ВведениеАртериальная гипертензия (АГ) относится к числу наиболее распространенных в мире хронических неинфекционных заболеваний взрослого населения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за период с 1975 по 2015гг число лиц, страдающих АГ, увеличилось с 594 млн до 1,13 млрд1. С возрастом частота АГ растет, достигая 60% у лиц >60 лет. Тенденция к росту заболеваемости АГ, наиболее заметная в странах с низким и средним уровнем дохода, обусловлена не только старением населения, но и кластеризацией (от "кластер" — "совокупность взаимосвязанных объектов") таких факторов риска, как ожирение, нерационально питание, малоподвижный образ жизни [1]. По данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации), крупнейшего российского эпидемиологического исследования, распространенность АГ в России в 2011г составила 44% [2] и, согласно результатам ЭССЕ-РФ-2, возросла до 45,8% в 2017г [3]. При этом основной прирост заболеваемости АГ наблюдался у мужчин, что, возможно, связано с большей частотой ожирения, курения и злоупотребления алкоголем [2]. Наряду с высокой распространенностью, для АГ характерен низкий уровень приверженности больных терапии. В метаанализе 2022г с включением 27785595 больных АГ от 27 до 40% пациентов не придерживались назначенного лечения, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода населения [4]. Целевого уровня артериального давления (АД) достигают не >17-31% пациентов в странах с высоким уровнем дохода [5]. В России, по данным скринингового исследования МММ-19 (May Measurement Month 2019), лишь 73,6% пациентов с АГ получают антигипертензивную терапию (АГТ), при этом >1/3 пропускают прием препаратов, а целевого уровня АД достигают только 17,2% женщин и 11,8% мужчин [6]. По данным Росстата, численность населения России на 01 января 2023г составляет 146424 тыс. человек2, таким образом, около 17 млн пациентов нуждаются в назначении АГТ, а от 7,9 до 11,5 млн — в ее коррекции. Важно отметить, что помимо высокой распространенности, низкой информированности и приверженности терапии пациентов, АГ сохраняет лидирующее положение среди причин смерти у взрослого населения в развитых странах. Уровень систолического АД ≥140 мм рт.ст. определяет 70% мировой смертности и летальности [7]. Ежегодно от АГ умирает ~10,8 млн человек, а бремя болезни (DALY — Disability-Adjusted Life Years, годы жизни, скорректированные на инвалидность) достигает 235 млн/год [8]. В период пандемии COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019, новая коронавирусная инфекция 2019г) проблемы АГ стали еще более актуальными, т.к. наличие данного заболевания ассоциировано с риском тяжелого течения новой коронавирусной инфекции [9]. Таким образом, эффективное лечение АГ остается одной из первоочередных задач практического здравоохранения в России и мире.
РезультатыОсновной целью лечения АГ является увеличение продолжительности жизни и снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений за счет достижения целевых уровней АД и органопротекции. В многочисленных исследованиях была показана низкая эффективность монотерапии при АГ [10][11]. Целевых уровней АД достигает лишь 1/3 пациентов, получающих один АГП [12], а снижение уровня АД в 5 раз ниже по сравнению с комбинированной терапией из двух препаратов разных классов [10]. В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ~90% пациентов с АГ нуждались в назначении не <2 АГП для достижения целевых уровней АД [13]. В исследовании STITCH (Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension) назначение комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретика обеспечило лучший контроль за уровнем АД по сравнению с постепенной титрацией дозы одного АГП в течение 6 мес. [14]. В исследовании PATHWAY (Prevention and Treatment of Hypertension With Algorithm-based Therapy) сочетание лозартана и гидрохлортиазида было эффективнее по сравнению с монотерапией любым из этих препаратов, при этом по частоте отмены препаратов из-за возникновения побочных явлений сравниваемые группы не различались [15]. Согласно современным клиническим рекомендациям, оптимальная тактика ведения пациентов с АГ подразумевает назначение комбинации 2 препаратов с взаимодополняющими механизмами действия в качестве стартовой терапии, кроме пациентов низкого риска с АД <150/90 мм рт.ст., >80 лет и с синдромом старческой астении [16]. Однако увеличение количества препаратов и сложность режима их приема, как правило, приводит к снижению приверженности терапии, что, в свою очередь, неблагоприятно влияет на прогноз пациентов. В метаанализе 2017г, включавшем 1356188 пациентов с АГ, было показано, что низкая приверженность к терапии достоверно повышает риск развития инсультов [17]. Одним из важных решений этой проблемы является использование фиксированных комбинаций препаратов в одной таблетке. Согласно данным двух метаанализов (2010г и 2017г), назначение фиксированной комбинации АГП в одной таблетке улучшает приверженность пациентов терапии, приводит к более выраженному снижению АД по сравнению со свободной комбинацией отдельных препаратов и, таким образом, повышает эффективность лечения и улучшает прогноз [18][19]. Аналогичные результаты были получены в крупном когортном исследовании с участием 484493 пациентов: при старте терапии с фиксированной комбинацией АГП вероятность приверженности лечению была на 13% выше [20]. В исследовании Verma AA, et al. [21], включавшем 13350 участников, назначение фиксированной комбинации пожилым пациентам >65 лет снижало частоту неблагоприятных исходов (смерти или госпитализации по причине острого инфаркта миокарда, инсульта или сердечной недостаточности) в течение 5-летнего периода наблюдения, при этом количество дней, когда пациенты принимали назначенную АГТ, было выше на 28%. Ранее одним из обоснований применения в клинической практике свободной комбинации АГП являлось предположение о влиянии времени приема лекарств на эффективность терапии и прогноз пациентов. Однако исследование TIME (The Treatment in Morning versus Evening) показало, что частота сердечно-сосудистых событий не зависит от режима приема АГП [22]. Таким образом, старт терапии АГ с фиксированных комбинаций в одной таблетке имеет явные преимущества по сравнению со свободной комбинацией не только для пациента и лечащего врача, но и для системы здравоохранения в целом, что представлено на рисунке 1.
Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества по диагностике и лечению АГ у взрослых 2020г, к рациональным относятся комбинации блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — иАПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину с антагонистом кальция или тиазидным (тиазидоподобным) диуретиком (класс рекомендаций I, уровень доказательности A) [16]. При этом в качестве стартовой АГТ в отсутствии особых клинических ситуаций предпочтительнее комбинация блокатора РААС и диуретика (или антагониста кальция), желательно фиксированная для повышения приверженности терапии.
ИАПФ и диуретики являются наиболее часто назначаемыми АГП [5]. Антигипертензивный эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков преимущественно обусловлен их действием на начальную часть дистальных извитых канальцев и усилением натрийуреза. Однако для диуретиков характерно возникновение реактивного повышения уровней ренина и альдостерона в крови за счет активации РААС, что ограничивает их антигипертензивный эффект. ИАПФ реализуют свое действие за счет снижения продукции ангиотензина II, а также подавления распада брадикинина, что приводит к снижению активности РААС и усилению эффектов калликреин-кининовой системы. Совместное использование диуретика и иАПФ позволяет нивелировать побочные эффекты отдельных препаратов — снизить реактивную гиперренинемию и гиперальдостеронизм, а также риск гипокалиемии на фоне терапии диуретиками за счет добавления иАПФ или повысить активность ренина у пациентов с гипорениновой АГ при добавлении к иАПФ диуретика. Кроме того, диуретик и иАПФ потенциируют взаимный эффект, что позволяет использовать более низкие дозы каждого отдельного препарата для достижения целевых уровней АД и, следовательно, снижать вероятность дозозависимых побочных явлений.
В систематическом обзоре и метаанализе 2020г, в котором сравнивалось влияние классов АГП на основные сердечно-сосудистые конечные точки, показано, что иАПФ наиболее эффективны в снижении риска острого инфаркта миокарда, а назначение диуретиков ассоциировано с более низким риском реваскуляризации коронарных артерий [23]. Согласно данным многочисленных клинических исследований, назначение иАПФ вместе с диуретиком целесообразно при гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), а также у коморбидных пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), диабетической и недиабетической нефропатией [10][24].
Таким образом, комбинация иАПФ и диуретика является безопасной, хорошо переносимой, эффективной и, вследствие этого, одной из наиболее часто назначаемых в России и мире [25]. В России врачи часто отдают предпочтение фиксированной комбинации, содержащей индапамид пролонгированного действия и лизиноприл, т.к. в ее состав входят хорошо изученные препараты с подтвержденной эффективностью и безопасностью [26]. Наличие вариантов фиксированных комбинаций (1,5 мг + 5 мг, 1,5 мг +10 мг, 1,5 мг + 20 мг) позволяет реализовать принцип пациентоориентированности, первостепенный для современного здравоохранения, и упростить подбор и титрование дозы на приеме врача в каждом конкретном случае. Чем же обусловлен выбор конкретных компонентов данной комбинации — индапамида в качестве диуретика и лизиноприла как представителя иАПФ?
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уже длительное время широко используются для лечения АГ. Несмотря на антигипертензивную эффективность тиазидов, в частности, гидрохлортиазида, их применение требует тщательного мониторирования ряда лабораторных показателей ввиду неблагоприятного метаболического профиля данных препаратов и риска развития гипокалиемии, гипомагниемии, гиперурикемии и гипергликемии. Назначение средних и высоких доз гидрохлортиазида часто приводит к гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Поэтому тиазиды противопоказаны пациентам с подагрой, исходной гипокалиемией, а также нежелательны при сахарном диабете и дислипидемии3. Тиазидоподобные диуретики, представленные на российском рынке такими препаратами, как хлорталидон, индапамид и индапамид ретард, имеют меньше побочных эффектов и оказывают более продолжительный диуретический эффект по сравнению с гидрохлортиазидом. Механизм действия этих препаратов при АГ основан на повышении диуреза и натрийуреза, что приводит к уменьшению объема циркулирующей крови, а также связан с эффектом на гладкомышечные клетки артериол с последующей периферической вазодилатацией и снижением общего периферического сопротивления сосудов [27]. Для тиазидов и тиазидоподобных диуретиков характерна высокая биодоступность, достигающая максимума у индапамида: 90-95%. Время полувыведения у данных препаратов превышает 12 ч, что позволяет назначать их один раз/сут. и достигать стойкого антигипертензивного эффекта. У пролонгированной формы индапамида время полувыведения составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч), а его применение гарантирует более плавное высвобождение в течение всего периода действия — от 17 до 27% в первые 4 ч, 35-55% до 8 ч и ≥70% после 16 ч приема препарата4. Благодаря этому пациенты, получающие пролонгированную форму индапамида, лучше переносят терапию, а побочные явления возникают реже. При этом следует отметить, что антигипертензивная активность индапамида не только не уступает гидрохлортиазиду и хлорталидону, но и превосходит их [28]. Кроме того, важным преимуществом индапамида, по сравнению с другими диуретиками, является его нейтральный метаболический профиль: препарат не влияет на липидный и углеводный обмен, что позволяет его использовать у пациентов с дислипидемией, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом [29]. Наряду с антигипертензивным эффектом в исследованиях продемонстрировано положительное влияние индапамида на органы-мишени при АГ и сопутствующих заболеваниях: снижение уровня микроальбуминурии у больных сахарным диабетом [30], уменьшение массы миокарда левого желудочка [31], снижение риска развития новых случаев ХСН [29]. Рядом авторов высказывается гипотеза о положительном влиянии тиазидоподобных диуретиков, в т.ч. индапамида, на состояние кишечной микробиоты, что было продемонстрировано при компьютерном моделировании [32]. Предполагается, что индапамид может ингибировать дигидрофолат редуктазу кишечной микрофлоры. Подавление активности данного фермента способствует увеличению количества бутират-продуцирующих бактерий и самого бутирата, положительно влияющего на барьерную функцию кишечной стенки, гликемический профиль, снижающего уровень воспалительных цитокинов и пр. [33, 34]. Помимо вышеописанных эффектов, бутират является вазодилататором [35] и, следовательно, может потенциировать гипотензивный эффект препаратов, повышающих его синтез, в частности индапамида.
Таким образом, индапамид пролонгированного действия имеет ряд преимуществ перед хлорталидоном и гидрохлортиазидом, что определяет его лидирующие позиции в лечении пациентов с АГ.
Золотым стандартом терапии АГ являются иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Наряду с эффективностью применения иАПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях, данные препараты обладают дополнительными экстракардиальными положительными эффектами (рисунок 2) [36]. В период пандемии COVID-19 активно обсуждалось применение блокаторов РААС у пациентов с АГ и возможные риски/польза данной терапии с учетом проникновения коронавируса в организм человека преимущественно через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента-2. В систематическом обзоре и метаанализе 2021г подтверждено, что иАПФ снижают риск инфицирования SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2, коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный дистресс-синдром) и могут уменьшать общую смертность у пациентов с COVID-19. Кроме того, иАПФ на 26% снижают риск так называемых "нековидных" внебольничных пневмоний [36].
Таким образом, целесообразность применения данного класса АГП оправдана как с точки зрения патогенеза АГ, так и COVID-19.
Одним из наиболее известных, хорошо изученных иАПФ является лизиноприл. В США, по данным ретроспективного анализа медицинских карт 95,1 млн пациентов, данный препарат лидирует по частоте назначения, как в своем классе — иАПФ, так и среди всех АГП [37]. К основным показаниям для назначения лизиноприла, согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), относится лечение АГ у взрослых и детей >6 лет [38], а также наличие ХСН [39]. При этом лизиноприл достаточно широко назначается off-label при диабетической нефропатии и протеинурии5, в т.ч. при IgA-нефропатии [40]. Всасываемость лизиноприла не зависит от приема пищи, что повышает удобство использования препарата пациентом, а, следовательно, положительно влияет на приверженность терапии. Длительный период полувыведения позволяет контролировать уровень АД в течение суток и предотвращать его утренние подъемы при однократном приеме. Действие препарата начинается через 1 ч после приема внутрь; пик эффекта развивается через 4-6 ч, а продолжительность действия достигает 24 ч6. В ряде исследований — ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), PREVAIL (Prospective Randomized Evaluation of the WATCHMAN Left Atrial Appendage Closure Device in Patients With Atrial Fibrillation Versus Long-Term Warfarin Therapy), TROPHY (TRial Of Preventing HYpertension) и др. — было подтверждено превосходство лизиноприла в достижении и удержании целевых значений АД по сравнению с другими широко используемыми АГП [41]. Кроме того, существует убедительная доказательная база эффективности лизиноприла с точки зрения органопротекции. Применение лизиноприла в дозе 20 мг/сут. приводило к уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ на 15,8% у пациентов с АГ [42]. В исследовании Romero C, et al. (2021) [43] прием лизиноприла в течение года сопровождался увеличением уровня антифибротических маркеров сыворотки крови и снижением массы миокарда ЛЖ у пациентов с АГ и гипертрофией ЛЖ афроамериканского происхождения. У больных АГ и сахарным диабетом терапия лизиноприлом положительно влияла на экскреторную функцию почек, снижала протеинурию, уровень гликозилированного гемоглобина и липидов в крови, способствовала замедлению прогрессирования нефропатии [44]. Лизиноприл можно назначать больным с хронической болезнью почек, а титрация дозы необходима лишь у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин7. Важно подчеркнуть возможность использования лизиноприла у пациентов с заболеваниями печени, т.к. препарат является пролекарством и не метаболизируется в печени8. Кроме того, лизиноприл можно считать препаратом выбора для лечения АГ у больных с ожирением, т.к. это единственный гидрофильный иАПФ с продолжительностью действия 24-30 ч, не распределяющийся в жировой ткани.
Несмотря на длительное использование лизиноприла в клинической практике, появляются все новые доказательства дополнительных позитивных эффектов данного препарата, помимо антигипертензивного эффекта. В исследовании CALIBREX (CAndesartan vs LIsinopril Effects on the BRain) лизиноприл доказал свои преимущества по влиянию на жесткость сосудистой стенки у женщин по сравнению с кандесартаном [45]. В экспериментальном исследовании Scisciola L, et al. [46] показано, что лизиноприл снижает окислительный стресс и развитие фиброза кардиомиоцитов человека, что в дальнейшем может замедлять прогрессирование атеросклероза [46].
Рис. 1 Преимущества фиксированных комбинаций АГП.
Примечание: АД — артериальное давление.
https://cdn.elpub.ru/assets/journals/cardiovascular/2023/4/qLdJmWoTAzTyJeSVHd6gvHtLCrzf5vwcjlnzFOFS.png
Рис. 2 Дополнительные положительные эффекты иАПФ в период пандемии COVID-19.
Примечание: иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, COVID-19 — COrona VIrus Disease 2019 (коронавирусная инфекция 2019г), SARS-CoV-2 — Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2, коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный дистресс-синдром.
https://cdn.elpub.ru/assets/journals/cardiovascular/2023/4/BLZen9EiFWokX1VEP5IXU6DpI6QjgAgHThvtpZku.png
Рис. 3 Факторы, определяющие выбор фиксированной комбинации лизиноприла и индапамида пролонгированного действия у больных АГ.
Примечание: ЛЖ — левый желудочек, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
https://cdn.elpub.ru/assets/journals/cardiovascular/2023/4/g7q7u79wK35LMHIuXnMQHxvPcNp7wyGmZF0EjQcV.png