС составила 0,0 [ 0,0; 4,8]мМЕ/мл.

Корреляционный анализ (таблица 2) выявил, что представленность Christensenellaceae (неклассифицированный) и Ruminococcaceae (неклассифицированный) обратно ассоциирована с уровнем вчСРБ, в то время как прямой характер связи наблюдается для рода Paraprevotella. Высокая представленность родов Succinivibrio, Holdemania, Senegalemassilia, Haemophilusи низкая представленность бактерий рода Faecalibacterium была связана с увеличением концентрации ИЛ-1β. С уровнем ИЛ-6 оказалась обратно связана представленность только рода Alistipes. Относительное обилие представителей родов Barnesiella, Akkermansia и Collinsella было обратно и статистически значимо связано с повышением уровня sST2. Наряду с этим высокая представленность рода Howardella ассоциировалась со ростом уровня sST2. Следующие роды бактерий имели статистически значимый прямой характер корреляционной связи с концентрацией биомаркера эндотоксемии ЛПС: Rothia, Actinomyces, Eubacterium, Faecalibacterium, Pseudomonas, Peptococcus, а также Clostridiaceae (неклассифицированный).

В ходе одно- и многофакторного (с поправкой на пол и возраст) регрессионного анализа был получен широкий круг статистически значимых ассоциаций (таблица 3). В частности, среди родов, представленность которых оказалась достоверно ассоциирована с биомаркерами по результатам как одно-, так и многофакторного анализа, был род Haemophilus, имевший прямую связь с уровнем ИЛ-1β. Было выявлено, что рост представленности Coriobacteriaceae (неклассифицированный) при ХСНсФВ статистически значимо связан с ростом концентрации ИЛ-как в ходе однофакторного (ОШ: 5,23, 95% ДИ: (1,04- 36,12), p=0,043), так и многофакторного регрессионного анализа (ОШ: 6,27, (1,42-36,74), p=0,024). Была обнаружена прямая ассоциация между представленностью Porphyromonadaceae (неклассифицированный)и sST2 данным однофакторного (ОШ:5,23 (1,04-36,12), p=0,043) и многофакторного анализа (ОШ: 5,96, (1,33-34,39), p=0,028). По результатамодно- и многофакторного регрессионного анализа было показано, что относительное обилие родовPseudomonas, Parasutterella и Clostridiaceae (неклассифицированный) было прямо ассоциировано с уровнем ЛПС, отражающим выраженность эндотоксемии.

По результатам многофакторного анализа были выявлены разнонаправленные тренды: снижение относительной представленности рода Clostridium у пациентов с ХСНсФВ было ассоциировано с ростом концентрации вчСРБ (ОШ: 0,21, 95% ДИ: (0,05-0,77),p=0,024) и одновременным снижением уровня эндотоксемии ЛПС (ОШ: 6,25, (1,36-38,44), p=0,028). Разнонаправленная тенденция была выявлена для рода Oscillospira: по данным многофакторного регрессионного анализа, относительное обилие данного рода было прямо связано с концентрацией вчСРБ (ОШ: 4,03, (1,14-15,72), p=0,036) и обратно с уровнем ИЛ-6 (ОШ: 0,25, (0,06-0,88), p=0,036). В ходе многофакторного анализа была выявлена обратная связь между представленностью родов Bifidobacterium, Phascolarctobacterium и концентрацией вчСРБ. Среди родов, представленность которых оказалась достоверно ассоциирована с показателем эндотоксемии (ЛПС) по результатам многофакторного анализа, был род Faecalibacterium, имевший прямую связь с уровнем данного биомаркера (ОШ: 5,54, (1,25-32,47), p=0,035). Относительно высокая представленность рода Bacteroides была прямо связана с концентрацией ЛПС по результатам многофакторного анализа (ОШ: 0,21, (0,04-0,89), p=0,046) и обратно связана с уровнем ИЛ-1β (ОШ: 22,14, (1,39-947,83), p=0,045). Относительно низкое содержание представителей родов Dorea и Ruminococcus имело прямую ассоциацию со снижением sST2 по результатам многофакторного регрессионного анализа.

В настоящем исследовании впервые в российской когорте оценивалась взаимосвязь между составом КМ с помощью секвенирования 16S РНК и концентрацией ряда биомаркеров хронического системного воспаления и эндотоксемии у пациентов с ХСНсФВ. Получены статистически значимые ассоциации между представленностью родов бактерий и уровнем биомаркеров хронического системного воспаления. Обратный характер корреляционной связи между представленностью родов Akkermansia, Barnesiella, Christensenellaceae (неклассифицированный) и Ruminococcaceae (неклассифицированный) и уровнем провоспалительных биомаркеров при ХСНсФВ может быть объяснен наличием у данных родов способности синтезировать короткоцепочечную жирную кислоту (КЦЖК) — ацетат [16], обладающую противовоспалительным эффектом. В работе Xu M, et al. (2019) было показано, что противовоспалительное действие ацетата реализуется через down-регуляцию NOD-подобных рецепторов белка-3 инфламмасом (NLRP-3-инфламмасом), что предотвращает дальнейший запуск воспалительного каскада [17]. Практически у половины пациентов ХСНсФВ была верифицирована ФП, патогенез которой тесно связан с активацией NLRP-3-инфламмасом, запуском воспаления и последующим развитием фиброза в тканях предсердий [18].

В работе Дроновой Т.А. и др. (2008) [19], целью которой было изучение компонентов микробиоценоза толстого кишечника и оценка уровня провоспалительных ИЛ у пациентов с артериальной гипертензией и ХСНсФВ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии в динамике, было отмечено повышенное содержание бактерий рода Streptococcus в микрофлоре фекалий. Стоит упомянуть, что количественное и качественное исследование микрофлоры фекалий проводилось с помощью посева кала на селективные питательные среды с дальнейшей идентификацией выделенных культур. Проведенное 2-нед. лечение, включавшее различные комбинации антигипертензивных препаратов, привело к достоверному снижению уровня ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа, но существенно не повлияло на показатели микробного состава кала. Отсутствие изменений может быть объяснено краткосрочным периодом наблюдения, недостаточным для развития выраженного эффекта на кишечную стенку и КМ.

Бактерии рода Faecalibacterium, обильно представленные в составе КМ, являются ключевыми продуцентами бутирата, который также оказывает защитный эффект на проницаемость кишечного барьера [20]. Согласно данным корреляционного анализа, у пациентов с ХСНсФВ уменьшение относительной представленности бактерий рода Faecalibacterium было связано с повышением концентрации ИЛ-1β, что также может быть опосредовано снижением продукции бутирата. В то же время, относительная представленность рода Faecalibacterium, согласно данным корреляционного анализа, оказалась прямо связана с уровнем ЛПС, отражающим степень эндотоксемии, что является неожиданной находкой, учитывая, что данный род относится к грамположительным бактериям, в структуре которых ЛПС отсутствует. Интересно, что в двух проведенных ранее исследованиях была выявлена корреляция между снижением относительной представленности рода Faecalibacterium и повышением уровня вчСРБ у пациентов с ожирением [21, 22], чего не было обнаружено в настоящей работе.

Особого внимания заслуживают роды, представленность которых была достоверно ассоциирована с биомаркерами хронического системного воспаления в ходе многофакторного (с поправкой на пол и возраст) регрессионного анализа. Так, нами впервые была обнаружена прямая ассоциация между представленностью Porphyromonadaceae (неклассифицированный) и уровнем биомаркера sST2, принадлежащего к семейству рецепторов ИЛ-1 и отражающего "механический" миокардиальный стресс (фиброз, гипертрофию, ремоделирование сердца) [23]. Однако в недавнем исследовании, проведенном на итальянской когорте, было продемонстрировано, что кластер КМ с относительно высоким содержанием родов Porphyromonadaceae и Christensenellaceae был характерен для пациентов с меньшим содержанием висцеральной жировой ткани и более благоприятным кардиометаболическим профилем, что может быть объяснено способностью данных родов синтезировать КЦЖК [24]. Также в ходе многофакторного анализа была выявлена обратная связь между представленностью родов Bifidobacterium, Phascolarctobacterium — продуцентов КЦЖК — и концентрацией вчСРБ. Интересно, что в работе Luo D, et al. (2019) было показано, что относительное снижение родов Bacteroides и Phascolarctobacterium ассоциировано с повышенной сердечно-сосудистой смертностью среди пациентов с терминальной почечной недостаточностью [25].

Согласно результатам одно- и многофакторного регрессионного анализа, относительное обилие родов Parasutterella напрямую ассоциировано с показателем эндотоксемии ЛПС, а для рода Oscillospira, одного из продуцентов КЦЖК бутирата, была выявлена разнонаправленная динамика: относительно низкое обилие представителей данного рода было напрямую связано со снижением концентрации вчСРБ и параллельным повышением уровня ИЛ-6. Ранее в контексте ХСН данные роды бактерий рассматривались лишь в доклинических исследованиях [26], где у крыс со спонтанной артериальной гипертонией и ХСН было выявлено повышение относительной представленности родов Paraprevotella, Oscillospira, Faecalibacterium, Phascolarctobacterium, Parasutterella и других в составе КМ. Ранее в ряде исследований была продемонстрирована взаимосвязь между относительной представленностью рода Oscillospira и уменьшением содержания висцерального жира. По данным Yang J, et al. (2021) [27], род Oscillospira проявляет прямые и косвенные положительные эффекты на хроническое воспаление и может служить одним из кандидатов для разработки пробиотиков нового поколения наряду с Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila и Eubacterium hallii.

Среди родов, представленность которых оказалась достоверно ассоциирована с биомаркерами по результатам как одно-, так и многофакторного анализа, был род Pseudomonas, имевший прямую связь с уровнем показателя эндотоксемии ЛПС у пациентов с ХСНсФВ. Ранее в работе Егоровой Е.Н. и др. (2012) [28] было продемонстрировано, что повышение содержания условно-патогенной микрофлоры (гемолитические Escherichia сoli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Proteus sp., Citrobacter sp., Pseudomonas aeruginosa) при прогрессировании ХСН нарастанием крови уровня ЛПС и маркеров системного воспаления, однако выявление взаимосвязей между представленностью каждого родаи уровнями провоспалительных маркеров и эндотоксинемии не входило в задачи исследования.Известно, что дисбаланс состава КМ со комменсалов синтезирующих антимикробныепептиды (бактериоцины), КЦЖК, и конкурирующих с потенциально патогенными микроорганизмами [29][30], приводит к тому, что Pseudomonas, Escherichia coliили представители Staphylococcus замещают протективные микроорганизмы, реализуют факторы патогенности и становятся триггерами локального и хронического системного воспаления [31-33]. Дополнительно снижение концентрации КЦЖК способствует ЛПС-индуцированной продукции воспалительных медиаторов, миграции макрофагов и массовому высвобождению оксида азота (NO) нейтрофилами, что выражается в дестабилизации кишечного барьера [34]. Колонизация кишечника мышей Pseudomonas aeruginosa приводила к активации апоптоза энтероцитов и секреции провоспалительных цитокинов в кишечнике и мезентериальных лимфатических узлах. Кроме того,выявлялись признаки системного цитокинового ответа с увеличением концентрации фактора некроза опухоли-α и интерферона-γ в селезенке, отмечалось подавление локальной и системной продукции противовоспалительного ИЛ-10 [35]. Таким образом, открытие прямой связи этого рода с уровнем ЛПС является важной находкой для установления роли Pseudomonas в ассоциированной с КМ эндотоксемией.

Отдельного внимания заслуживает систематический обзор, целью которого было проанализироватьвзаимосвязь между вялотекущим воспалением и составом КМ у лиц с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Его результаты показали, что представленность родов Bifidobacterium, Faecalibacterium, Ruminococcus и Prevotella была обратно связана с уровнями биомаркеров хронического системного воспаления (вчСРБ и ИЛ-6), что, в целом, согласуется с нашими данными [36].

Необходимо упомянуть и результаты исследования GUMPTON (Gut Microbiota in Heart FailurePatients With Preserved Ejection Fraction), целью которого было изучить особенности состава КМ у пациентов с ХСНсФВ по сравнению с контрольнойгруппой. Согласно данным представленность родовButyricicoccus, Sutterella, Lachnospira, Ruminiclostridiumв группе ХСНсФВ была ниже по сравнению с контрольной группой, а содержание родов Enterococcusи Lactobacillus — выше. Один из выводов этого исследования заключался в том, что при ХСНсФВ увеличивалась представленность родов, ассоциированныхс воспалением, и снижалось содержание таковых, потенциально обладающих противовоспалительнымисвойствами, однако детального изучения взаимосвязимежду биомаркерами хронического системного воспаления и представителями микробиоты кишечникав рамках данной работы не проводилось [37]. Отечественная работа, посвященная изучению системного воспаления при ХСН III-IV ФК [38], определялапредставителей КМ косвенным методом на основании данных масс-спектрометрии микробных маркеров. Результаты показали, что у пациентов с ХСН уровень ИЛ-6 был прямо ассоциирован с численностьюEubacterium и обратно с Ruminicoccus и Streptomycesfarmamarensis, а уровень последних отрицательно коррелировал с концентрацией С-реактивного белка.

Относительная представленность ряда родовКМ, таких как Haemophilus, Pseudomonas, Parasutterella, а также неклассифицированных родов семейств Clostridiaceae, Coriobacteriaceae, Porphyromonadaceae у пациентов с ХСНсФВ статистическизначимо ассоциирована с повышением уровня биомаркеров хронического системного воспаленияи эндотоксемии. Полученные в настоящей работерезультаты дополняют уже имеющиеся на сегодняшний день данные и указывают на необходимостьдальнейшего изучения сложных закономерностейвзаимоотношений между микробиотой кишечникаи механизмами развития ХСНсФВ. Результаты работы расширяют представления о роли КМ в патогенезе хронического системного воспаления в рамкахХСНсФВ и могут быть полезными в дальнейшей разработке новых методов коррекции этого синдрома.

Отношения и деятельность. Работа была проведена в рамках договора между ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России и ФГБУ "Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью" Федерального медико-биологического агентства.