Поражение сердечно-сосудистой системы относится к числу наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных проявлений болезни Фабри (БФ)1, являясь причиной смерти у 34% мужчин и 57% женщин с установленным диагнозом [1]. Лежащий в основе БФ врожденный дефицит фермента α-галактозидазы А по мере своего прогрессирования приводит к первичному лизосомальному накоплению глоботриаозилсфингозина (Gb3); повреждение лизосом индуцирует каскад внутриклеточных реакций и механизмов, формирующих гипертрофию стенки левого желудочка (ГЛЖ) и необратимый фиброз миокарда [2]. При инструментальных исследованиях ГЛЖ обнаруживается в 51-55% среди мужчин (медиана возраста 43-45 лет) и 33-38% среди женщин (медиана возраста 55 лет) с БФ [3]. Степень выраженности ГЛЖ, левожелудочковой дисфункции и фиброза миокарда доказательно связаны с развитием сердечной недостаточности и увеличением риска клинически значимых сердечных аритмий (СА) [4][5].

По данным продольных исследований доля документированных СА (включая фибрилляцию предсердий и желудочковую тахикардию) составляет 27-42% у мужчин и ~27% у женщин с БФ [6]. Тесная связь жизнеопасной брадикардии с внезапной сердечной смертью была показана при ретроспективном анализе медицинской документации пациентов в терминальной стадии БФ [7]. В большинстве исследований подчеркивается, что приступы сердцебиения и обмороки у этих пациентов также встречаются в отсутствие ГЛЖ, систолической дисфункции левого желудочка или поражения клапанного аппарата сердца [8][9].

Использование в клинической практике современных лекарственных и хирургических вмешательств, направленных на коррекцию и превенцию СА и их осложнений, показало их способность реально предотвращать внезапную сердечную смерть у кардиологических пациентов [10]. Рассматривая принципы ведения пациентов с БФ с точки зрения эффективности этих вмешательств, выделены три клинические ситуации, потенциально требующие принятия решений по изменению терапевтической тактики: 1) брадикардия/брадиаритмия, требующая имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС); 2) желудочковая тахикардия, требующая имплантации дефибриллятора-кардиовертера; 3) фибрилляция предсердий, требующая терапии антикоагулянтами [11]. Важное условие реализации такого подхода — длительное непрерывное наблюдение (кардиологический мониторинг), целью которого является скрининг перечисленных состояний и их ранних инструментальных признаков.

В соответствии с клиническими рекомендациями кардиологический мониторинг при БФ предусматривает офисное консультирование кардиолога не <1 раза/6 мес. и выполнение стандартной электрокардиографии (ЭКГ) покоя, эхокардиографии (ЭхоКГ) и холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМЭКГ) 1 раз/12 мес. Такая стратегия наблюдения сосредоточена в основном на поиске инструментальных признаков ГЛЖ (ЭКГ, ЭхоКГ) и регистрации СА (ЭКГ, ХМЭКГ). В то же время некоторые ЭКГ-показатели при БФ тесно связаны с прогрессирующим накоплением Gb3 и отражают изменение трансмембранного потенциала в виде ускорения деполяризации (укорочение интервала PR, продолжительности зубца Р и ширины QRS) и увеличения времени реполяризации (QT и QTc) [12]. Их оценка, наряду с детекцией СА, способна существенно расширить возможности мониторинга ЭКГ. Кроме этого, имеются данные о нормализации интервалов PR/QTc и продолжительности зубца Р, коррелирующие со снижением тяжести заболевания на фоне заместительной ферментной терапии [13]. Перечисленные факты свидетельствуют о необходимости постоянного мониторинга ЭКГпараметров у пациентов с БФ с целью выявления СА и оперативного принятия решений о целесообразности кардиологических вмешательств (хирургическая коррекция и антиаритмическая терапия, использование антикоагулянтов, коррекция сердечной недостаточности и факторов кардиоваскулярного риска), а также раннего начала и оценки эффективности ферментной терапии [14].

Расширение перспектив внедрения систем телемедицинского мониторинга (ТМ) в повседневную практику ведения пациентов с БФ напрямую связано с развитием технологий mHealth, предоставляющих современные инструменты домашней регистрации и анализа сердечного ритма для дистанционного наблюдения. Использование инвазивных петлевых регистраторов для длительного непрерывного мониторинга заметно увеличило частоту выявления серьезных аритмических событий почти у половины пациентов с кардиальными проявлениями БФ и нормальными результатами ХМЭКГ [10][15]. Однако, несмотря на высокую эффективность при детекции СА, их пригодность для амбулаторного скрининга в значительной степени ограничивается инвазивностью и серьезными финансовыми затратами [16].

В качестве доступной альтернативы имплантируемым кардиомониторам рассматриваются мобильные ЭКГ-регистраторы событий, представляющие собой портативные устройства для записи 1-3-6 отведений ЭКГ, самостоятельно активируемые пациентом (членом семьи) во время/ после развития симптомов или при появлении предвестников СА. Данные ЭКГ с краткой информацией о событии сохраняются в памяти устройства и/или передаются врачу через мобильное приложение. Возможность анализа ЭКГ как в реальном, так и отложенном режимах позволяет сопоставить картину ЭКГ и характер симптомов, а также предоставляет необходимую клиническую информацию для принятия врачебного решения [17]. Стратегии mHealth-мониторинга, использующие ЭКГ-регистраторы событий, сосредоточены, в первую очередь, на отборе пациентов, имеющих риск развития СА и нуждающихся по этой причине в постоянном наблюдении. Имеющиеся данные о чувствительности метода саморегистрации (аутотрансляции) ЭКГ для детекции СА в практике первичной медико-санитарной помощи достаточно оптимистичны, достигая показателей 93,9- 100% [18].

Конечной целью настоящего исследования является изучение возможностей мобильного ТМ с  использованием неинвазивных регистраторов ЭКГ-событий у  пациентов с  БФ. Цель начального (представляемого) этапа  — разработка дизайна исследования и  анализ характеристик пациентов с кардиологическими проявлениями БФ, включенных в телемониторинг ЭКГ.

Исследование запланировано как проспективное когортное, выполняемое в  рамках НИР "Разработка методов и  алгоритмов интеллектуального анализа медицинских данных для телемедицинской модели кардиоваскулярной профилактики и  реабилитации" (Государственное задание № 056-00065-22-00). Предполагаемая продолжительность  — 36 мес. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России.  До начала исследования от всех пациентов было получено информированное согласие.

Первичной конечной точкой является ЭКГ-регистрация СА: брадикардии, требующей имплантации ЭКС, или желудочковой аритмии, требующей имплантации дефибриллятора-кардиовертера, или фибрилляции предсердий, требующей назначения антикоагулянтной терапии. Вторичная конечная точка: динамика дистанционно регистрируемых параметров ЭКГ и  симптомов, требующая коррекции лекарственной терапии или/и офисного консультирования кардиолога/дополнительного обследования.

Критерии включения: возраст 18+ лет; БФ, документированная результатами молекулярно-генетического и  энзимологического анализов; наличие кардиологических жалоб и  ЭКГ-признаков поражения сердца; сохраненная когнитивная функция. Дополнительный технический критерий: наличие у  пациента/членов семьи мобильного устройства (смартфона, планшета) на базе Android 4.3+ с выходом в интернет.

Под наличием ЭКГ-признаков поражения сердца подразумевалась регистрация одного и более признаков, выявленных на стандартной ЭКГ покоя или ХМЭКГ: 1) наличие ГЛЖ в соответствии с критериями СоколоваЛайона (SV1+RV5>35 мм или RАVL ≥11  мм) или Корнельского вольтажного индекса (RАVL SV3 ≥28 мм для мужчин и  ≥20  мм для женщин); 2) изменение продолжительности интервала PR (<120 или >200 мс); 3) продолжительность QRS ≥120 мс, полная блокада ножки пучка Гиса или обеих ветвей; 4) депрессия сегмента ST или инверсия зубца  T как минимум в  двух смежных ЭКГ-отведениях; 5)  увеличение QTc ≥440 мс у  мужчин и  ≥460 мс у  женщин; 5) наличие желудочковой/наджелудочковой эктопической активности.

Дизайн исследования (включая офисную часть телемедицинского наблюдения) представлен на рисунке 1.

Всем пациентам (или членам семьи) были выданы неинвазивные цифровые регистраторы событий ECG Dongle ("Нордавинд-Дубна", Россия), позволяющие самостоятельно инициировать запись ЭКГ (6 отведений ЭКГ, максимальная продолжительность однократной записи до 10 мин), а  также сохранять фрагменты ЭКГ в  формате PDF в  памяти смартфона. Передача данных осуществляется через мобильное приложение на "облачный" сервер "Cardio Сloud": в  отложенном режиме доступны для просмотра файлы ЭКГ, жалобы пациента, данные о положении тела, показатели веса и роста.

Инструктирование пациента (или члена его семьи) включало обучение навыкам использования мобильного устройства, а также рекомендации по условиям регистрации ЭКГ: наличие предвестников СА, во время и/или после эпизода сердцебиения/головокружения/дискомфорта в груди (режим непрерывной 5-минутной записи 25 мм/с и  10  мм/мВ, положение лежа). Обязательным условием являлась регистрация ЭКГ вне связи с перечисленными симптомами (режим передачи 1 раз/нед., продолжительность записи не <60 с).

Функционал регистратора в автоматическом режиме позволяет проводить анализ частоты сердечных сокращений, продолжительности зубца Р и  комплекса QRS, интервалов РR и QT (QTс), выявлять важные ЭКГ-события (нарушения ритма, паузы ≥3 с). Точность автоматического заключения и  вербальная информация дополнительно оценивались врачом в  "ручном" режиме. Протоколом предусмотрено еженедельное телефонное (e-mail) консультирование курируемого пациента. Внеплановые дистанционные консультации инициируются врачом при наличии изменений на ЭКГ или/и жалоб; пациентом  — в случае необходимости.

С целью анализа исходных данных в  когорте пациентов с БФ использован пакет статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Непрерывные показатели представлены как М±m; дискретные — в абсолютных величинах (n) и в виде частот встречаемости (в процентах).

В базе данных исследования на период анализа имелись сведения о последовательно включенных 11 пациентах с  БФ (8 мужчин и  3 женщины, средний возраст 41±13,7 лет), проживающих на территориях Саратовской, Пензенской и Волгоградской областей. Девять пациентов являлись представителями 4 семей.

В таблице 1 приведены индивидуальные генетические и  клинические характеристики и  информация об органных изменениях. Исходно по данным молекулярно-генетического исследования были выявлены классические для БФ варианты мутаций и  значительное повышение уровня лизоглоботриазилсфингозина (в среднем, 39,4±36,3 нг/мл), что подтверждало наличие заболевания. Характер клинических проявлений соответствовал классической форме заболевания, включая поражение сердечно-сосудистой системы, почек, нервной системы, кожи, опорно-двигательного аппарата. Чаще всего БФ диагностировалась в  возрастном интервале от 20 до 45 лет; однако ранние анамнестические проявления заболевания у всех пациентов относились к  детскому возрасту (1-2 декады жизни). На момент включения в исследование 8 пациентов (73%) получали заместительную ферментную терапию Агалсидазой бета, представляющей собой рекомбинантную форму α-галактозидазы А человека (Фабразим™), продолжительностью 4-73 мес.

По данным опроса, проведенного перед началом дистанционного мониторинга, практически все пациенты являлись активными пользователями мобильных устройств и интернета (1 пациентка нуждалась в помощи членов семьи) и уделяли внимание поиску медицинской информации. Имея достаточные сведения о возможностях телемедицины, все пациенты проявили заинтересованность в дистанционном наблюдении, обусловленную наличием кардиологических проблем.

По данным инструментальных исследований (таблица 2), ГЛЖ была диагностирована на ЭКГ у 64% пациентов обследуемой когорты: 7 пациентов имели значимый для диагностики индекс Соколова-Лайона, 4 пациента — депрессию сегмента ST; 3 пациента — инверсию зубца TV5-V6. Чаще выявлялась симметричная ГЛЖ (4 пациента), у 2 пациентов описана значительная асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки при ЭхоКГ исследовании. Другие ЭхоКГ аномалии включали поражение клапанного аппарата сердца (пролапс митрального и трикуспидального клапанов с митральной и трикуспидальной регургитацией, наличие дополнительных хорд) и расширение корня аорты.

Основные жалобы пациентов были связаны с наличием перебоев в работе сердца, приступов сердцебиения или дискомфортом в груди (таблица 3). На ЭКГ у 4 пациентов имелось укорочение интервала PR без признаков дополнительных путей, у 1 пациента — синдром WPW (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта), 1 пациент имел удлиненный интервал QTc. Исходно преобладал синусовый ритм, за исключением 1-й пациентки с ЭКС, имплантированным по поводу блокады III ст. до установления диагноза БФ. Синусовая брадикардия наблюдалась у 3-х пациентов. У 1 пациента ранее была документирована пароксизмальная желудочковая тахикардия, у 4 — одиночная и парная желудочковая экстрасистолия. Наджелудочковая (предсердная моно- и политопная) тахикардия и частая наджелудочковая экстрасистолия отмечалась у 2 пациентов (у 1 пациента одновременно регистрировались наджелудочковая политопная тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия).

Сердечные аритмии при БФ могут регистрироваться уже в прегипертрофической фазе заболевания, ухудшая качество жизни и прогноз пациентов [19]. Своевременность выполнения вмешательств, направленных на превенцию кардиоваскулярных осложнений, в значительной мере определяется эффективностью мониторинга состояния пациентов, нацеленного, в первую очередь, на раннее выявление СА [17][20]. Необходимость расширения возможностей кардиологического наблюдения пациентов с БФ путем использования технологии mHealth для амбулаторного мониторинга пациентов с БФ послужило отправной точкой для планирования настоящего исследования. Его основная цель — изучение возможностей применения доступных неинвазивных ЭКГ-регистраторов событий с целью скрининга СА, потенциально влияющих на тактику ведения пациентов с БФ. Дополнительной целью выступает динамическая оценка инструментальных и клинических показателей, поддерживающая принятие оперативных решений по коррекции терапевтических планов в процессе удаленного кардиологического наблюдения.

Критерии оптимальности технологии ТМ включают, прежде всего, невысокую стоимость, техническую доступность и минимальный эксплуатационный риск, а также качество клинической стратификации пациентов и доказательства эффективности планируемого вмешательства [21]. Выбор метода мобильной аутотрансляции ЭКГ на основе регистраторов событий в настоящем исследовании был обусловлен следующими факторами: 1) неинвазивностью метода; 2) невысокой стоимостью регистратора и простотой его использования в домашних условиях; 3) возможностью врачебной оценки взаимосвязи симптомов и ситуационных ЭКГ-характеристик; 4) возможностью изучения дополнительных ЭКГпредикторов кардиоваскулярных событий; 5) возможностью хранения записей ЭКГ не только в формате РDF (в смартфоне пациента), но также в формате EDF (международный формат хранения цифровой ЭКГ, используемый с целью математической обработки её параметров).

Исследование сосредоточено на пациентах с БФ, имеющих кардиальные клинические проявления (сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение, дискомфорт в груди), документированные СА и ЭКГ-признаки в виде укорочения интервала PR, продолжительности зубца Р и ширины QRS, увеличения QT (QTc) [22]. Основные характеристики ЭКГ-нарушений у участников исследования, соответствующих критериям включения, касались наличия вольтажных признаков ГЛЖ и определялись в 64% (7 пациентов); регистрировались также сопутствующие аномалии реполяризации миокарда в виде патологической деформации конечной части желудочкового комплекса (7 пациентов). Документальные свидетельства СА исходно имелись у 3 пациентов, и указывали на наличие неустойчивой желудочковой тахикардии, наджелудочковой политопной тахикардии, наджелудочковой/ желудочковой экстрасистолии; у 1 пациента имплантирован ЭКС по поводу атриовентрикулярной блокады III ст. ЭКГ-признаки ускорения деполяризации (укорочение PR, продолжительности зубца Р и QRS) и увеличения времени реполяризации (QT и QTc), регистрировались примерно у половины пациентов (45,5%; 5 пациентов); при этом у 2 пациентов они не были связаны с наличием ГЛЖ. Типичные для кардиомиопатии Фабри ЭхоКГ-признаки (без наличия фиброза при магнитно-резонансной томографии (МРТ)-исследовании) были обнаружены у 4 пациентов.

Небольшое количество исходно документированных СА в когорте, полученных с помощью традиционных ЭКГ-исследований, может быть связано как с ограничениями этих методов для целей мониторинга при БФ, так и с относительно небольшой долей пациентов с кардиомиопатией Фабри, как доказанной причиной СА. Ожидается, что в процессе ТМ (планируемая продолжительность в рамках исследования — 36 мес., возможно увеличение срока наблюдения) доля зарегистрированных СА будет возрастать в основном за счет пациентов с наличием ГЛЖ как вследствие ремоделирования левого желудочка и развития фиброза, так и за счет интенсивного долговременного мониторинга ЭКГ. Наряду с этим предусмотренная в исследовании схема аутотрансляции, предписывающая обязательную регистрацию ЭКГ (1 раз/нед. в течение 1 мин вне зависимости от симптомов), повышает вероятность детекции СА у пациентов без признаков ГЛЖ, сердечной недостаточности и ранее диагностированных СА [23].

Внедрение технологий телемедицинского наблюдения может расширить доступность медицинской помощи для пациентов с БФ, особенно в условиях эпидемиологических ограничений и/или удаленности от лечебного учреждения. Эти задачи могут быть реализованы за счет снижения затрат, связанных с перемещением пациента, проведения своевременных адекватных вмешательств и улучшения коммуникации "пациент-врач" в рамках непрерывного мониторинга требуемых показателей.

Ограничения исследования. Ограничения исследования связаны, прежде всего, с детекцией преимущественно симптомных СА и обусловлено техническими возможностями используемого ЭКГрегистратора (событий). Поскольку БФ — заболевание редкое, довольно сложной задачей является формирование выборки большого размера. Помимо этого, исследуемая когорта не может быть репрезентативной для всех лиц с БФ, поскольку сформирована целенаправленно в соответствии с целями исследования.

Эффективное управление БФ нуждается в планировании дополнительных многоцентровых исследований, нацеленных на создание алгоритмов принятия тактических решений в ходе пожизненного кардиологического мониторинга, учитывающего особенности кардиоваскулярных проявлений данного заболевания. В статье представлен проект выполнения телемониторинга на основе mHealthтехнологий, использующего ЭКГ-регистраторы событий для амбулаторного скрининга СА у пациентов с БФ.

Отношения и деятельность. Исследование выполняется в рамках Государственного задания № 056-00065-22-00 "Разработка методов и алгоритмов интеллектуального анализа медицинских данных для телемедицинской модели кардиоваскулярной профилактики и реабилитации".

1. Association of Medical Geneticists. Union of Pediatricians of Russia. Fabry disease. Clinical guidelines. (In Russ.) Ассоциация медицинских генетиков. Союз педиатров России. Болезнь Фабри. Клинические рекомендации. https://www.pediatr-russia.ru/information/klinrek/deystvuyushchie-klinicheskie. (дата обращения 7 ноября 2022).