Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смерти во всем мире. В настоящий момент ИБС страдают ~126 млн человек (1655 случаев/100 тыс. населения), что составляет ~1,72% населения мира; по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030г ее распространенность может превысить 1845 случаев/100 тыс. населения, что может быть обусловлено не только ростом самой заболеваемости, но и старением населения планеты. Ежегодно в мире от этого заболевания умирает ~9 млн человек [1]. Главной причиной ИБС является стенозирующий атеросклероз коронарных артерий [2]. ИБС имеет общие факторы риска (ФР) с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) [3]. К таким факторам относятся возраст (мужчины >45 лет, женщины >55 лет), пол (мужчины > женщины), семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и расовая принадлежность (афроамериканцы). Взаимно модифицируемые ФР включают повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, артериальную гипертензию, сахарный диабет, курение, ожирение, низкую физическую активность, метаболический синдром, психологический стресс, депрессию, избыточное употребление алкоголя [4].

Как ЦВЗ, так и ИБС могут серьезно повлиять на когнитивную функцию [5][6], которая представляет собой внутренние психические процессы, лежащие в основе того, как люди воспринимают, запоминают, говорят, думают, принимают решения и решают проблемы [7][8]. Во многих исследованиях изучалась связь между когнитивными нарушениями и ЦВЗ или инсультом [9-11], в то время как связь между когнитивной функцией и ИБС изучена меньше [12-14]. Исследование 1101 пациента с ИБС в возрасте >65 лет выявило значительные когнитивные нарушения. В 24% случаев была установлена легкая форма когнитивной дисфункции, в 22% — средняя форма, в 16% — тяжелая форма. Фактически среди пациентов с ИБС в возрасте >65 лет без инсульта в анамнезе распространенность когнитивной дисфункции составила 62% [15].

Золотым стандартом лечения ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий является аортокоронарное шунтирование (АКШ) с искусственным кровообращением (ИК). Этот метод позволяет улучшить качество жизни и увеличить ее продолжительность у пациентов любого возраста и практически любого функционального статуса [16][17]. Но, как и любой другой вид хирургического вмешательства, АКШ имеет свой перечень осложнений. К наиболее распространенным послеоперационным осложнениям относятся: фибрилляция предсердий (ФП), острая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, посткардиотомный синдром и др. [18]. Однако наиболее распространенным не хирургическим осложнением является послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД), которая проявляется снижением памяти, внимания, концентрации, критики мышления и ухудшением праксиса [19]. Частота развития данного осложнения после АКШ составляет 47-79%, причем у 42% пациентов приобретает стойкий характер и сохраняется даже спустя 3-5 лет после операции [20][21].

Основные методы диагностики ПОКД делятся на лабораторные и методы нейропсихологического тестирования. К наиболее распространенным методам лабораторной диагностики относятся выявление в ликворе глиального фибриллярного кислого протеина, липокалина-2, основного белка миелина; из плазменных биохимических маркеров используют мозговой натрийуретический пептид, грелин, астроцитарный белок S100β и церебральную энолазу (белок NSE) [22]. Данные биомаркеры позволяют определить не только факт повреждения нервной ткани во время операции, но зачастую и степень повреждения, о чем можно судить по их концентрации в ликворе и плазме крови, соответственно. К основным методам нейропсихологического тестирования относятся: краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), батарея тестов на лобную дисфункцию (Frontal Assessment Batter, FAB), тест рисования часов, таблицы Шульте, Монреальская шкала, тест Mini-Cog (скрининговый опросник для определения когнитивных нарушений). Каждый из этих методов обладает различной степенью точности и специфичности, однако их различные комбинации позволяют оценить, как степень когнитивного дефицита, так и топику повреждения центральной нервной системы [23].

Несмотря на высокую распространенность ПОКД, зачастую данное осложнение остается недиагностированным ввиду отсутствия четких клинических проявлений. Лабораторные методы диагностики ПОКД имеют высокую стоимость, а нейропсихологические тесты (особенно их комбинации) требуют дополнительных компетенций от лечащего врача и могут занимать большое количество времени, что не позволяет рассматривать эти методы диагностики как рутинные. Таким образом, поиск доступного, применимого в ежедневной клинической практике диагностического критерия формирования ПОКД остается актуальным.

Цель исследования — разработать математическую модель прогнозирования бинарного исхода "наличие/отсутствие отрицательной динамики ПОКД" по когнитивным тестам MMSE и FAB для своевременной профилактики когнитивных нарушения в раннем послеоперационном периоде.

Исследование проспективное открытое контролируемое. За период 2018-2020гг включено 180 пациентов, страдающих ИБС со стабильной стенокардией высоких функциональных классов, перенесших реваскуляризацию миокарда методом АКШ в условиях ИК. Возраст больных колебался в пределах 45-73 лет; медиана (Me) возраста составила 62 [интерквартильный размах Q25-Q75: 56-67] лет.

Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании. Критериями невключения в исследование считали: осложненный послеоперационный период; наличие сопутствующей клапанной патологии сердца; выраженное снижение фракции выброса левого желудочка (<30%);острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; острый инфаркт миокарда; дисциркуляторная энцефалопатия >I ст.; острую или хроническую почечная недостаточность; печеночную недостаточность; наличие гемодинамически значимых стенозов брахиоцефальных артерий (>60%); признанную в установленном законом порядке недееспособность пациентов; некомплаентность пациента; сопутствующие острые воспалительные, инфекционные, онкологические, иммунокомплексные заболевания; хронические заболевания в стадии обострения.

Количество мужчин в группе составило 150 (83,3%) человек; женщин — 30 (16,7%) человек. После операции все больные были разделены на 2 группы: 45 пациентов без ПОКД и 135 пациентов с различной степенью когнитивного дефицита. При построении дискриминантной модели исследуемая когорта была разделена на две выборки: анализируемую (обучающую) — 145 пациентов, чьи данные использовали при анализе влияния параметров на дисперсию зависимых (предсказываемых) параметров при помощи оценки лямбда-статистика Уилкса (Wilks’ Lambda) и F-cтатистики с последующим расчетом коэффициентов регрессии для значимых параметров. Точность (чувствительность) построенной модели оценивалась на тестовой (валидационной) выборке, которая составила 35 пациентов. Чувствительность модели по результату обратной классификации (на обучающей выборке) составила 93%, при этом падение чувствительности на тестовой выборке составило всего 7,3% (падение до 85,7%), что является отличным результатом, т.к. основная задача модели — оценка риска возникновения когнитивных осложнения лечения, с которой модель успешно справилась на "неизвестных" для нее данных из тестовой выборки.

Исследование проводилось в 3 этапа: I этап — за 2 дня до оперативного вмешательства; II этап — в процессе операции; III этап — через 7 дней после операции. На I и III этапах оценивали когнитивный статус с помощью тестов FAB, MMSE, теста рисования часов и таблиц Шульте, позволяющих определить такие показатели, как способность к обобщению, речевую активность, динамический праксис, реакции выбора и хватательные рефлексы и др. На II этапе оценивали биохимические показатели: в артериальной крови — уровни лактата и гемоглобина; в венозной крови — pH, парциальное давление углекислого газа (pCO2, мм рт.ст.) и парциальное давление кислорода (pO2, мм рт.ст.), а также временные параметры операции: длительность операции, искусственного кровообращения (ИК) и аноксии миокарда.

Результаты представлены в виде Me (Q25-Q75). При обработке результатов использовали дискриминантный анализ (ДА), как метод многомерной статистики, реализованный в программном продукте Statistica Basic Academic 13 for Windows. Построение алгоритма математической модели прогнозирования бинарного исхода "наличие/отсутствие отрицательной динамики ПОКД" выполнено за счет построения новых переменных (линейных комбинаций отобранной части первичных показателей) и оценки их числовых значений. Независимые переменные включались в ДА одновременно.

Для оценки вероятности возникновения когнитивных нарушений после АКШ были построены правила прогноза возможной отрицательной динамики показателей MMSE и FAB на основе нескольких количественно измеренных признаков (лактат, гемоглобин, pH, pO2 и pCO2), а также временные параметры операции (длительность операции, ИК и аноксии миокарда).

По результатам применения ДА на множестве анализируемых показателей, наиболее информативным для проведения дифференциальной диагностики по тесту MMSE установлен набор переменных: исходное значение результата теста MMSE, наличие ФП, время ИК и рО2 (таблица 1). Для проведения дифференциальной диагностики уровня "наличие/отсутствие вероятности возникновения отрицательной динамики ПОКД" по когнитивным тестам MMSE определены две группы с разной динамикой ПОКД (таблица 2).

Установлена практическая составляющая модели (таблица 3), с демонстрацией переменных (линейных комбинаций отобранной части первичных показателей), участвующих в диагностике уровня "наличие/отсутствие отрицательной динамики ПОКД по MMSE".

По результатам ДА на множестве показателей наиболее информативными для проведения дифференциальной диагностики по результатам теста FAB установлены переменные: время ИК и pH (таблица 4). Данные таблицы 4 свидетельствуют о том, что результаты являются статистически значимыми (p<0,01) и характеризуются также удовлетворительной дискриминацией, о чем свидетельствует лямбда Уилкса (λ), принадлежащая интервалу 0-1. Матрица обратной классификации (таблица 5), характеризует качество построенного алгоритма, и содержит информацию о количестве и проценте корректно классифицированных на его основе наблюдений. Практическая составляющая модели (таблица 6) демонстрирует непосредственно правила классификации — новые переменные (линейных комбинаций отобранной части первичных показателей) диагностики уровня "наличие/отсутствие отрицательной динамики ПОКД по FAB".

Классификация осуществляется путем сравнения результатов сложение констант с результатами умножения входных величин отобранных факторов (MMSE до операции, ФП, время ИК и pO2) на классификационные коэффициенты каждого из возможных прогнозов. В настоящей работе разработан алгоритм "наличие отрицательной динамики ПОКД по MMSE" (НОДКДMMSE).

Дискриминантная функция (ДФ) состояния НОДКДMMSE:

Fотр.дин. = MMSEдо × 15,772 — ФП × 19,358 + Время ИК × 0,492 + pO2 × 1,467 — 305,07,

а ДФ состояния "отсутствие отрицательной динамики ПОКД по MMSE" (ООДКДMMSE):

Fнеотр.дин. = MSEдо × 15,034 — ФП × 19,986 + Время ИК × 0,418 + pO2 × 1,382 — 269,809,

тогда, если

Fотр.дин. > Fнеотр.дин. — состояние НОДКДMMSE,

Fотр.дин. < Fнеотр.дин. — состояние ООДКДMMSE.

Согласно результатам FAB, классификация осуществляется путем сравнения результатов сложения констант с результатами умножения входных величин отобранных факторов (время ИК и pH) на классификационные коэффициенты каждого из возможных прогнозов. Так, в настоящей работе разработан алгоритм "наличие отрицательной динамики ПОКД по FAB" (НОДКДFAB).

ДФ состояния НОДКДFAB:

Dотр.дин. = Время ИК × 1,5 + pH × 4039,1 — 15101,4,

а ДФ состояния "отсутствие отрицательной динамики ПОКД по FAB" (ООДКДFAB):

Dнеотр.дин. = Время ИК × 1,5 + pH × 4027,3 — 15010,9,

тогда, если

Dотр.дин. > Fнеотр.дин. — состояние НОДКДFAB,

Dотр.дин. < Fнеотр.дин. — состояние ООДКДFAB.

Предложенные алгоритмы достаточно просто реализуются при помощи электронных таблиц. Клинический пример № 1, пациент А. ДФ состояния НОДКДMMSE принимает значение 269,5; ДФ состояния ООДКДMMSE — значение 273,8. В результате сравнения предпочтение отдается состоянию ООДКДMMSE.

Клинический пример № 2, пациент С. ДФ состояния НОДКДFAB принимает значение 15422, ДФ состояния ООДКДFAB — значение 15421. В результате сравнения предпочтение отдается состоянию НОДКДFAB.

Послеоперационная когнитивная дисфункция, характеризующаяся нарушением внимания, концентрации и памяти с возможными долгосрочными последствиями, является частым неврологическим осложнением кардиохирургических вмешательств [17].

Недавние исследования продемонстрировали прямую связь между ИБС и нарушением функции мозга [24]. Когнитивная дисфункция, развившаяся после оперативного вмешательства, описана G Savage в 1887г. Впервые сведения о негативном влиянии анестезиологического пособия во время операции на когнитивный статус были представлены в 1955г P Bedford в журнале Lancet по результатам ретроспективного исследования 1193 пожилых пациентов, оперированных в условиях общей анестезии. С тех пор представления о механизмах развития данного осложнения значительно расширились.

Были выявлены основные факторы риска развития ПОКД после общехирургических операций. К ним относятся: пожилой и старческий возраст, метод анестезии (общая анестезия), продолжительность и объем оперативного вмешательства, заболевания сердечно-сосудистой системы и ЦВЗ, алкогольная зависимость, низкий уровень образования, метаболический синдром.

Ottens TH, et al., сравнив в одномоментном исследовании 102 пациентов с ИБС после реваскуляризации с 48 контрольными субъектами, подтвердили, что больные ИБС имели худшие когнитивные функции и больший объем спинномозговой жидкости, что оказалось независимым предиктором плохой когнитивной функции.

Одновариантный анализ показал, что пожилой возраст, женский пол, более высокая частота кровотечений и повышенный послеоперационный уровень креатинина были в большей степени связаны с ПОКД [25].

Говоря о ФР ПОКД после кардиохирургических операций, следует отметить особое значение ИК, которое проводится в условиях управляемой гипотонии и гемодилюции, что является причиной интраоперационной гипоперфузии головного мозга и анемии. Следует отметить, что сложность исследований ПОКД заключается в отсутствии общепринятых определений и золотых стандартов для ее измерения, что иногда приводит к противоречивым результатам. Церебральная гипоперфузия является важным ФР послеоперационных повреждений головного мозга, особенно у пациентов с атеросклерозом из-за вызванного гипоперфузией нарушения клиренса микроэмболов и усугубления ишемического повреждения.

Исследования, в которых изучались бы когнитивные функции пациентов с ИБС, необходимы для лучшего выявления лиц с высоким риском когнитивного дефицита. Сами условия ИК не являются физиологичными, а их негативное влияние на центральную нервную систему в настоящий момент активно продолжают изучать.

Новым перспективным направлением в этой области являются исследования, направленные изучение прогностических моделей [26]. Следует отметить, что разработка, апробация и, что особенно важно, внедрение в реальную клиническую практику прогностической модели оценки вероятности развития ПОКД у больных ИБС, перенесших АКШ, представляется крайне важной задачей. При этом комплекс патофизиологических и биохимических изменений в организме, их влияние на послеоперационный когнитивный статус, требуют дальнейшего изучения [27]. Кроме того, остается открытым вопрос поиска доступных прогностических критериев формирования ПОКД после операций с ИК. Можно полагать, что математические модели "наличие/отсутствие отрицательной динамики ПОКД" для прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с ИБС, перенесших АКШ, разработанные и представленные в настоящей работе, найдут практическое применение в раннем послеоперационном периоде для своевременной коррекции когнитивного дефицита.

Для больных ИБС, перенесших АКШ, разработаны прогностические модели, которые позволяют оценить вероятность развития ПОКД на основании оценки динамики изменения показателей MMSE, в зависимости от наличия у пациента ФП, длительности ИК и рO2 во время операции, а также динамики изменения показателей FAB, в зависимости от длительности ИК и pH венозной крови во время операции.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.