Последнее десятилетие характеризуется значительными успехами в первичной профилактике кардиоэмболического инсульта (КЭИ) у больных с так называемой "неклапанной" фибрилляцией предсердий (ФП) (нФП). Пероральные антикоагулянты позволяют уменьшить риск инсульта при нФП на 65-80% [1][2]. Тем не менее частота КЭИ и периферических тромбоэмболий на фоне использования антикоагулянтов остается достаточно высокой и по данным рандомизированных клинических исследований составляет 1,11-2,4% в год [3]. Это может указывать на роль сохраняющегося тромбообразования в левых отделах сердца на фоне приема антикоагулянтов у части больных [4]. Основным источником эмбологенных тромбов при нФП (>90% случаев) является левое предсердии (ЛП) и/или его ушко (уЛП) [5]. В среднем, частота тромбоза ЛП/уЛП у больных с ФП составляет ~3%, несмотря на использование антикоагулянтов [6]. Больные с тромбом в ЛП/уЛП имеют высокий риск кардиоэмболических осложнений. По данным Bernhardt P, et al. в ~44% случаев тромботические образования в ЛП не исчезали через 1 год антитромботического лечения, а через 3 года сохранялись у 28% больных. При этом по результатам магнитно-резонансной томографии церебральные тромбоэмболии выявлялись в 16 и 40% случаев через 1 и 3 года наблюдения, соответственно [7][8].

Чувствительность и специфичность современных методов выявления тромбоза ЛП/уЛП — чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭхоКГ), магнитно-резонансная томография сердца, компьютерная томография сердца с контрастированием — достаточно высока и составляет, в среднем, 93-100% [9]. Однако у данных методов имеются недостатки, среди которых: оператор-зависимость, малоинвазивность, низкая доступность в ночное время и выходные дни, редкая возможность проведения в амбулаторном звене, необходимость в седации, дороговизна [9-11]. Очевидно, что выполнить эти диагностические обследования у каждого больного с нФП не представляется возможным. Поэтому целесообразен поиск достаточно простых и широкодоступных способов выявления больных с высоким риском тромбоза ЛП/уЛП, нуждающихся в дообследовании и, при необходимости, в коррекции антикоагулянтной терапии.

В настоящем исследовании оценены возможности прогнозирования тромбоза ЛП/уЛП у больных с нФП, госпитализированных для катетерной аблации (КА) или кардиоверсии (КВ), с учетом клинических, инструментальных и лабораторных данных, доступных в повседневной работе врачей-кардиологов и врачей-терапевтов.

В одноцентровом ретроспективном исследовании были проанализированы истории болезни 1994 пациентов с нФП или трепетанием предсердий (ТП), поступивших в "…" с апреля 2014 по декабрь 2019гг для проведения КА или плановой КВ. Во всех случаях ФП или ТП были документированы с помощью электрокардиографии (ЭКГ) (отсутствие видимых повторяющихся волн Р и нерегулярные R-R интервалы, если нет нарушения атриовентрикулярной проводимости на стандартной 12-канальной ЭКГ или фрагменте записи одного отведения ЭКГ ≥30 сек) или при холтеровском мониторировании ЭКГ в ближайший 1 мес. до обращения в центр. Всем больным перед манипуляцией проводилась ЧПЭхоКГ для исключения тромба в ЛП/уЛП.

В исследование не включали больных с механическими протезами клапанов сердца, умеренным или тяжелым митральным стенозом, выраженными электролитными нарушениями, декомпенсацией сердечной недостаточности, выраженной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), заболеваниями щитовидной железы, острыми воспалительными заболеваниями, онкологическими заболеваниями, терминальной стадией хронической болезни почек.

Контрольная группа формировалась с использованием генератора случайных чисел из оставшихся больных без тромба в ЛП/уЛП по данным ЧПЭхоКГ.

Работа была одобрена независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

При статистической обработке данных использовали пакет программы SPSS 22 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). Для сравнения дискретных переменных использовали критерий χ2 Пирсона с коррекцией на непрерывность, при малом количестве наблюдений — точный тест Фишера. Для определения нормальности распределения количественных переменных использовали тесты Шапиро-Уилкса и Колмогорова-Смирнова. Значения непрерывных переменных с нормальным распределением представлялись как М±SD, при их сравнении использовали t-тест Стьюдента для двух несвязанных выборок. Если распределение непрерывных переменных не соответствовало нормальному, их значения представляли в виде медиан (Me) и интерквартильного размаха (Q25-Q75), а для сравнения применяли непараметрический ранговый критерий Манна-Уитни.

Для поиска предикторов тромбоза ЛП/уЛП использовали метод бинарной логистической регрессии. Рассчитывали отношение шансов (ОШ), 95% границы доверительного интервала (ДИ) и значение критерия статистической значимости. В многофакторный анализ включали переменные со значением критерия статистической значимости при однофакторном анализе <0,1 или связанные с изучаемым исходом по данным предшествующих исследований, данные о которых были известны как минимум для 80% наблюдений в обеих группах. Многофакторный регрессионный анализ выполняли пошаговым методом.

Для выявления отрезных точек непрерывных переменных использовали анализ характеристической кривой с последующим расчетом чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов для прогностически неблагоприятных значений показателей.

Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

Тромб в ЛП/уЛП был выявлен у 33 (1,6%) из 1994 проанализированных больных. В контрольную группу больных без тромба в ЛП/уЛП по данным ЧПЭхоКГ отобраны 167 больных.

Характеристика больных, включенных в исследование, а также сравнение групп с наличием и отсутствием тромба в ЛП/уЛП представлены в таблице 1.

Средний возраст больных составил 60,3±10,9 лет, 55% были мужчинами. Медиана длительности ФП/ТП составила 4 года, пароксизмальная форма отмечена в 66% случаев. В целом аритмия была малосимптомной, 3-4 функциональные классы (ФК) по модифицированной шкале EHRA (European Heart Rhythm Association) отмечались у 34,5% больных. Изученная группа характеризовалась частым наличием артериальной гипертензии (83%) и указаний на ХСН в анамнезе (34%, в основном II ФК по NYHA — New-York Heart Association), в то время как другие значимые сопутствующие заболевания отмечались существенно реже. Медиана общей фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) составляла 61%, доля больных с ФВ ЛЖ <40% — всего 3% (6 человек). Преобладали пациенты с ФП (87,5%) и пациенты, госпитализированные для КА (84,0%).

Больные с тромбом ЛП/уЛП были старше — 64,8±10,6 vs 59,4±10,8 лет. У них чаще имели место персистирующая и длительно персистирующая формы аритмии, наличие гипертонической болезни, ХСН, перенесенного в анамнезе инсульта, нарушения локальной сократимости ЛЖ, а также симптоматическая аритмия согласно модифицированной шкале EHRA. По данным трансторакальной эхокардиографии больные с тромбом в ЛП/уЛП имели больший переднезадний размер ЛП и конечно-систолический размер ЛЖ, а также более низкую ФВ ЛЖ. У больных с тромбозом ЛП/уЛП была ниже расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, и более высокие — мочевой кислоты. В группе больных с тромбом ЛП/уЛП чаще использовались β-адреноблокаторы, статины и диуретики. При этом по частоте приема антикоагулянтов статистически значимых различий между группами не было — 79% в группе больных с тромбом в ЛП/уЛП и 90% среди больных без тромба у ЛП/уЛП (р=0,136). Сумма баллов по шкале оценки риска тромбоэмболических осложнений у больных с ФП CHA2DS2-VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category) была выше у больных с тромбом ЛП/уЛП (медианы 4,0 и 2,0, соответственно; р=0,0001). По долям больных с ФП и ТП, а также госпитализированных для плановой КА или КВ статистически значимых различий между группами не было.

Независимыми предикторами тромбоза ЛП/уЛП оказались только ФК по модифицированной шкале EHRA (ОШ 5,4; 95% ДИ: 1,98-14,96; p=0,001) и ФВ ЛЖ (ОШ 0,87; 95% ДИ: 0,80-0,95; p=0,002) (таблица 2). Площадь под характеристической кривой для суммы баллов по шкале EHRA составила 0,74 (95% ДИ: 0,65-0,82; p<0,0001), для ФВ ЛЖ 0,74 (95% ДИ: 0,65-0,83; p<0,0001) (рисунок 1).

ОШ для наличия тромба в ЛП/уЛП при наличии 3 или 4 ФК по модифицированной шкале EHRA составило 5,1 (95% ДИ: 2,3-11,4, р<0,0001), чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов — 66,7, 71,9, 32, 92%, соответственно. Для ФВ ЛЖ <48% ОШ для наличия тромба в ЛП/уЛП составило 7,4 (95% ДИ: 1,2-46,7; p=0,03), чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов — 52,3, 84,7, 50, 80%, соответственно.

Частота выявления тромбоза ЛП/уЛП в настоящем исследовании оказалась низкой (1,6%). Такой результат представляется ожидаемым, поскольку основную долю участников составили больные с нФП или ТП, госпитализированные для КА, которые, как правило, не имеют выраженной структурной патологии сердца и тяжелых сопутствующих заболеваний. На это указывает и общая характеристика изученных больных, и небольшая сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc. Определенную роль могло сыграть и частое использование пероральных антикоагулянтов (у 88% больных).

Сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc, как и другие известные ранее факторы риска, были ожидаемо связаны с наличием тромба в ЛП/уЛП. При этом статистически значимых различий по частоте ФП или ТП, госпитализации для плановой КА или КВ не было. Соответственно представляется, что включение в исследование больных не только с ФП, но и с ТП и больных не только перед КА, но и перед плановой КВ, не оказало заметного влияния на полученный результат. Парадоксальным кажется отсутствие существенных различий между группами с наличием и отсутствием тромбоза ЛП/уЛП по долям больных, принимающих антикоагулянты. При этом статистически значимых различий по сумме баллов по шкале CHA2DS2-VASc между получавшими и не получавшими антикоагулянты не было: Me (Q25-Q75) 2,0 (1,0-4,0) в подгруппе получавших антикоагулянты и 2,5 (1,0-4,0) у не получавших; р=0,71). Однако из-за малого числа наблюдений все эти находки следует интерпретировать с осторожностью.

Независимыми предикторами тромбоза ЛП/уЛП в изученной группе больных оказались только более высокий ФК по модифицированной шкале EHRA и более низкая ФВ ЛЖ (согласно найденной отрезной точке <48%). С учетом малого числа больных с ФВ ЛЖ <40% (6 из 21 с ФВ ЛЖ <50%) очевидно, что речь идет преимущественно об умеренно сниженной ФВ ЛЖ. Хотя нФП часто сочетается с наличием ХСН и сниженной ФВ ЛЖ; данные о связи ФВ ЛЖ с наличием тромба в ЛП/уЛП противоречивы. Так, у 1658 пациентов при ЧПЭхоКГ перед КА тромбоз в ЛП/уЛП, как и в настоящем исследовании, выявлялся крайне редко (в 1% случаев) и его независимым предиктором была ФВ ЛЖ <30% (ОШ 8,32; р=0,011) [12]. C другой стороны, при ЧПЭхоКГ перед КВ у 524 пациентов с персистирующей нФП, не получавших антикоагулянты, при более высокой частоте выявления тромба в уЛП (14,7%) ФВ ЛЖ <40% была предиктором наличия тромба в уЛП при однофакторном регрессионном анализе, однако эта связь утрачивалась в многофакторной модели, и наиболее информативным оказался уровень в крови мозгового натрийуретического пептида [13]. Наряду с этим при ЧПЭхоКГ перед КА у 543 больных с нФП, получающих варфарин, частота выявления тромба в уЛП составляла 6,4% и среди его независимых предикторов наряду с увеличенным объемом ЛП и повышенным уровнем мозгового натрийуретического пептида была более высокая ФВ ЛЖ — до 56% (OШ 4,88, 95% ДИ: 2,20-10,81; р<0,001). Очевидно, все эти несоответствия могут быть обусловлены как разнородностью изученных выборок, так различиями в составе анализируемых потенциальных факторов риска [14].

Связь ФК ФП по модифицированной шкале EHRA с тромбозом ЛП/уЛП при нФП была продемонстрирована впервые. Разделение 2-го ФК на 2а и 2б позволяет судить о влиянии/не влиянии симптомов ФП на качество жизни больных и может служить показанием к проведению КА или КВ [15]. В данном исследовании малосимптомные формы аритмии (классы 1 и 2а по модифицированной шкале EHRA) преобладали в группе больных без тромба в ЛП/уЛП, а 3 класс доминировал среди больных с тромбом ЛП/уЛП. Различия между группами с наличием и отсутствием тромба в ЛП/уЛП по числу больных с классом 2б по модифицированной шкале EHRA не были статистически значимыми, а число больных с 4 ФК было слишком мало для выявления каких-либо закономерностей. Поэтому для последующего анализа больные с 3 и 4 ФК были объединены. В итоге, выраженные симптомы, связанные с аритмией, имели 2/3 больных с тромбом в ЛП/уЛП vs 28,1% больных без тромбоза ЛП/уЛП (р<0,0001), что соответствует ОШ 5,1; 95% ДИ: 2,3-11,4 (р<0,0001).

Ограничения исследования. Настоящее исследование было ретроспективным, одноцентровым, необходимый для анализа материал извлекался из медицинской документации.

В целом были изучены больные без тяжелых сопутствующих заболеваний, обследованные перед плановой госпитализацией. Медиана суммы баллов по шкале CHA2DS2-VASc у включенных в анализ составляла 2,0 и 55,5% из них имели низкий риск кардиоэмболических осложнений (0-1 балла по шкале CHA2DS2-VASc у мужчин и 1-2 балла у женщин). Соответственно, полученный результат нельзя распространять на более тяжелые контингенты больных с ФП или ТП.

В настоящем исследовании изучались показатели, доступные в повседневной врачебной практике. Возможно, что при большем числе характеристик, включающих, в частности, показатели ЧПЭхоКГ и различные биохимические маркеры, итоговый набор независимых предикторов и точность прогнозирования оказались бы иными. Однако не менее важно, чтобы предлагаемые подходы были не только наиболее информативны, но и легко реализуемы.

Число больных с тромбом в ЛП/уЛП оказалось небольшим (33 случая), контрольная группа из 167 больных была сформирована с помощью случайного отбора из крупной выборки (1961 человек). Несмотря на малое число изученных больных с наличием тромба в ЛП/уЛП, оказались сопряжены факторы, значение которых подтверждено в многочисленных предшествующих исследованиях, в т.ч. намного более крупных, что свидетельствует в пользу надежности полученных результатов и возможности поиска на данном клиническом материале новых предикторов тромбоза в ЛП/уЛП [6][12][16-18]. Тем не менее очевидно, что полученный результат нуждается в подтверждении на существенно большем числе больных.

В изученной группе больных с нФП или ТП, без выраженной структурной патологии сердца и тяжелых сопутствующих заболеваний, большинство из которых получали пероральные антикоагулянты, тромбоз в ЛП/уЛП при ЧПЭхоКГ перед КА или плановой КВ был выявлен в 1,6% случаев. Среди показателей, легко доступных в повседневной врачебной практике, независимыми предикторами тромбоза ЛП или уЛП оказались выраженность симптомов аритмии, оцененная по модифицированной шкале EHRA, и более низкая ФВ ЛЖ. По наличию и составу антикоагулянтной терапии группы больных с тромбом в ЛП/уЛП и без него статистически значимо не различались.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.