Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является распространенным осложнением большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Частым коморбидным состоянием у больных с ХСН являются анемия и дефицит железа (ДЖ). Последний выявляется у 34-83% пациентов с ХСН [1-4]. Развитию ДЖ у больных ХСН могут способствовать разные факторы: нарушение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте из-за нарушений гемодинамики, микрокровотечения, депонирование железа в макрофагах на фоне системного воспаления и повышенного синтеза гепсидина [1][3].

ДЖ значительно снижает качество жизни больных с ХСН, увеличивает частоту госпитализаций и смертность [3][5][6]. Коррекция ДЖ у пациентов с ХСН улучшает функциональные способности больных и качество их жизни и снижает число повторных госпитализаций [5-8].

В большинстве работ, посвященных исследованию обмена железа, у пациентов с ХСН анализируются факторы риска не ДЖ, а его конечной стадии — железодефицитной анемии [9-11]. Что касается ДЖ, то в доступной литературе имеются немногочисленные и противоречивые данные по этому вопросу. В частности, на смешанной группе больных с ХСН с низкой и сохраненной фракцией выброса (ФВ) была показана взаимосвязь ДЖ с наличием анемии, более высоким функциональным классом (ФК) ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New York Heart Association), более высоким уровнем N-концевого фрагмента промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [4][12][13], более низким средним объемом эритроцитов и женским полом [12][13], фибрилляцией предсердий (ФП) [4]. Однако данные авторы не выявили ассоциации ДЖ с особенностями терапии и активностью воспаления, в то время как в других работах была показана взаимосвязь ДЖ у больных с ХСН с воспалением [11][14-16], приемом антиагрегантов (ААГ) и новых оральных антикоагулянтов (НОАК) [15], а вот связи ДЖ с уровнем NT-proBNP, функциональным классом ХСН NYHA и ФВ левого желудочка установлено не было [17]. Следует подчеркнуть низкую выявляемость анемии и латентного ДЖ в Российской Федерации, что связано с неспецифичностью клинических проявлений этих состояний, образовательными пробелами врачей первичного звена, недостаточным внедрением в клиническую практику таких исследований, как определение уровня сывороточного ферритина [18].

Учитывая недостаточную изученность вопроса и противоречивость имеющихся литературных данных, была определена цель работы — установить факторы, ассоциированные с ДЖ у больных с ХСН.

Протокол и дизайн исследования одобрены локальным Этическим комитетом. Пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: 1) наличие ХСН II-IV ФК (по NYHA), развившейся на фоне ишемической болезни сердца (ИБС) и/или гипертонической болезни (ГБ). Критерии невключения: наличие воспалительных, аутоиммунных, онкологических, тяжелых заболеваний печени, заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождавшихся кровотечениями и/или мальабсорбцией, прием железосодержащих препаратов. Исследование было кросс-секционным, набор пациентов проведен в период: март 2015г — ноябрь 2019г. Диагноз ХСН устанавливали в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [19]. Под наблюдением в терапевтическом отделении находились 294 больных (средний возраст 71,3±0,4 года) с ХСН разного ФК (по NYHA): II ФК — 105 (36%) больных, III ФК — 142 (48%), IV ФК — 47 (16%). Причиной госпитализации явилось ухудшение течения ИБС и/или ГБ и нарастание симптомов ХСН. У 227 (77%) пациентов была диагностирована ХСН с сохраненной ФВ (>50%), у 38 (13%) — ХСН с промежуточной ФВ (40-49%), у 29 (10%) — ХСН с низкой ФВ (<40%) [19]. Все больные получали стандартную терапию ХСН в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [19].

У всех включенных в исследование проводили комплексное обследование, включающее клинический осмотр с оценкой шкалы клинического состояния, тест 6-минутной ходьбы, антропометрические данные (рост, вес, индекс массы тела). Кроме того, проводили тщательный сбор анамнеза с учетом наличия, длительности и тяжести наиболее распространенных у больных с ХСН таких коморбидных состояний, как ГБ, ИБС, сахарный диабет 2 типа (СД-2), хроническая болезнь почек (ХБП) [20], ФП, получаемого лечения.

Всем больным проводили эхокардиографию на аппарате GE VIVID-7 (General Electric, США) в одномерном, двухмерном и допплеровском режимах (импульсно-волновом, постоянно-волновом и тканевом) в стандартных позициях по общепринятой методике с определением размеров и объемов желудочков и предсердий, скорости регургитации на клапанах, трансмитральных диастолических потоков [21][22].

У всех больных проводили общий анализ крови с определением эритроцитарных индексов (анализатор МЕК 6500, Япония).

Концентрацию железа в мкмоль/л, трансферрина в г/л, ферритина в мкг/л, С-реактивного белка в мг/л (СРБ) в сыворотке крови определяли высокочувствительным фотометрическим методом по конечной точке (анализатор Sapphire 400, Япония), рассчитывали коэффициент насыщения трансферрина железом в % (КНТЖ).

Иммуноферментным методом на ИФА-ридере Immunochem-2100 определяли уровень NT-proBNP в пг/мл, эритропоэтина в МЕ/мл, растворимых рецепторов трансферрина в нмоль/л, гепсидина в нг/мл (норма от 0 до 25 нг/мл).

ДЖ устанавливали, исходя из рекомендаций Европейского кардиологического общества: ферритин сыворотки крови <100 мкг/л или ферритин в диапазоне 100-299 мкг/л и КНТЖ <20% [23] ДЖ диагностирован у 213 (72%) обследованных больных, из них женщин — 166 (78%), мужчин — 47 (22%), отсутствие ДЖ — у 81 (28%) больного, из которых 54 (67%) — женщины, 27 (33%) — мужчины. В группе больных с ДЖ уровень ферритина составлял 55,0 (32,0; 83,5) мкг/л, КНТЖ — 28,45±13,22%, что достоверно ниже, чем у пациентов без ДЖ: ферритин — 160,5 (133,0; 210,0) мкг/л (p<0,000), КНТЖ — 38,84±11,49% (p<0,000).

Общепринятыми методами определяли в крови концентрацию глюкозы, общего белка, протромбиновый индекс, уровни общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов, билирубина, концентрацию аланиновой и аспарагиновой трансаминаз.

Для оценки наличия и степени тяжести астении использовали шкалу астении Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) с оценкой в баллах таких ее проявлений, как общая астения, физическая астения, психическая астения, снижение мотивации, понижение активности, суммарный балл выраженности астении, для определения наличия тревоги и депрессии — госпитальную шкалу тревоги и депрессии HADS (the Hospital Anxiety and Depression Scale) в баллах.

Статистический анализ данных проводили с помощью программ Stata/MP version 14.0 (StataCorp Enhancements, TX 77845, USA) и MedCalc Statistical Software version 18.2.1 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium; 2018). Нормальность распределения оценивали тестом Шапиро-Уилка. При нормальном распределении для сравнения средних значений двух выборок использовали однофакторный дисперсионный анализ. Данные представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD). При распределении, отличном от нормального, для сравнения результатов в двух группах применяли U-тест Манна-Уитни. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Для определения различий качественных признаков использовали критерий χ2. Для оценки наличия связи между разными параметрами рассчитывали коэффициент корреляции гамма (γ). Рассчитывали отношение шансов (ОШ) с определением 95% доверительных интервалов (ДИ). Для проведения системного многомерного моделирования использован множественный логистический регрессионный анализ. За уровень достоверности принят p<0,05.

На начальном этапе было проведено несколько сопоставлений, позволяющих предполагать наличие взаимосвязей между какими-либо факторами и ДЖ у больных с ХСН. Для этого сначала проведено сопоставление групп больных с ХСН с ДЖ и без ДЖ по всем исследуемым количественным и качественным показателям. На втором этапе работы были изучены корреляционные связи всех исследованных показателей с наличием ДЖ с определением коэффициента корреляции γ. Далее было проведено сопоставление показателей, имеющих достоверные корреляции с наличием ДЖ, и параметров, по которым были установлены различия в группах больных с ДЖ и без ДЖ.

В таблице 1 представлены клинико-анамнестические данные больных в группах с ДЖ и без ДЖ и корреляции этих показателей с наличием ДЖ. Больные в группе с ДЖ достоверно старше, имеют бóльшую массу тела, больший стаж ГБ и СД-2. Кроме того, достоверно бóльшая часть пациентов с ДЖ имеют ХСН IIб-III стадий, III-IV ФК ХСН, ХБП 3А-3Б стадии, постоянную форму ФП и использовали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ААГ и НОАК больше 1 года. Для всех этих клинико-анамнестических показателей, за исключением постоянной формы ФП, установлены также достоверные коэффициенты корреляции γ с ДЖ.

Сопоставление лабораторных показателей в исследованных группах больных (таблица 2) показало, что достоверные отличия в зависимости от наличия ДЖ, а также достоверные коэффициенты корреляции с ДЖ имеют такие показатели, как уровень железа, концентрация гепсидина, эритропоэтина, триглицеридов, общего ХС, гемоглобина, гематокрит, среднее содержание гемоглобина в эритроците и цветовой показатель.

При сравнении показателей эхокардиографии, астении, тревоги и депрессии (таблица 3) в исследованных группах установлено, что достоверные различия в зависимости от наличия ДЖ и достоверные коэффициенты корреляции γ с ДЖ касаются размера правого желудочка, максимальной скорости позднего предсердного наполнения левого желудочка (МК-пикА), всех изученных показателей астении, тревога и депрессия.

Таким образом, проведенное исследование выявило 29 показателей, по которым имеются достоверные различия в группах с наличием и отсутствием ДЖ и достоверные корреляции с ДЖ, что позволяет предполагать их вероятностную связь с наличием ДЖ у больных с ХСН.

Далее с целью определения факторов, ассоциированных с ДЖ у пациентов с ХСН, были рассчитаны ОШ для 29 выделенных показателей.

Форест-диаграмма распределения ОШ представлена на рисунке 1. На форест-диаграмме показано, что достоверные ОШ имеют такие факторы, как возраст, высокий ФК ХСН, длительность ГБ, СД-2, анамнез использования >1 года иАПФ, НОАК и повышенный уровень гепсидина.

Для оценки взаимного воздействия различных комбинаций вышеперечисленных факторов, ассоциированных с наличием ДЖ у больных с ХСН, проведено системное многомерное моделирование. При использовании многофакторного логистического регрессионного анализа установлено совокупное влияние выделенных ранее факторов на вероятность развития ДЖ (таблица 4). По результатам данного анализа построена модель логистической регрессии. В качестве результативной переменной выбрана бинарная переменная, отражающая наличие или отсутствие ДЖ, в качестве независимых переменных были выбраны ранее установленные факторы. Модель имеет высокую статистическую значимость: критерий χ2=25,42 при p<0,001.

Оценка ОШ показала, что с наличием ДЖ у больных с ХСН достоверно ассоциированы такие факторы, как возраст, высокий ФК ХСН, повышенный уровень гепсидина, длительность ГБ, СД-2, анамнез использования >1 года иАПФ и НОАК.

Важную роль возраста для развития ДЖ у больных с ХСН ранее отмечали и другие исследователи [4][13][24]. Возможное значение возраста в качестве фактора, способствующего возникновению ДЖ может определяться возрастными атрофическими процессами в слизистой кишечника, нарушающими всасывание железа.

Взаимосвязь ДЖ с повышенным уровнем гепсидина свидетельствует о роли воспаления в возникновении ДЖ у больных с ХСН. При развитии воспаления повышается концентрация гепсидина, что способствует нарушению высвобождения железа в кровь из желудочно-кишечного тракта и депонированию железа в макрофагах [15][16][25].

Ассоциацию ДЖ с тяжестью ХСН отмечали и другие исследователи [4][12-15]. В основе возможного влияния данного фактора на развитие ДЖ могут лежать нарушение питания у больных с тяжелой ХСН, отек слизистой кишечника, синдром мальабсорбции [15][25][26]. Кроме того, необходимо учитывать, что в почках фильтруется и удаляется гепсидин. При почечной недостаточности, которая наблюдается у половины больных с ХСН, особенно при высоких ФК, его концентрация увеличивается, что может способствовать развитию функционального ДЖ [14].

Нами впервые установлена ассоциация длительного стажа ГБ с ДЖ у больных с ХСН. В основе данной ассоциации может лежать то, что ГБ является самой распространенной причиной развития ХСН и в значительной степени определяет тяжесть ХСН [23].

Активацией воспаления и увеличением функционального ДЖ может быть обусловлена ассоциация длительности СД-2 с ДЖ у больных с ХСН. В частности, ранее установлено, что при СД-2 имеет место активация воспаления, о чем свидетельствует достоверное повышение таких маркеров воспаления, как СРБ, интерлейкин-6 [27]. В свою очередь, активация системного воспаления, как указано выше, способствует развитию функционального ДЖ за счет усиления депонирования железа в ретикулоэндотелиальной системе. По данным Klip IT, et al. (2013), СД-2 встречается достоверно чаще у больных с ХСН с наличием ДЖ, по сравнению с больными без ДЖ. В другом исследовании показано, что у женщин ДЖ достоверно связан с наличием СД-2 [17]. Определенное значение для развития ДЖ у больных с СД-2 может иметь микроангиопатия в желудочно-кишечном тракте и снижение всасывания железа [26]. Ранее ни в одном исследовании не было показано ассоциации длительности СД-2 с ДЖ у больных с ХСН.

Длительный прием НОАК может способствовать развитию ДЖ из-за более частых микрокровотечений на их фоне [1][25].

Еще одним фактором, для которого впервые в нашем исследовании была установлена ассоциация с ДЖ у больных с ХСН, является длительное использование иАПФ. Ранее было неоднократно обнаружено, что иАПФ являются фактором риска развития анемии у больных с ХСН [13]. В основе этого лежит снижение продукции эритропоэтина и уменьшение синтеза гемоглобина [25]. Влияние длительного приема иАПФ на развитие ДЖ в определенной степени может быть обусловлено тем, что иАПФ способствуют повышению уровня интерлейкина-12 [28], что приводит к увеличению продукции интерферона-γ и фактора некроза опухолей-α [29].

Интерферон-γ снижает экспрессию переносчика железа ферропортина и ингибирует экспорт железа из макрофагов. Под влиянием фактора некроза опухолей-α активируется накопление и сохранение железа в макрофагах [30]. В конечном итоге, все эти процессы могут вести к возникновению латентного ДЖ.

К сожалению, в реальной клинической практике диагностика ДЖ у больных с ХСН проводится крайне редко. Полученные данные облегчат прогнозирование риска развития ДЖ у больных с ХСН с последующим обязательным назначением определения маркеров ДЖ (уровень ферритина и КНТЖ) с целью установления наличия ДЖ и его коррекции.

Ограничения исследования. Ограничением исследования является относительно небольшое количество включенных пациентов. Личный контакт с каждым больным позволил повысить точность получаемых результатов и компенсировать относительную малочисленность обследуемой группы.

Факторами, ассоциированными с ДЖ у больных с ХСН, являются возраст, III-IV ФК ХСН по NYHA, повышенный уровень гепсидина, длительность анамнеза ГБ, длительность СД-2, прием >1 года препаратов групп иАПФ и НОАК.

Профиль больного с ХСН с ДЖ по данным настоящего исследования может быть представлен следующим образом: это пациент с ХСН III-IV ФК в возрасте ≥72,1±7,3 лет, который имеет повышенный уровень гепсидина (>25 нг/мл) и длительный стаж ГБ (≥12,0±5,6 лет) и СД-2 (≥5,9±3,9 лет). Усугубляет возможный ДЖ использование в течение >1 года иАПФ и НОАК.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.