На протяжении нескольких десятилетий инфаркт миокарда (ИМ) входит в список наиболее частых причин смерти во всем мире. По-прежнему пристальное внимание уделяется изучению закономерностей течения, особенностям диагностики и прогнозирования неблагоприятных исходов при ИМ. Формулировка 4-го универсального определения ИМ в 2018г побудила всплеск внимания к проблеме ИМ 2 типа, обусловленный отсутствием общепризнанных диагностических критериев [1]. Основой развития ИМ 2 типа является критический дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и возможностью его доставки при отсутствии тромбоза коронарных артерий. Нарушение баланса может возникать за счет таких причин как тахикардия, брадикардия, ранний послеоперационный период, аортальный стеноз, тяжелая анемия и прочих. Однако наличие этих факторов не исключает ИМ 1 типа. С учетом полиэтиологичности заболевания тактика ведения пациента с ИМ 2 типа должна быть индивидуальна с момента постановки диагноза, включая персонализированный подход к медикаментозной терапии и ведению на амбулаторном этапе. Своевременная постановка корректного диагноза требует четких диагностических критериев, позволяющих в кратчайшие сроки определиться с тактикой ведения пациента на догоспитальном, госпитальном и амбулаторном этапах.

Цель настоящего исследования — оценка возможности использования факторов, ассоциированных с развитием ИМ 2 типа, для ранней диагностики заболевания.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом учреждения. В проспективное исследование были включены 204 пациента, поступивших в стационар по экстренным показаниям в период с февраля по апрель 2020г, с диагнозом острый коронарный синдром (ОКС). Критериями включения считались: 1) появление симптомов не более чем за 12 ч до госпитализации с последующим подтвержденным диагнозом ИМ в госпитальном периоде согласно 4-му универсальному определению ИМ; 2) возраст пациентов >18 лет; 3) согласие пациента на участие в исследовании. Критериями невключения стали: 1) отказ пациента от участия в исследовании; 2) наличие противопоказаний к проведению коронароангиографии (КАГ).

На момент госпитализации всем пациентам были проведены стандартные обследования, включающие сбор клинико-анамнестических данных, антропометрические измерения, лабораторные и инструментальные обследования, являющиеся стандартными для пациентов с ОКС. Годовой этап наблюдения включал телефонный опрос пациентов, в результате которого устанавливали особенности течения отдаленного постинфарктного периода. Конечными точками считали летальный исход, эпизоды повторных коронарных событий и госпитализаций, спровоцированных кардиальными и некардиальными причинами. Кроме того, оценивали приверженность врачебным рекомендациям и принимаемую пациентом терапию.

Медиана возраста анализируемой выборки составила 63 [ 56; 70] года, большинство участников исследования — мужчины (n=135 (66,2%)) в возрасте 61 [ 52; 67] года. Наименьшую часть, соответственно, составили женщины (n=69 (33,8%)) в возрасте 68 [ 63; 79] лет. Характеристика пациентов по имеющимся факторам риска и сопутствующей патологии представлена на рисунке 1. Наиболее частыми факторами сердечно-сосудистого риска явились артериальная гипертензия (n=185 (90,7%)), курение (n=120 (58,8%)) и дислипидемия (n=90 (44,1%)). Реже встречались сведения о наличии сахарного диабета 2 типа — у 44 (21,6%) пациентов, в т. ч. получающих терапию инсулином — 11 (25%).

Согласно данным анамнеза 47 (23%) больных ранее перенесли ИМ, в 20 (42,5%) случаях было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), 4 (8,5%) пациента подверглись коронарному шунтированию (таблица 1).

При поступлении в стационар у 149 (73%) пациентов был установлен ОКС с подъемом сегмента ST, в 55 (27%) случаях — без подъема сегмента ST, из которых у 22 (40%) пациентов отмечена депрессия сегмента ST. В 3 (5,5%) случаях регистрировалась полная блокада левой ножки почки Гиса, у 16 (29%) пациентов — коронарный зубец Т, у 7 (12,7%) — ишемические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) отсутствовали (рисунок 2). У 142 (69,6%) пациентов в госпитальном периоде регистрировался патологический зубец Q. Диагноз ИМ установлен всем пациентам с учетом клинической картины и/или наличия ишемических изменений на ЭКГ и обязательного повышения концентрации тропонина Т.

При оценке риска смерти или развития повторных ИМ по шкале GRACE 2.0 (Global Registry of Acute Coronary Events) были получены следующие данные: почти половина пациентов — 98 (48%) соответствовала низкому риску (≤108 баллов), 81 (39,7%) — среднему риску (109-140 баллов) и 25 (12,3%) больных — высокому риску (>140 баллов). По шкале SYNTAX Score (Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery) 148 (72,5%) пациентов имели низкий риск (0-22 балла), 32 (15,7%) — промежуточный риск (23-32 балла) и 20 (9,8%) были отнесены в группу высокого риска. Четырем пациентам (1,9%) расчет не проведен по причине перенесенного в анамнезе коронарного шунтирования.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы STATISTICA версии 10 (США). Для анализа данных применялись стандартные непараметрические методы описательной статистики при распределении выборки отличной от нормального. Проверка гипотезы о нормальности распределения выборки осуществлялась с помощью критериев Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. Использовались следующие методы статистического анализа: 1) для сравнения двух независимых выборок по количественному признаку использовался U-критерий Манна-Уитни; 2) для анализа различий частот в двух независимых выборках был использован критерий Фишера с двухсторонней доверительной вероятностью; 3) для описания центральных тенденций применялся расчет медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25; Q75]; 4) построение ROC-кривых проводилось для оценки чувствительности и специфичности предложенной диагностической модели, оценивалось значение площади под ROC-кривой для оценки силы предложенной модели. Диагностически значимыми считали значения площади под ROC-кривой >0,70 (С-статистика). Во всех проводимых методах статистического анализа уровень значимости "р" принимался <0,05.

Работа выполнена за счет средств фундаментальной темы НИИ № 0419-2022-0002.

Согласно результатам КАГ у 16 (7,8%) обследуемых больных отсутствовало поражение коронарных артерий (КА) или верифицированы стенозы <50% без указаний на наличие тромбоза. Хроническая окклюзия инфаркт-несвязанной КА обнаружена у 6 (2,9%) пациентов, у одного из которых выявлено 3-сосудистое поражение без отрицательной динамики от 2011г. Все эти пациенты были отнесены в группу ИМ 2 типа, включившую 22 (10,8%) человека.

Пациенты с ИМ 2 типа оказались сопоставимы по возрасту с группой больных ИМ 1 типа (64 [ 57; 70] и 63 [ 54; 68], р=0,585). Отличия заключались в преобладании лиц женского пола, меньшем количестве курящих пациентов, более частом указании на наличие фибрилляции предсердий (ФП) в анамнезе, а также более редком выявлении патологического зубца Q на ЭКГ у больных ИМ 2 типа по сравнению с группой 1 типа (таблица 2). При анализе анамнестических данных отмечено, что пациенты с ИМ 1 типа имели более высокую распространенность дислипидемии — 47,3 vs 18,2% (р<0,015) и постинфарктного кардиосклероза — 24,2 vs 13,6% (р<0,001), ЧКВ — 13,2 vs 9,1% (р<0,001) по сравнению с пациентами с ИМ 2 типа.

При сравнении клинических проявлений ИМ в группах сравнения существенных различий не выявлено (в обеих группах преобладал болевой синдром в грудной клетке — 99 и 90,9%, а также с сопоставимой частотой встречался атипичный вариант начала ИМ (астматический) — в 1,6 и 1,9% при ИМ 1 и 2 типов, соответственно) (таблица 2). При поступлении в стационар среди больных ИМ 2 типа 77% пациентов имели предварительный диагноз ИМ, что значимо отличалось от пациентов с ИМ 1 типа (р<0,001). Подавляющее большинство ЧКВ было выполнено больным ИМ 1 типа со значимостью межгруппового различия (р<0,001). Наибольшая часть пациентов с ИМ 2 типа имели минимальные проявления острой сердечной недостаточности (ОСН), соответствующие Killip I — их количество превосходило количество аналогичных пациентов с ИМ 1 типа (p=0,030).

Анализ клинико-анамнестических и лабораторных показателей пациентов с ИМ 2 типа выявил следующие факторы, потенциально вызывающие ишемический дисбаланс: синусовую тахикардию — у 7 (31,8%), выраженную синусовую брадикардию — у 1 (4,6%), тахисистолический вариант пароксизмальной формы ФП — у 8 (36,4%), анемию у 2 (9,1%) пациентов в раннем послеоперационном периоде (после холецистэктомии, тромбэктомии из вен нижних конечностей), острое респираторное вирусное заболевание — у 2 (9,1%) человек. В 2 (9,1%) случаях потенциальных факторов для развития ишемического дисбаланса установить не удалось.

Все пациенты получали лечение и рекомендации согласно унифицированным клиническим рекомендациям по ведению пациентов с ИМ (таблица 2). Очевидно, что пациенты с ИМ 2 типа значимо реже получали β-блокаторы по причине наличия противопоказаний к препаратам данной группы (р<0,001). Разнонаправленная тенденция выявлена в назначении антиагрегантов. Клопидогрел и прямые оральные антикоагулянты чаще получали больные ИМ 2 типа (<0,001 и 0,016), а тикагрелор — пациенты с ИМ 1 типа (<0,001).

При проведении телефонного опроса на годовом этапе наблюдения установлено, что живы 199 (97,5%) человек, конечные точки зарегистрированы в 59 (29%) случаях (таблица 3). Эпизоды нестабильной стенокардии и повторных ИМ чаще отмечались среди пациентов с ИМ 2 типа. В то же время декомпенсация хронической сердечной недостаточности и острого нарушения мозгового кровообращения с наибольшей частотой регистрировались у пациентов с перенесенным ИМ 1 типа, однако статистической значимости полученные различия не достигли.

При проведении межгруппового сравнения анамнестических и антропометрических данных были получены значимые различия относительно полового состава групп, между численностью пациентов с ожирением II и III ст. (индекс массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м2) и нормальным весом, по частоте встречаемости сопутствующей патологии — хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), и указанием на снижение уровня гемоглобина (Hb) <110 г/л в течение 1 года до развития индексного события. Кроме того, анализируемые группы различались по частоте нарушения ритма сердца в анамнезе (ФП) и проявлениям левожелудочковой недостаточности на момент госпитализации.

С целью выявления факторов, ассоциированных с развитием ИМ 2 типа, проведен однофакторный анализ с включением следующих факторов: женский пол, указание в анамнезе на снижение Hb <110 г/л в течение 1 года до индексного события, ИМТ ≥35 кг/м2, ХОБЛ, комбинация ФП+Killip I (таблица 4).

Для выявления наиболее важных факторов, ассоциированных с развитием ИМ 2 типа, проведен многофакторный анализ методом бинарной логистической регрессии. Факторы, влияющие на развитие ИМ 2 типа, представлены в таблице 5.

В логистическую регрессию с пошаговым включением вошли 4 фактора: ИМТ (отношение шансов (ОШ)=13,91; 95% доверительный интервал (ДИ): 4,15-46,63), ФП+Killip I (ОШ=11,74; 95% ДИ: 2,46-55,87), Hb <110 г/л (в течение 1 года до индексного события) (ОШ=7,77; 95% ДИ: 1,44-41,72), ХОБЛ (ОШ=7,69; 95% ДИ: 1,00-58,64). Наличие женского пола не продемонстрировало статистической значимости в своем влиянии на развитие ИМ 2 типа при проведении многофакторного анализа.

На основании полученных данных, можно записать формулу для прогнозирования развития ИМ 2 типа (бинарная логистическая регрессия):

где y = -3,5914 + а × 2,6342 + b × 2,4647 + с × 2,052 + d × 2,0404,

а — ИМТ (0 <35 кг/м2, 1 ≥35, кг/м2),

b — наличие или отсутствие сочетания ФП+Killip I (0 — нет сочетания ФП+Killip I, 1 — есть сочетание ФП+Killip I),

c — наличие или отсутствие признака Hb <110 г/л в течение 1 года до индексного события (0 — нет Hb <110 г/л в течение 1 года до индексного события, 1 — Hb <110 г/л в течение 1 года до индексного события),

d — наличие или отсутствие признака в анамнезе (0 — нет ХОБЛ, 1 — есть ХОБЛ),

e — константа, равная -3,5914,

p — вероятность того, что разовьется ИМ 2 типа (принимает значение от 0 до 1).

С помощью ROC-анализа определен "порог отсечения" — значение р >0,1749, выше которого повышается вероятность развития ИМ 2 типа в зависимости от четырех факторов (ИМТ ≥35, кг/м2, ФП+Killip I, Hb <110 г/л, ХОБЛ). На рисунке 3 представлена шкала развития ИМ 2 типа (порог отсечения равен >0,1749, чувствительность — 77,3%, специфичность — 82,4%), площадь под ROC-кривой для данного уравнения =0,829. Качество полученной модели хорошее.

По данным различных источников ИМ 2 типа встречается с частотой от 1,6 до 29,7% от общего числа ИМ [2-4]. В анализируемой нами выборке больные ИМ 2 типа составили 10,8%, что полностью соответствует представленным выше данным. Такую выраженную вариативность частоты выявления ИМ 2 типа можно расценивать как следствие отсутствия общепринятого подхода к диагностике, во многом зависящей от особенностей анализируемых пациентов (возраста, пола, коморбидного фона). Именно это и послужило причиной разработки диагностического алгоритма, представленного в данной работе.

В настоящем исследовании одним из основных показателей, определяющих диагноз ИМ 2 типа, явились данные КАГ, среди которых отмечены отсутствие поражений КА и наличие хронической окклюзии инфаркт-несвязанной КА. Известно, что ИМ 2 типа может характеризоваться различными фенотипами — ИМ без обструкции КА и ИМ с наличием окклюзионных поражений инфаркт-несвязанных КА. В данном случае ключевым моментом является отсутствие атеротромбоза [5][6]. Вместе с тем, отсутствие возможности достоверной оценки стабильности атеросклеротической бляшки, а также этиологии коронарного тромба является весомым ограничением в дифференциальной диагностике 1 и 2 типов ИМ. Для решения данного вопроса необходимо располагать результатами внутрисосудистого ультразвукового исследования КА, однако на сегодняшний день данная методика не является рутинной диагностической процедурой [7].

При детальном анализе пациентов с ИМ 2 типа, следует отметить наличие синусовой тахикардии у 7 (31,8%) человек, тахисистолической формы ФП у 8 (36,4%), которые потенциально выступают причиной усугубления ишемического дисбаланса — основы развития ИМ 2 типа [8][9]. Вместе с тем и среди пациентов с ИМ 1 типа с сопоставимой частотой регистрировались эти нарушения ритма в 29 и 7,7%, соответственно. По данным исследований Saaby L, et al, анемия, тахиаритмии и дыхательная недостаточность встречаются в 71% случаев ИМ 2 типа [10][11]. В проведенном исследовании установлена более высокая частота случаев ХОБЛ, а также ожирения среди пациентов с ИМ 2 типа. Кроме того, обращает на себя внимание установленная особенность более частого сочетания ФП с отсутствием проявлений ОСН (Killip I) при ИМ 2 типа — в 27,3% случаев по сравнению с 3,8% среди лиц с ИМ 1 типа. Эта особенность отражает связь ФП с реализаций патогенеза ИМ 2 типа, являясь закономерным триггером ишемического дисбаланса. При этом стоит отметить характерную особенность развития ФП при ИМ 1 типа — как весьма типичного проявления осложняющей течение инфаркта ОСН (Killip II-IV). В данном исследовании установлена роль именно ФП в отсутствии проявлений миокардиальной дисфункции для развития ИМ 2 типа. У 36,4% пациентов с диагнозом ИМ 2 типа не удалось установить потенциальные факторы для развития ишемического дисбаланса. Следует подчеркнуть, что пациенты с ИМ 2 типа представлены фенотипически разнородной группой с наличием различных факторов ишемического дисбаланса. Определенные закономерности развития ИМ 2 типа, вероятно, стоит ожидать в некоторых клинических ситуациях, например, у пациентов после оперативного вмешательства, с острой кровопотерей, тахисистолией и других, что лишь указывает на необходимость индивидуального подхода к его выявлению.

Разработанная модель позволила выделить факторы, наиболее характерные для больных ИМ 2 типа, несмотря на разнородность данной категории пациентов и их принципиальные отличия от больных ИМ 1 типа. Вместе с тем, закономерности в развитии 2 типа ИМ можно ожидать у определенных групп пациентов, например, подвергающихся оперативному вмешательству, на фоне острой кровопотери, с выраженной тахисистолией.

Разработанная в ходе представленного исследования модель направлена на диагностику вероятного ИМ 2 типа на самом раннем догоспитальном этапе оказания помощи, который имеет принципиальное значение для маршрутизации и составления эффективного лечебно-диагностического плана ведения пациентов. В представленную модель вошли клинико-анамнестические данные, позволяющие без инвазивных, продолжительных инструментальных и лабораторных исследований с высокой долей вероятности предположить течение у пациента ИМ именно 2 типа. В модель были включены признаки, наиболее часто встречающиеся у пациентов с ИМ 2 типа согласно собственным данным и результатам ранее проведенных исследований [10-13].

Следует отметить, что в большинстве случаев для больных ИМ 2 типа общепринятая "стандартная" тактика ведения пациентов с ИМ 1 типа, неприменима. Разработанная нами диагностическая модель сочетает в себе факторы, значимо различающиеся между собой при сравнении пациентов с ИМ 1 и 2 типов с преобладанием анализируемых факторов при 2 типе: наличие ожирения (ИМТ ≥35, кг/м2), сочетание указаний на нарушение ритма сердца в анамнезе и/или на момент поступления и проявления острой левожелудочковой недостаточности в пределах Killip I (ФП+Killip I), факт снижения Hb <110 г/л в течение 1 года до индексного события и наличие ХОБЛ. Наличие каждого из факторов не отрицает возможности развития ИМ 1 типа, однако результаты многофакторного анализа свидетельствуют о том, что именно совокупность анализируемых показателей повышает диагностическую эффективность модели. Практическое применение данного алгоритма обеспечит обоснованность подозрения на наличие ИМ 2 типа, что должно иметь положительные последствия для дальнейшего лечения и наблюдения за этими пациентами, включая все этапы оказания медицинской помощи.

Предложенная модель догоспитальной клинической смарт-диагностики ИМ является инструментом постановки предварительного диагноза, что позволит на этапе приемного отделения сформировать разные потоки пациентов для окончательной верификации диагноза. Так, при подозрении у больного ИМ 2 типа, с целью уточнения диагноза, наиболее целесообразно проведение мультиспиральной компьютерной томографии коронарных сосудов, являющейся менее финансово затратной для медицинской организации и неинвазивной для пациента по сравнению с КАГ.

Ограничением исследования является отсутствие методов диагностики, позволяющих непосредственно оценивать состояние атеросклеротических бляшек в КА (внутрисосудистого ультразвукового исследования или оптической когерентной томографии). Соответственно, распределение пациентов между группами сравнения (с ИМ 1 и 2 типа) было основано на результатах КАГ, свидетельствующих о наличии атеротромбоза КА (как основного верифицирующего признака ИМ 1 типа) или отсутствии тромботического компонента при наличии незначимых коронарных стенозов (<50%) или их отсутствии и подтверждалось наличием факторов ишемического дисбаланса (для верификации ИМ 2 типа).

Результаты проведенного исследования продемонстрировали наличие совокупности факторов, ассоциированных с развитием ИМ 2 типа: ожирения, анемии в течение 1 года до развития ИМ, сочетания ФП с отсутствием проявлений ОСН (Killip I) и наличия ХОБЛ. Сочетание этих состояний с высокой долей вероятности позволяет предположить течение ИМ именно 2 типа на начальных этапах оказания медицинской помощи, включая догоспитальный этап и приемное отделение, что позволит оптимизировать диагностический и лечебный процесс в каждом конкретном случае.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.