Артериальная гипертензия (АГ) — синдром повышения систолического и/или диастолического артериального давления (АД), признана основным проявлением гипертонической болезни (ГБ), которая является хроническим заболеванием, поражающим до 40-47% взрослого населения в России и ~30-45% во всем мире [1]. Большинство случаев АГ (>90%) является идиопатическими (эссенциальная АГ), этиология которой остается невыясненной в полной мере, несмотря на то что идентифицирован ряд факторов, связанных с повышением АД. Наряду с генетическими факторами важное значение в развитии АГ отводят фактору возраста, метаболическим нарушениям, отклонениям от здорового образа жизни, в частности, нарушениям пищевого поведения, повышенному потреблению соли, алкоголя, а также снижению двигательной активности. Все вышеописанные факторы провоцируют развитие неспецифического субклинического воспаления, воздействие которого на эндотелий проявляется в активации с дальнейшим развитием дисфункции эндотелия и потерей контроля над продукцией вазоконстрикторных/вазодилатирующих агентов [2].

Дисфункция эндотелия в настоящее время считается одним из важных патогенетических звеньев формирования и прогрессирования АГ, поскольку эндотелий является тканью, представленной во всех органах-мишенях при ГБ и выполняющей множество функций. Эндотелий за счет своего рецепторного аппарата реагирует на химические и физические сигналы и синтезирует биологически активные молекулы. Эндотелий осуществляет контроль пролиферации клеток и взаимодействий между клетками крови и стенкой сосуда, а также регулирует сосудистый тонус и сосудистую проницаемость [3]. Воспалительная реакция меняет как фенотип (рецепторный аппарат) эндотелиальных клеток (ЭК), так и их функциональную способность к синтезу регуляторных молекул. Провоспалительные воздействия на эндотелий с неизбежностью должны затронуть молекулярную архитектуру эндотелиального гликокаликса (эГК) — высокоорганизованного полианионного комплекса, образованного углевод-липидными, углевод-белковыми конъюгатами и полисахаридами, расположенного на люминальной поверхности ЭК и являющегося составной частью ее рецепторного аппарата [4].

Несмотря на постоянные исследования патофизиологии АГ и разработку методов и средств ее профилактики и лечения, частота развития этого заболевания в популяции не только не снижается, но в последние годы имеет тенденцию к росту. Это является свидетельством того, что важный патофизиологический фактор АГ остается за пределами научных и клинических исследований. Проводимые в последнее десятилетие работы, направленные на изучение эГК, его роли в регуляции функций ЭК и значение деструктивных изменений эГК в патогенезе АГ и связанных с ее развитием заболеваний, свидетельствуют, что между понятиями "эндотелиальная дисфункция" и "дисфункция эГК" правомерно поставить знак равенства.

Цель обзора — анализ и обоснование патофизиологической роли дисфункции эГК при АГ и сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) и описание подходов для ее оценки и фармакологической коррекции.

Методологические подходы

Проведен поиск и проанализированы 425 публикаций в базах Pubmed/MEDLINE, Е-Library. Для поисковых запросов были использованы ключевые слова: "endothelial glycocalyx (эндотелиальный гликокаликс)", "endothelial glycocalyx and hypertension (эндотелиальный гликокаликс и гипертензия)", "endothelial glycocalyx and arterial hypertension (эндотелиальный гликокаликс и артериальная гипертензия)", "endothelial glycocalyx and preeclampsia (эндотелиальный гликокаликс и преэклампсия)", "endothelial glycocalyx and cardiovascular disease (эндотелиальный гликокаликс и сердечно-сосудистые заболевания)", "endothelial glycocalyx and inflammation (эндотелиальный гликокаликс и воспаление)". Глубина поиска составила 20 лет.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России № 121040600435-0 "Обоснование персонализированных подходов к антигипертензивной терапии при ГРБ и ПЭ" с целью сбора и анализа информации о предмете исследования.

1. Структура и состав эГК

Гликокаликс образован углеводной частью мембранных гликосфинголипидов (гликолипидов на основе церамидов, содержащих один или несколько углеводных остатков), гликопротеинов (до 40% молекулы гликопротеина могут составлять гликаны), и протеогликанов — высокогликозилированных белков, углеводная часть которых превосходит таковую у гликопротеинов, и может составлять до 90-95% молекулы протеогликана. Составной частью эГК являются также секреторные протеогликаны и гликозаминогликаны, углеводные цепи которых инкорпорированы в гликокаликс за счет нековалентных взаимодействий и содержат большое количество сульфатированных и сиалированных остатков. Они создают общий отрицательный заряд поверхности клеток эндотелия, в который также вносят вклад сиалированные и сульфатированные гликосфинголипиды [5]. Толщина эГК в различных отделах сосудистой системы, по разным данным, составляет от 2 до 4,5 мкм [6], но в среднем колеблется в пределах 2,1-2,5 мкм [7].

В ЭК человека основной гликосфинголипид — это сиалированный ганглиозид GM3 (Neu5Ac). Он составляет ~90% всей фракции ганглиозидов. Минорный гликосфинголипид — сульфатированный глюкуронил параглобозид (SGPG), который является лигандом для L-селектина [8]. В исследованиях in vitro было установлено, что ЭК содержат гликосфинголипиды лакто- и глобо-ряда (лактоцерамид, Gb3Cer и Gb4Cer), но наиболее распространен лактоцерамид (LacCer, CDw17) [8]. LacCer входит в состав липидных рафтов, содержащих тирозинкиназу Lyn семейства Src и участвует в передаче сигнала в клетку. Также показано участие LacCer в иммунных и воспалительных реакциях в качестве рецептора распознавания образов (PRRs), который узнает молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMPs) [9].

Гликопротеины ЭК — молекулы клеточной адгезии (селектины, интегрины, молекулы иммуноглобулинового суперсемейства, эндотелиальные муцины и адрессины). Они опосредуют хоминг, миграцию и межклеточное взаимодействие при различных физиологических и патофизиологических процессах. Также гликопротеинами являются многие секреторные молекулы, ассоциированные с гликокаликсом, участвующие в поддержании сосудистого гомеостаза, процессах фибринолиза и коагуляции — тромбомодулин, фактор фон Виллебранта (VWF), антитромбин III и др. [8].

Основную массу эГК составляют протеогликаны, углеводная часть которых представлена гликозаминогликанами (ГАГ). Существует пять типов цепей ГАГ: гепарансульфат, хондроитинсульфат, дерматансульфат, кератансульфат и гиалуронан, или гиалуроновая кислота. Они представляют собой линейные полимеры дисахаридов переменной длины, которые в различной степени модифицируются сульфатированием и/или (де)ацетилированием [5][8]. ГАГ в организме находятся в связанной с белком форме, т.е. в составе протеогликанов, и не встречаются в свободном состоянии, за исключением гиалуронана. Кроме выполнения структурной и опорной функции протеогликаны участвуют в передаче клеточных сигналов, регулируют пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференцировку клеток [5]. Ключевые гликаны эГК — это гепарансульфат протеогликаны, составляющие ~50-90% от общего количества протеогликанов, представленных в эГК; гиалуронан — линейный несульфатированный ГАГ, выполняющий функцию основного опорного гликана, стабилизирующего структуру эГК [5][10].

2. Функции эГК в норме и при патологии

В многочисленных исследованиях последних лет доказано, что ключевая функция, выполняемая эндотелием — гомеостатический контроль событий в сосудистом русле, — зависит от целостности (интактности) эГК, состав и структура которого при физиологических и патофизиологических условиях значительно различаются [5][11]. В норме эГК является динамической структурой, которая находится в состоянии постоянного взаимодействия с кровью и стабильно регенерируется благодаря активности ферментативных систем, поддерживающих оптимальную толщину эГК для конкретного отдела сосудистой сети. Наружный слой гликанов постоянно "сшелушивается" в результате воздействия напряжения сдвига и гидростатического давления крови. В норме в крови присутствует ограниченное количество свободных компонентов эГК [5][8] (рисунок 1 А). 

При воздействии повреждающих факторов меняется не только структура и состав эГК, значительно сокращается его толщина, оголяются функциональные группы гликанов, которые были маскированы в норме. Основными повреждающими факторами, воздействующими на гликокаликс in vivo, являются: воспаление, гипергликемия, эндотоксемия, септический шок, окисленные липопротеины низкой плотности, натрийуретический пептид, аномальное напряжение сдвига, а также ишемия-реперфузия [11-14]. Повреждение и выделение в кровоток компонентов гликокаликса в экспериментах in vitro и in vivo в клеточных и животных моделях в ответ на цитокины и хемоаттрактанты наблюдается во всех отделах микрососудистого русла: артериолах, капиллярах и венулах [8][12]. На рисунке 1 А представлена схема строения интактного эГК при физиологических условиях и поврежденного эГК вследствие воздействия дестабилизирующего фактора (рисунок 1 Б).

2.1. Роль эГК в регуляции сосудистого тонуса

Рисунок 2 кратко резюмирует основные функции неповрежденного (интактного) эГК в условиях физиологической нормы (рисунок 2 А) и поврежденного (деградированного) эГК в результате "сшелушивания" и деструкции в условиях воздействия повреждающего фактора (рисунок 2 Б). Представленные данные свидетельствуют, что эГК является своеобразным "адаптером", наличие которого позволяет поддерживать физиологический тонус сосудов за счет механотрансдукции, т.е. влияния на клеточную механику тангенциального давления кровотока, вызывающего напряжение сдвига с последующей передачей механического стимула с отдельных мембран-связанных компонентов гликокаликса на цитоскелет и далее в ядро. Таким образом, в норме эГК принимает на себя и рассеивает нагрузку, вызываемую напряжением сдвига. Нагрузка распределяется на цепи гликанов, связанные с трансмембранными гликоконъюгатами. На цепях гликанов возникает локальный "крутящийся момент", который передается на белок или липид. Результатом этого процесса является активация сигнальных путей, вовлеченных в процессы механотрансдукции. В частности, стимулируется активация эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и синтез эндогенного оксида азота (NO), который регулирует тонус сосудов, и поддерживает физиологические значения АД [8][10-12]. За счет различий в толщине эГК в разных типах сосудов осуществляется регуляция их сопротивления для поддержания однородности кровотока в микроциркуляторном русле [15]. Сокращение толщины эГК при "сшелушивании" снижает механочувствительность ЭК, что проявляется в воздействии нагрузки от напряжения сдвига на апикальную мембрану эндотелия, блокировании продукции эндогенного NO и повышению АД [10][16-19].

Как показано на мышах, нокаутных по генам PECAM-1 и GPC1, основные структурные единицы эГК, которые участвуют в регуляции продукции эндогенного NO, — это протеогликан глипикан-1 (GPC1), содержащий цепи гепарансульфата [20], и гликопротеин PECAM-1 [21]. Нагрузка от напряжения сдвига воздействует на цепи гепарансульфата и преобразуется в сигнал, результатом которого является фосфорилирование eNOS, синтез и секреция NO. Молекула PECAM-1 участвует в синтезе и секреции NO как совместно с глипиканом-1, через образование комплекса с цепями гепарансульфата глипикана-1, так и независимо, в частности, посредством регуляции фосфорилирования eNOS по серину-1177 [20-22]. Воздействие напряжения сдвига на PECAM-1 регулирует продукцию простациклина PGI2 и активацию циклооксигеназы 2, что вносит вклад в регуляцию АД [23].

В экспериментальных исследованиях показано, что увеличенное напряжение сдвига перфузионной среды, действующее на первичную культуру ЭК с интактным гликокаликсом, вызывает значительное снижение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в клетках эндотелия по сравнению с клетками, подвергшимися воздействию гепариназы III или гиалуронидазы. Поскольку АПФ регулирует АД в сосудах через расщепление ангиотензина I до ангиотензина II и инактивацию брадикинина, снижение активности фермента в клетках с интактным эГК в ответ на напряжение сдвига является дополнительным гликокаликс-зависимым механизмом регуляции АД [24]. Таким образом, два ключевых, независимых друг от друга, механизма контроля АД в сосудах (NO-зависимый и АПФ-зависимый механизмы дилатации сосудов) определяются состоянием эГК.

2.2. Барьерная функция эГК

Кроме участия в процессах механотрансдукции, определяющих тонус сосудов, эГК выполняет функции барьера. Структурные компоненты эГК формируют полианионную высокогидратированную сетку на поверхности ЭК, которая регулирует множество процессов. В частности, эГК выступает в роли электростатического и фильтрующего барьеров, что предотвращает взаимодействие сосудистой стенки с клетками крови, и обеспечивает избирательную проницаемость для молекул различного молекулярного веса [5][10]. Повреждение эГК (в зависимости от степени) снижает или полностью нивелирует общий отрицательный заряд на значительной поверхности ЭК и приводит к потере барьерной функции эндотелия. Результатом повреждения эГК является повышение сосудистой проницаемости для высокомолекулярных соединений, в частности, для альбумина.

эГК также выполняет функцию барьера для некоторых фракций липопротеинов. В экспериментальных моделях, при нормальном и повышенном воздействии нагрузки потока на эндотелий, было показано, что физиологический слой эГК функционирует не только как барьер, препятствующий депонированию атерогенных липидов в стенке сосуда, но и подавляющий вызванное гипертензией накопление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в сосудистой стенке. Описанный процесс является одним из гликокаликс-опосредованных механизмов, обеспечивающих протекцию сосудов от атеросклеротических изменений [25-27].

2.3. Антиадгезивные свойства эГК

Во внешний слой эГК включены различные молекулы, связанные с углеводными цепями гепарансульфат протеогликанов (тромбомодулин, антитромбин III и др.), и соединения с антиоксидантными свойствами (внеклеточная супероксиддисмутаза), которые обеспечивают тромборезистентность сосудов и регулируют окислительные процессы. Повреждение и дестабилизация эГК приводит к потере как связанных с ним молекул, так и к снижению градиента концентрации множества протективных и регуляторных факторов, ассоциированных с эГК и обеспечивающих гомеостаз сосудистой стенки. В частности, снижается содержание ассоциированных с эГК альбумина, фибриногена, орозомукоида, фибронектина, витронектина, тромбоспондина-1, факторов роста фибробластов, сосудисто-эндотелиального фактора роста, трансформирующиего фактора роста-β, фактора роста тромбоцитов. Это ведет к их секреции в кровоток и развитию патологических процессов в сосудах [4].

Антиадгезивные свойства эГК в настоящее время достаточно подробно изучены. В норме при физиологических для конкретного отдела микрососудистого русла значениях толщины эГК, адгезивных взаимодействий с сосудистой стенкой и клетками крови не наблюдается (рисунок 2 А). При воздействии фактора повреждения, сопровождаемого неспецифической реакцией субклинического или системного воспаления, происходит дестабилизация эГК. Дестабилизация оказывает критическое влияние на межклеточные контакты, поскольку создаются условия для молекулярных взаимодействий между эндотелием и циркулирующими клетками крови. В частности, оголяются эндотелиальные молекулы клеточной адгезии, демаскируются углеводные лиганды, специфически взаимодействующие с эндогенными лектинами клеток крови (рисунок 2 Б). В эксперименте установлено, что добавление низких доз доксициклина или хелатов цинка оказывало ингибирующий эффект на адгезию лейкоцитов к эндотелию и "сшелушивание" компонентов эГК с поверхности ЭК в ответ на хемоаттрактант [12].

Также эГК позиционируется в качестве надклеточной структуры с противовоспалительными свойствами. McDonald KK, et al. (2016) экспериментально подтвердили, что при одновременном воздействии однородного устойчивого напряжения сдвига и ферментативной деградации эГК гепариназой, ЭК меняли фенотип на провоспалительный, что приводило к увеличению адгезии лейкоцитов. В этих условиях в 3 раза увеличивается экспрессия ICAM-1, что связано с нарушением регуляции транскрипционного фактора NF-κB в ответ на напряжение сдвига и свидетельствует о функционировании эГК не столько в качестве физического барьера для адгезии, сколько как модулятора фенотипа ЭК [28].

Увеличению адгезии между эндотелием и клетками крови способствуют не только сокращение слоя эГК и повышенная экспрессия и демаскирование молекул адгезии, но и другие механизмы, связанные с модификацией эГК. Например, усилению адгезии способствует снижение продукции NO, который в норме подавляет адгезию лейкоцитов к эндотелию [29]. Адгезионные взаимодействия усиливает и появление в крови фрагментов эГК, в частности, низкомолекулярного гиалуронана, проявляющего провоспалительные свойства, что влияет на статус зрелости дендритных клеток и стимулирует синтез ими провоспалительных цитокинов [10]. Инициируемый в условиях воспалительного ответа синтез гипогликозилированных структур в составе эГК, являющихся лигандами для молекул клеточной адгезии лейкоцитов, служит дополнительным механизмом, инициирующим межклеточную адгезию [30].

3. Дисфункция эГК как патофизиологический фактор развития ГБ и ССЗ

Как отмечалось выше, функции ЭК в норме определяются равновесными процессами "сшелушивания" и регенерации компонентов, образующих эГК. Вследствие этого верно утверждение, что "здоровый" эГК, имеющий необходимую или физиологичную для конкретного отдела сосудистой сети толщину, обусловливает гомеостаз в сосудах, сердечно-сосудистой системе в целом, и органах, где он представлен. Поэтому при развитии дисфункции эндотелия, правомерно говорить также о "дисфункции эГК", которая является первичной и служит патофизиологическим фактором возрастного старения сосудов, развития АГ, заболеваний сердечно-сосудистой системы и их осложнений.

3.1. Экспериментальные доказательства развития дисфункции эГК с возрастом

Предполагается, что дисфункция эГК является одним из наиболее ранних признаков старения сосудов, которое затем переходит в дисфункцию эндотелия с функциональными нарушениями гомеостаза сосудов, что, в конечном итоге, реализуется в возрастных ССЗ [15]. Установлено, что с возрастом стенка сосудов утолщается и теряет эластичность, что обусловливает жесткость сосудов, которая является отличительным признаком и ключевым фактором риска развития возрастных ССЗ, а также одним из факторов, вызывающих дисфункцию эГК [31]. Экспериментально, с использованием линий ЭК, выращенных на полиакриламидных гелях, характеристики которых моделируют жесткий субэндотелиальный слой, установлено ингибирование биосинтеза гликанов (главным образом, углеводных цепей глипикана-1), составляющих слой эГК, по сравнению с ЭК, подложкой для которых служил более мягкий полиакриламидный гель. Описанные экспериментальные подходы соответствуют моделированию жестких "возрастных" и эластичных "молодых" сосудов, соответственно [32]. В подобной модели "жестких сосудов" обнаруживались признаки дисфункции эГК, проявляющейся в пролиферации клеток, экспрессии провоспалительных генов, адгезии моноцитов к эндотелиальному слою, ингибирование фосфорилирования eNOS. Эти факты свидетельствуют о связи между развитием возрастной жесткости сосудистой стенки, субклинического воспаления и дисфункции эГК [20]. Предполагается, что с возрастом эта связь усугубляется, создается многофакторный "порочный круг", в котором все звенья являются факторами активации друг друга.

3.2. Механизм развития дисфункции эГК при АГ, чувствительной к соли

Было установлено, что один из значимых факторов риска ГБ — повышенное потребление соли, которое отрицательно влияет на сосуды и приводит к высокому АД, — связан с повреждением эГК за счет воздействия Na+ на эГК. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что между толщиной эГК и концентрацией соли выявлена реципрокная зависимость. В норме отрицательно заряженный слой эГК временно связывает Na+, присутствующий в крови, что ведет к его накоплению в гликокаликсе и частичной нейтрализации отрицательного заряда поверхности клетки. "Нормальный" эГК обладает высокой способностью накапливать Na+, но все же сохраняет достаточный поверхностный отрицательный заряд при нормальном уровне Na+ в крови и функционирует в роли буфера, осуществляя протекцию эндотелия от солевой нагрузки [11][33].

В условиях "тонкого" эГК, который теряет как отрицательный заряд, так и защитные, барьерные свойства, проницаемость эндотелиального слоя для Na+ возрастает. Следствием является накоплениеNa+ в интерстициальном пространстве, что инициирует воспалительную реакцию, адгезионные взаимодействия и задержку ЛНП в стенке сосуда. При повышении содержания Na+ в крови "тонкий" эГК его связывает, результатом чего является прямое влияние Na+ на ЭК и развитие дисбаланса продукции вазодилатирующих агентов. Этот каскад процессов ведет к снижению продукции NO, повышению жесткости сосудов и подъему АД. Однако только длительное воздействие Na+ вызывает деструкцию эГК, высвобождение провоспалительных цитокинов и адгезию моноцитов к эндотелию. При кратковременном воздействии Na+ вышеописанные изменения не выявляются [34].

3.3. Гипергликемия как инициирующий фактор дисфункции эГК и развития ССЗ

Как известно, гипергликемия, развивающаяся при сахарном диабете (СД), является одним из ведущих факторов риска ССЗ. По различным данным, у 65-75% пациентов с СД ведущей причиной смерти являются ССЗ. СД может приводить к микрососудистым (ретинопатия, невропатия, нефропатия) и макрососудистым (заболевания периферических артерий, инсульт, инфаркт миокарда и другие ССЗ) осложнениям [35].

В экспериментальных и клинических исследованиях последних лет установлена ключевая роль гипергликемии в патофизиологическом повреждении эГК при СД; доказано, что дисфункция эГК инициирует хроническую дисфункцию эндотелия при СД обоих типов. При индукции острой гипергликемии путем внутривенного введения раствора глюкозы здоровым добровольцам было показано, что эГК в течение 6 ч после перфузии сократился на 50%. Процесс деструкции эГК сопровождался повышением гиалуронана в крови и активацией свертывания крови. Этот эффект устранялся введением антиоксиданта N-ацетилцистеина [36]. Факты дестабилизации эГК при гипергликемии подтверждены в исследовании тех же авторов, где было показано, что у больных СД 1 типа в крови повышены гиалуронан и гиалуронидазы и значительно сокращена толщина эГК при микроальбуминурии [37]. У больных СД 2 типа также выявляются признаки дисфункции эГК, проявляющиеся его истончением и повышением в крови гиалуронана и гиалуронидазы, что корригируется введением сулодексида [38]. Основными медиаторами повреждения эГК при гипергликемии являются активные формы кислорода, конечные продукты гликирования, ферменты (гиалуронидаза, гепараназа и др.). Их мониторинг в крови, наряду с определением растворимых компонентов эГК (гиалуронана, синдекана-1, хондроитин сульфата, гепарансульфата), свидетельствует о повреждении, дестабилизации, "сшелушивании" эГК и развитии эндотелиальной дисфункции. Обнаружение этих молекул в крови является прогностическим фактором развития макро- и микрососудистых осложнений при СД [39][40].

3.4. Развитие дисфункции эГК при атеросклерозе

Установлено, что накопление ЛНП во внутренней ветви сонной артерии мышей, получавших питание с высоким содержанием холестерина, коррелирует с уменьшением толщины эГК на соответствующем участке сосуда, что связывается с нарушением барьерной функции эГК [41]. В моделях, аналогичных вышеописанной, было показано, что в местах атеросклеторических бляшек сосудов наряду с истончением слоя эГК повышен апоптоз ЭК. По видимому, это создает патологический замкнутый круг, поскольку усиленный апоптоз увеличивает накопление ЛНП, потерю эГК, адгезию лейкоцитов и инфильтрацию макрофагов, что способствует прогрессированию развития атеросклеротических бляшек [42]. В экспериментальном исследовании Nagy N, et al. (2010) было изучено два типа фармакологических воздействий на эГК: ингибирование синтеза гиалуронана in vitro на линии ЭК и, аналогично — in vivo у мышей с применением 4-метилумбеллиферона (4-methylumbelliferone, 10 мг/г массы тела животного). Была отмечена деструкция эГК, значительное увеличение атеросклеротических бляшек аорты, уменьшение ацетилхолин-зависимой дилатации фиброзного кольца аортального клапана, повышение АД, усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию с повышением провоспалительного фона и прогрессированием атеросклероза. Применение гидралазина у мышей снижало гипертензивный эффект 4-метилумбеллиферона, но не подавляло проатерогенный эффект [43].

3.5. Дисфункция эГК при ГБ и гипертензивных расстройствах во время беременности

Экспериментальные исследования эГК при АГ свидетельствуют, что у крыс линий SHR и SHRSP, которые развивают спонтанную ГБ и генетически предрасположены к инсульту, в 3-месячном возрасте были выявлены нарушения эГК в структуре гематоэнцефалического барьера. Изменения эГК нарушало функции гематоэнцефалического барьера и являлось следствием хронической АГ, поскольку подобных изменений у нормотензивных крыс линии WKY не выявляли [44]. Кроме того, у крыс гипертензивных линий в системном кровотоке выявляется повышенный уровень протеаз, включая матриксные металлопротеиназы, которые участвуют в деградации эГК эритроцитов и эндотелия, что является одним из факторов, способствующих развитию ГБ [45].

В клиническом исследовании с помощью метода SDF-визуализация (Sidestream Dark Feld, визуализация бокового потока в темном поле) была выявлена реципрокная связь между толщиной эГК и жесткостью артерий, нарушением функции коронарного кровообращения, деформацией левого желудочка у пациентов с первично выявленной АГ, ранее не подвергавшейся фармакологической коррекции [46]. Аналогичным методом было установлено, что при преэклампсии (ПЭ) с ранней манифестацией клинических симптомов, которая является самым тяжелым осложнением из группы гипертензивных расстройств во время беременности, выявляется снижение толщины эГК с одновременным повышением в крови свободно циркулирующего гиалуронана и гепаран-сульфат протеогликанов [47]. В серии независимых клинических исследований установлено повышение содержания в крови структурных компонентов эГК (эндокана-1, синдекана-1, декорина и гиалуронана) при ПЭ как ранней, так и поздней манифестации, что связывают с проявлением дисфункции материнского эндотелия [10][48-50].

Отмечается, что деструкция эГК имеет патофизиологические последствия, поскольку ведет к повышению сосудистой проницаемости и интерстициальным отекам, быстрому развитию сосудистого воспаления, гиперкоагуляции, потере контроля над сосудистым тонусом, повреждению и гиперплазии интимы сосуда с образованием атеромы и развитию и прогрессированию ГБ [46][51]. В цитированной выше работе у пациентов с впервые диагностированной АГ установлена связь между сокращением слоя эГК и увеличением центрального систолического АД, ростом скорости пульсовой волны, а также уменьшением резерва коронарного кровотока, который частично зависит от продукции NO, что подтверждает патофизиологическую роль эГК при ГБ [46]. Как уже отмечалось, истончение слоя эГК имеет прямую связь с аномальной эластичностью артерий, снижением резерва коронарного кровотока и нарушением продольной деформации левого желудочка сердца, что является свидетельством наличия общей патогенетической связи между аномальной функцией сосудов и миокарда при АГ и обосновывает весь известный спектр сердечно-сосудистых осложнений при ГБ.

4. Методы оценки дисфункции эГК и современные возможности ее коррекции

4.1. Оценка дисфункции эГК

Абсолютное большинство данных о механизмах развития дисфункции эГК получены в экспериментальных моделях на животных и на изолированных клетках, поскольку эндотелий человека, как объект исследования прямыми методами, недоступен. Доказательства дисфункции эГК и его инициирующей роли в патогенезе широкой группы заболеваний, поражающих сосуды, сердце, мозг, почки и глаза получены косвенными методами оценки эГК в ограниченном числе клинических исследований. Основной метод, используемый в клинике — иммуноферментный анализ, с помощью которого проводят детекцию составных компонентов эГК в крови, что дает возможность судить о степени дестабилизации и "сшелушивания" эГК [52]. Единственный на сегодняшний день метод прижизненной визуализации эГК — SDF-визуализация — стробоскопический метод визуализации на основе светодиодного кольца, введен для клинического наблюдения за микроциркуляцией [53]. SDF-визуализация позволяет оценить толщину эГК в микрососудах. SDF-визуализацию проводят с помощью специального датчика, который позволяет оценить толщину эГК сублингвальных микрососудов размером от 5 до 25 мкм путем измерения пограничной перфузируемой области, соответствующей расстоянию от стенки микрососудов до движущихся с током крови эритроцитов. Увеличение перфузируемой области свидетельствует о сокращении толщины эГК в микрососуде [54][55]. Установлено, что маркер, полученный с помощью метода SDF-визуализации, основанный на измерении пограничной области перфузии у пациентов с различной величиной сердечно-сосудистого риска, ассоциирован с ухудшением состояния сосудов микроциркуляции, стенок крупных артерий и распространенностью стенозирующего атеросклероза сонной артерии и ишемической болезнью сердца. Эти клинические доказательства указывают на перспективы его использования как суррогатного маркера эндотелиальной дисфункции [56].

Мониторинг в крови свободно циркулирующих компонентов эГК независимо или в комплексе с SDF-визуализацией может использоваться для прогнозирования, диагностики и оценки эффективности терапии при патологиях, связанных с развитием эндотелиальной дисфункции. Особый интерес в настоящее время вызывает изучение эГК при ССЗ с акцентом на его роль в механизмах регуляции АД, выявлении факторов риска развития дисфункции эГК, возможностях фармакологической профилактики и коррекции дисфункции эГК, для чего могут быть использованы все вышеописанные методы [57].

4.2. Подходы к фармакологической протекции эГК

Основываясь на ключевой роли эГК в процессах, поддерживающих гомеостаз сосудов, в современной клинической фармакологии формируется направление, имеющее вектор на разработку подходов к лечению АГ с позиции профилактики и коррекции изменений эГК [58][59]. Формулируются подходы к фармакокоррекции и фармакопревенции, основанные, главным образом, на экспериментальных и немногочисленных клинических исследованиях, в которых оцениваются гликокаликс-протективные эффекты лекарственных средств различных фармакологических групп. Такой терапевтический подход является инновационным, поскольку основан на патогенетической терапии и широко не используется в настоящее время в клинической практике. С этой целью оцениваются лекарственные средства, влияющие на защиту и регенерацию поврежденного эГК или устраняющие факторы, которые вызывают нарушение структуры эГК и его деструкцию. Краткое резюме лекарственных средств с гликокаликс-протективным эффектом представлено в таблице 1. Подробный обзор таких подходов изложен в наших предыдущих публикациях [52][58], а также в ограниченном числе отечественных [59][60] и зарубежных работ [11][40].

Данные об эГК, накопленные к настоящему времени, позволяют сделать заключение, что ЭК нельзя рассматривать изолированно без эГК, а функции, выполняемые эГК, равнозначны функциям ЭК, поскольку именно изменения эГК определяют процессы, которые протекают как в самой клетке, так и в сосудистой системе в целом. эГК является лабильной надклеточной структурой, состав и пространственная структура которой меняется под влиянием повреждающих факторов. Длительное, хроническое воздействие повреждающих факторов на эГК, которое происходит в результате воспалительных стимулов, сопровождающих АГ, вызывает развитие патофизиологических процессов активации/дисфункции эндотелия с потерей регуляции сосудистого тонуса, гемостаза и барьерной функции и предопределяет патологические изменения в органах-мишенях при АГ. Активация с последующей дисфункцией эндотелия инициируется воспалительным процессом и сопровождает его, создавая замкнутый круг, преодоление которого возможно с позиции фармакологических подходов к коррекции состояния эГК. Однако подходы к фармакопревенции и фармакокоррекции АГ, мишенью которых является эГК, в настоящее время имеют больше фундаментальную, чем практическую направленность. Это открывает большие возможности для клинических исследований в этом направлении в клинической фармакологии антигипертензивных средств.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России № 121040600435-0 "Обоснование персонализированных подходов к антигипертензивной терапии при ГРБ и ПЭ" с целью сбора и анализа информации о предмете исследования.