Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) составляют 44% смертей от неинфекционных заболеваний во всем мире1. У молодых людей в возрасте 18-45 лет за последние 20 лет увеличилась распространенность факторов риска (ФР) ССЗ, включая ожирение, неполноценное питание и недостаточную физическую активность [1]. Среди молодых лиц заболеваемость ССЗ за тот же период либо оставалась стабильной, либо увеличивалась, в отличие от тенденции к снижению у людей >50 лет. Текущие наблюдения прогнозируют новую эпидемию ССЗ в этой активной трудоспособной части населения по мере их старения. Кроме того, данные о ССЗ и их исходах у молодых лиц скудны, а оценки связаны с широкими доверительными интервалами из-за низкого абсолютного числа людей с ССЗ в этой популяции, что в т.ч. относится и к отечественным исследованиям [2].

Цель исследования — изучить частоту развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (ССС) и факторов, повышающих риск их возникновения, в процессе 8-летнего наблюдения когорты молодых мужчин 25-44 лет.

На базе НИИТПМ — филиале ИЦиГ СО РАН в 2013-2017гг. проведено популяционное исследование населения г. Новосибирска в возрасте 25-44 лет.

Для формирования популяционной выборки использовалась база Территориального Фонда обязательного медицинского страхования лиц 25-44 лет по одному из районов г. Новосибирска, типичному по производственной, социальной, популяционно-демографической, транспортной структурам и уровню миграции населения. С помощью генератора случайных чисел была сформирована случайная репрезентативная выборка в количестве 2500 человек. Известно, что молодые возрастные группы относятся к наиболее ригидным в плане отклика, поэтому были применены методы поэтапного эпидемиологического стимулирования: почтовые приглашения, телефонные звонки, информационные сообщения в средствах массовой информации. На скрининге было обследовано 1415 человек, из них 670 (47,3%) мужчин. Медиана возраста обследованных мужчин (Медиана, Ме [ интерквартильный размах, Q25; Q75]) составила 36,45 [ 31,42; 41,42] лет. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН (протокол № 6/2013 от 25.06.2013). Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Скрининг проводила бригада врачей, прошедших подготовку по стандартизованным эпидемиологическим методам скрининг обследований2.

Ме периода наблюдения составила 6,9 [ 5,8; 7,8] (максимально 8,62) лет. "Комбинированная конечная точка" включала фатальные и нефатальные ССС:

Случаи ССС в изучаемой когорте были идентифицированы путем сопоставления "Регистра острого инфаркта миокарда" (Программа ВОЗ "Регистр острого инфаркта миокарда" [6] ведется в НИИТПМ — филиале ИЦиГ СО РАН с 1982г по настоящее время) и базы данных обследованных лиц. Согласно методике внесения пациентов в "Регистр острого инфаркта миокарда", анализируются все случаи обращения в профильные кардиологические отделения по факту ССС. Фатальные случаи в изучаемой когорте были идентифицированы путем выкопировки данных из "Медицинских свидетельств о смерти" за 5-летний период, полученных в Отделе регистрации актов гражданского состояния о смерти по г. Новосибирску.

Кардиометаболический профиль мужчин и женщин в молодом возрасте различается, поэтому ФР анализировались у каждого пола отдельно. Учитывая небольшое количество женщин с ССС, сравнение трёх женщин и популяции является нецелесообразным. При дальнейшем наблюдении и увеличении ССС у женщин, эта категория лиц войдет в статистический анализ.Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программного пакета SPSS (версия 13.0). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В связи с тем, что распределение большинства непрерывных переменных отличалось от нормального, данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [ Q25; Q75]; для категориальных показателей — в виде абсолютных и относительных значений — n (%). Для сравнения двух независимых выборок использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения долей использовался критерий χ2 Пирсона. Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана-Мейера. Для определения независимых прогностических предикторов ССС у лиц молодого возраста использовали многофакторные модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). Результаты представлены как отношение рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ). Критический уровень значимости нулевой гипотезы (p) был принят равным 0,05.

В обследованной популяции мужчин при 8-летнем когортном наблюдении выявлено 13 ССС, из них у 6 — фатальные события.

ССС достоверно чаще регистрировались в более старшей возрастной группе. У мужчин с комбинированной конечной точкой выше были такие кардиометаболические параметры, как: ДАД, частота сердечных сокращений (ЧСС), уровни общего ХС, ХС ЛНП, ХС неЛВП, креатинина, ГПН, ниже СКФ, чаще регистрировалась АГ (таблица 1).

Для оценки кумулятивной функции выживания до момента наступления сердечно-сосудистого исхода применялся метод Каплана-Майера (однофакторный) с графическим изображением кривых выживаемости. Кумулятивная вероятность дожить до момента ССС благоприятнее у мужчин без АГ (Log rank р=0,041; Breslow р=0,031; Tarone-Ware р=0,035) (рисунок 1).

Прогноз дожития был неблагоприятнее у обследованных с ЧСС ≥80 уд./мин (рисунок 2), причем кривые начинают расходиться после 2 лет наблюдения (Log rank р<0,001; Breslow р<0,001; Tarone-Ware р<0,001).

Для изучения ассоциаций кардиометаболических параметров с риском развития комбинированной конечной точки были построены модели регрессионного анализа Кокса (многофакторный анализ). В модели включались показатели, по которым различались группы с наличием и отсутствием ССС. Первая модель включала в себя возраст, ДАД, ОТ, ГПН, креатинин, ХС неЛВП, ЧСС. Вторая модель включала в себя ДАД, ОТ, ГПН, ХС неЛВП, ЧСС, СКФ (таблица 2).

Проведенный мультивариантный регрессионный анализ Кокса показал, что риск развития комбинированной конечной точки повышался на 14,1% при увеличении ГПН на 0,5 ммоль/л; в 1,8 раз — при увеличении уровня креатинина на 10 мкмоль/л (снижался на 29% при повышении СКФ на 5 мл/мин/1,73 м2); в 2 раза при увеличении ЧСС на 10 уд./мин, независимо от других кардиометаболических ФР.

Согласно ранее представленным данным [7][8], частота ССС выше у мужчин в молодом возрасте по сравнению с женщинами, что большинство авторов связывает с защитным действием эндогенного эстрогена на сердечно-сосудистую систему у женщин [9]. Кроме того, пол также влияет на спектр ФР, клинические симптомы, реакцию на лечение и прогноз развития ССЗ [10].

Большинство научных групп в настоящее время признает ведущую роль АГ в формировании риска смерти [11][12]. Однако большее количество исследований проводилось у пациентов среднего и пожилого возраста. В настоящем исследовании у мужчин молодого возраста кумулятивная вероятность дожить до момента наступления ССС благоприятнее у пациентов без АГ. В Российской Федерации проводились исследования о влиянии АГ на комбинированные конечные точки, например, МЕРИДИАН-РО (ЭпидеМиологичЕское исследование состояния здоРовья И повеДенческИх факторов рискА у Населения Рязанской Области) [13], где среди лиц с развившейся конечной точкой было 73,0% мужчин, а также 27-летнее когортное исследование, проведенное в г. Томск [14], где увеличение риска смерти от всех причин у пациентов с АГ наблюдалось во всех возрастных группах, как среди мужчин, так и среди женщин, но мужчины имели более высокие показатели общей смертности и смертности от ССЗ. Однако указанные исследования включали лиц и более старшей возрастной группы (от 25 до 69 лет). В мире также ведутся исследования о связи АД в молодом возрасте и развитием ССЗ в более позднем возрасте, при этом получены данные о вкладе АГ в сердечно-сосудистые исходы как в общей группе, так и отдельно для мужчин [15][16]. Например, в исследовании CARDIA (The Coronary Artery Risk Development in Young Adults) [17], включавшем 5115 участников, было выявлено, что молодые люди с повышенным АД в возрасте до 40 лет имели значительно более высокий риск развития последующих ССЗ, при этом чаще пациенты с высоким нормальным АД, 1 и 2 степенью АГ были мужчинами.

Поскольку АГ является модифицируемым ФР, скорректировав ее, можно добиться снижения сердечно-сосудистой заболеваемости, а, следовательно, и смертности. Россия является страной очень высокого сердечно-сосудистого риска [1], следовательно, большое внимание следует уделять профилактике, начиная с молодого возраста. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной профилактической стратегии и тактики лечения молодых людей с АГ (например, выяснение вопроса, когда следует начинать прием антигипертензивных препаратов, изучение эффективности антигипертензивной терапии в низких дозах и определение оптимальных целевых показателей АД).

В настоящее время имеется достаточное количество подтверждений того факта, что повышенная ЧСС связана с повышенной сердечно-сосудистой смертностью у мужчин [18][19]. В обзоре Tadic M, et al. (2018) [20] проанализированы крупнейшие исследования и метаанализы, опубликованные в период с 1990 по 2017гг. Взаимосвязь между повышенной ЧСС и сердечно-сосудистой смертностью в данном обзоре была отмечена в большинстве исследований, причем эта связь была сильнее у мужчин, чем у женщин [20]. Стоит отметить, что имеются лишь единичные исследования по изучению влияния ЧСС на сердечно-сосудистые исходы [21][22], которые включали мужчин моложе 45 лет. Остается открытым вопрос зависимости риска ССС и повышенной ЧСС от возрастных категорий. В исследуемой нами популяции продемонстрирован более неблагоприятный прогноз дожития у мужчин 25-44 лет с ЧСС ≥80 уд./мин.

Повышенную ЧСС связывают с неблагоприятными гемодинамическими последствиями, приводящими к увеличению сосудистого напряжения сдвига потока, механической перегрузки миокарда и силы растяжения сосудистой стенки. Все это способствует неблагоприятному ремоделированию сосудов и миокарда, тем самым, увеличивая вероятность повреждения эндотелия, развития атеросклероз-связанных заболеваний и сердечной недостаточности [21]. Таким образом, стратификация риска в зависимости от ЧСС у молодых мужчин может дать новые подходы к профилактике ССЗ.

Ранее нами было показано, что распространенность СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, (рассчитанной по формуле CKD-EPI), в популяции 25-44 лет составляет 0,8% для мужчин и 0,4% для женщин [23]. В данном исследовании было 2 пациента с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, по одному в группе с и без ССС, что достигло статистической значимости — 7,7 vs 0,2% (p=0,034). Однако было принято решение не включать эти данные в дальнейший анализ в связи с малым количеством наблюдений. Известно, что снижение функции почек ассоциировано с наличием кардиометаболических ФР, в т.ч. и в молодой популяции [24]. Также показано, что повышение уровня креатинина ассоциируется с увеличением риска развития ССЗ [11]. В исследовании, проведенном на 216 пациентах, которым была выполнена коронароангиография, показано, что уровень креатинина достоверно выше у пациентов с симптомным коронарным атеросклерозом по сравнению с бессимптомными пациентами со степенью стенозирования коронарных артерий ≤50%, а также у лиц с периферическим атеросклерозом. Кроме того, повышение уровня креатинина было ассоциировано с шансом наличия атеросклероза любой локализации [25]. У пациентов с сердечной недостаточностью уровень креатинина также значительно повышался по сравнению с условно здоровыми лицами [26]. Нами показано, что ухудшение почечной функции повышает риск развития ССС у мужчин молодого трудоспособного возраста.

В настоящем исследовании у 3,7% обследованных мужчин выявлена ГПН ≥7,0 ммоль/л, данная оценка особо актуальна в рамках общемировой тенденции увеличения распространенности сахарного диабета у лиц молодого возраста [27]. Клинических данных о связи уровня ГПН с ССЗ у людей молодого возраста недостаточно, особенно для популяции Российской Федерации. Нами показано, что у мужчин 25-44 лет с увеличением ГПН на 0,5 ммоль/л повышался риск развития ССС на 14,1%. Этот факт подтверждается данными зарубежных авторов [28][29]. В японской популяции у >1 млн лиц в возрасте 20-49 лет (57,0% мужчин) показана тесная связь уровня ГПН (100-125 мг/дл) с последующим риском ССЗ [29].

Основными преимуществами настоящего исследования являются его дизайн и большое количество участников молодого возраста.

Основным ограничением исследования является короткий период наблюдения, что препятствовало анализу отдельных видов ССС.

Значимыми ФР развития фатальных и нефатальных ССС у мужчин 25-44 лет являются наличие АГ, ЧСС >80 уд./мин, повышение уровней глюкозы плазмы натощак и креатинина (или снижение СКФ).

Отношения и деятельность. Работа была выполнена при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда № 21-15-00022 (статистическая обработка, сбор конечных точек).

1. WHO. Noncommunicable Diseases: Mortality (2019). https://www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/.2. В программу обследования входили: демографические и социальные данные, опрос о привычке курения, антропометрия, 3-кратное измерение артериального давления (АД). Окружность талии (ОТ) измеряли сантиметровой лентой, накладывая ее горизонтально посередине между нижним краем реберной дуги и крестцовым отделом подвздошной кости [3][4]. АД измеряли трижды с интервалом в 2 мин на правой руке в положении сидя после 5-минутного отдыха с помощью автоматического тонометра Omron M5-I с регистрацией среднего значения 3-х измерений. Артериальную гипертензию (АГ) регистрировали при систолическом АД (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическом АД (ДАД) ≥90 мм рт.ст. [5]. Расчет индекса массы тела проводился по формуле: масса тела (кг)/рост (м²) [4]. Курящими считались лица, выкуривающие хотя бы одну сигарету в сут. Однократный забор крови из локтевой вены проводился натощак через 12 ч после приема пищи. Показатели в крови липидного профиля, глюкозы и креатинина измеряли энзиматическим методом с использованием стандартных реактивов TermoFisher на автоматическом биохимическом анализаторе KoneLab 30i (Финляндия). Холестерин (ХС) липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) рассчитывался по формуле Фридвальда. ХС, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности (ХС неЛВП), рассчитывался по формуле: общий ХС — ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП). Пересчет глюкозы сыворотки крови в глюкозу плазмы натощак (ГПН) осуществлялся по формуле: глюкоза плазмы (ммоль/л) = -0,137 + 1,047 × глюкоза сыворотки (ммоль/л) [4]. Гипергликемия натощак фиксировалась при значениях ≥7,0 ммоль/л. Измерение креатинина было проведено у 995 (70,3%) человек из 1415. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI с креатинином [5].