Для определения изменений сосудистой стенки, отражающих несоответствие показателей для человека данного возраста и пола, еще в начале XXI века Nilsson PM (2008) обозначил проблему раннего сосудистого старения (РСС) (Early vascular aging), при котором происходят структурно-функциональные изменения стенки сосудов, что проявляется повышением жесткости артерий [1][2]. Новым аспектом изучения РСС является поиск причин, которые способны ускорять развитие данного состояния. Предполагается, что одним из таких факторов может служить влияние новой коронавирусной инфекции (COVID-19, COronaVIrus Disease-2019) на сосудистую стенку.

Объявленная в марте 2020г пандемия COVID-19 серьезно вмешалась в функционирование системы здравоохранения всего мира. Сегодня хорошо известно, что COVID-19 является мультисистемным заболеванием, инициирующим развитие не только респираторных нарушений, но и сопровождающееся множеством внелегочных проявлений.

Уже в конце 2020г появились первые упоминания о новом медицинском термине "постковидный синдром" (post-COVID-19 syndrome) [3]. Более 30% лиц, перенесших COVID-19, столкнулись с этим синдромом, причем продолжительность отклонений могла варьировать от 12 нед. до 6 мес. [4]. Одним из наиболее серьезных последствий перенесенной инфекции является поражение сердечно-сосудистой системы, в инициации которого участвуют разнообразные механизмы. Большое значение в патогенезе имеют дисбаланс в работе ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чрезмерное и неконтролируемое высвобождение цитокинов с развитием цитокинового шторма, вирус-индуцированный миокардит в результате прямого действия severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) на миокардиальные клетки, гипоксия в результате острого респираторного дистресс-синдрома, приводящая к повреждению кардиомиоцитов, эндотелиит, тромбоз вследствие активации прокоагулянтного звена гемостаза1.

В последнее время появились дополнительные данные, подтверждающие, что эндотелиальным клеткам принадлежит множество ролей в патогенезе COVID-19 [5]. Являясь мишенью, которая может быть непосредственно повреждена SARS-CoV-2, эндотелиоциты одновременно продуцируют большое количество медиаторов, вовлеченных в воспалительные и тромботические каскады. Поскольку эндотелий — это активный паракринный, эндокринный и аутокринный орган, его изменения, проявляющиеся в т.ч. артериальной ригидностью, являются важным звеном в патогенезе большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая атеросклероз, артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность [6].

В связи с этим закономерен повышенный интерес к поиску и изучению неинвазивных маркеров, изменяющихся после перенесенной COVID-19. Первые исследования свидетельствовали об увеличении плече-лодыжечной скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и каротидно-феморальной СРПВ (кфСРПВ) у пациентов, перенесших COVID-19 [7]. Европейское общество кардиологов подтверждает необходимость тщательного наблюдения и дальнейших исследований для изучения потенциальных терапевтических и прогностических последствий эндотелиита, вызванного инфицированием SARS-CoV-2, и рекомендует оценку жесткости артерий в качестве маркера исходов COVID-19 и мониторинга лечения [8].

Цель настоящего исследования — изучение структурно-функциональных свойств артерий различного калибра у пациентов после перенесенной COVID-19.

На базе кафедры "Терапия" проведено одноцентровое открытое сравнительное исследование в параллельных группах, в которое было включено 113 человек в возрасте 30-70 лет. Протокол исследования был составлен в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, одобрен комитетом по этике Пензенского государственного университета. Все лица, включаемые в исследование, подписывали информированное добровольное согласие.

Здоровые добровольцы, составившие группу 1 (n=45), средний возраст 51 (43; 59) год, были обследованы до начала пандемии COVID-19 в 2018-2019гг. Критерии включения: отсутствие сердечно-сосудистой и иной патологии по результатам физикального осмотра, лабораторного и инструментального обследования; отсутствие регулярного приема каких-либо препаратов; нормальные значения артериального давления (АД).

Здоровые лица, перенесшие COVID-19, составили группу 2 (n=44), средний возраст 47,9±9,1 лет. Критерии включения в исследование были аналогичны таковым в группе 1. Однако обязательным условием было наличие диагноза COVID-19, подтвержденного методом полимеразной цепной реакции давностью до 3 мес.

Группа 3 (n=24) — больные АГ в сочетании с COVID-19 в анамнезе (средний возраст 48,8±7,2 лет); у 9 пациентов АГ была диагностирована впервые. Критерии включения: уровень систолического АД (САД) от 140 до 179 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) от 90 до 109 мм рт.ст., длительность АГ не >5 лет или впервые выявленная АГ, дислипидемия, диагноз COVID-19, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции в течение последних 6 мес. Критерии невключения: уровень САД/ДАД >180 и/или 110 мм рт.ст., симптоматическая гипертония, наличие сахарного диабета, требующего коррекции инсулином, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса. Включение пациентов в исследование осуществляли после 10-дневного отмывочного периода, во время которого был возможен прием короткодействующих антигипертензивных препаратов (по требованию).

Первоначально всем лицам, включенным в исследование, проводили биохимический анализ крови с помощью прибора OLYMPUS AU400 ("OLYMPUS CORPORATION", Япония). Анализировали уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов низкой (ЛНП) и высокой плотности (ЛВП) и уровень глюкозы венозной крови.

Ультразвуковое исследование общих сонных артерий (ОСА) проводили на сканере MyLab 90 ("Esaote", Италия) с применением технологии высокочастотного сигнала RF. Определяли толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ), индекс жесткости β, коэффициенты поперечной растяжимости (DC) и поперечной податливости (СС), локальную СРПВ в ОСА (locPWV) и индекс аугментации (Aix).

Методом аппланационной тонометрии (SphygmoCor "AtCorMedical", Австралия) оценивали показатели центрального давления: систолическое давление в аорте (СДао), пульсовое давление в аорте (ПДао), а также кфСРПВ.

СРПВ в аорте (PWV) и артериях преимущественно эластического типа справа и слева (R/L-PWV), а также сердечно-лодыжечный сосудистый индекс справа и слева (L-/CAVI1) определяли методом объёмной сфигмографии на аппарате VS-1000 ("Fukuda Denshi", Япония).

Всем обследуемым оценивали функцию эндотелия методом потокзависимой вазодилатации (ПЗВД) в пробе с постокклюзионной реактивной гиперемией на аппарате MyLab 90 ("Esaote", Италия). Регистрировали диаметр плечевой артерии (ПА) и скорость кровотока в ПА. На плечо, выше места визуализации, накладывали манжету сфигмоманометра и создавали в ней давление, на 50 мм рт.ст. превышающее САД. Прекращение кровотока по ПА на 4 мин отслеживали по цветному доплеровскому картированию потока. После завершения пробы в ответ на реактивную гиперемию расширение ПА <10% указывало на эндотелиальную дисфункцию. По индексу реактивности (ИРе) определяли положительный прирост скорости кровотока: >1,1 — положительная реакция; 0,9-1,1 — отрицательная и <0,9 — парадоксальная реакции.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью лицензионной версии программы Statistica 13.0 (StatSoft Inc., США). Параметрические данные были отражены в виде M±SD, непараметрические — Me (Q25; Q75). При параметрическом характере распределения использовался критерий Стьюдента; при непараметрическом распределении связанных групп применяли параметр Вилкоксона, для несвязанных групп — критерий Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для исследования взаимосвязи между количественными признаками применяли коэффициент корреляции Спирмена. При R≤0,3 корреляцию считали слабой, при 0,3<R<0,7 — умеренной и при R≥0,7 — сильной.

Сбор, анализ и интерпретацию данных проводили за счет средств гранта Российского научного фонда № 22-75-00059.

Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, росту. Отмечается неравномерное распределение обследуемых по гендерному составу. Курящие лица присутствовали только в группе больных АГ — 5 (20,8%) человек. Лица с отягощенной наследственностью имелись во всех группах. Зарегистрированы достоверные отличия между группами лиц без анамнеза ССЗ (группы 1 и 2) и группой 3 по индексу массы тела, уровням САД и ДАД (таблица 1).

Значения общего ХС, ХС ЛНП и ТГ достоверно различались между группами 1, 2 и группой 3 (р1,2-3=0,001), причем эти показатели были выше у лиц с АГ, перенесших COVID-19. Прослеживается значимое различие по уровню ХС ЛВП в группах сравнения (р1-2=0,007, р1,2-3=0,001), хотя значения соответствовали норме. Нарушений углеводного обмена во всех группах лиц, включенных в исследование, выявлено не было (таблица 1).

Данные, полученные в ходе неинвазивного изучения структурно-функциональных свойств артерий различного типа, свидетельствуют о наличии достоверных различий по большинству параметров у перенесших COVID-19 в отличие от здоровых добровольцев, а также зависимость ригидности артерий от наличия АГ.

Исследования ОСА технологией RF выявило достоверные различия между группами здоровых лиц (с анамнезом COVID-19 и без такового) и больных АГ, перенесших COVID-19. Так, минимальные значения ТКИМ отмечены в группе здоровых добровольцев, а максимальные — у больных АГ. Аналогичные изменения отмечены по показателям locPWV и индекс β, при этом последний (наряду с Aix) также оказался достоверно выше в группе 2 по сравнению с контрольной группой. Коэффициенты DC и CC также значимо различались между группами здоровых добровольцев и пациентов с АГ. Показатели ТКИМ и locPWV оказались несколько выше у перенесших инфицирование SARS-CoV-2, а коэффициент CC в группе лиц с COVID-19 в анамнезе — ниже таковых в группе контроля, однако различия по перечисленным параметрам не достигли статистической значимости (рисунок 1).

Согласно данным аппланационной тонометрии, давление в аорте у пациентов с АГ, перенесших COVID-19, существенно превышало аналогичные показатели в когорте здоровых лиц. Выявлены достоверные различия между 1 и 2 группами и по показателю ПДао. Значимые различия касались и основного маркера, отражающего жесткость артериальной стенки — кфСРПВ, который оказался наибольшим в группе 3 (рисунок 2).

После инфицирования SARS-CoV-2 выше PWV, R/L-PWV и L-/CAVI1, согласно результатам объемной сфигмографии, что подтверждает наличие у этой когорты лиц признаков РСС, причем максимальные значения этих показателей зарегистрированы в группе 3 (рисунок 3).

Эндотелиальная дисфункция по данным ПЗВД встречалась несколько чаще во 2 группе по сравнению с контрольной группой. Статистически значимая разница зарегистрирована в отношении распространенности патологических реакций: 33,1% лиц 2 группы имели ИРе <1,1, тогда как у здоровых добровольцев такие значения ИРе встречались лишь в 6,7% случаев (рисунок 4).

Для выявления возможных взаимосвязей в каждой выделенной нами группе проанализированы корреляции показателей артериальной ригидности с возрастом, некоторыми антропометрическими характеристиками, уровнем САД, ДАД. По результатам проведенного анализа установлено, что в группе здоровых лиц ТКИМ, DC, CC, индекс β, locPWV и кфСРПВ достоверно коррелировали с возрастом, причем корреляция ТКИМ с возрастом прямая сильная. Вместе с тем между индексами CC, DC и возрастом обнаружены обратные средней силы корреляции (рисунок 5 А). Выявленная взаимосвязь параметров сосудистой жесткости с возрастом согласуется с данными о влиянии возраста на артериальную ригидность [9]. Вполне логичной является и корреляция индексов DC, СС с уровнем САД (R=-0,34, p=0,021 и R=-0,36, p=0,016, соответственно), поскольку при повышенных цифрах АД снижается растяжимость сосудистой стенки. В группе 2 выявлены достоверные умеренные корреляции ТКИМ, индекса β, кфСРПВ и R/L-PWV с возрастом (рисунок 5 Б), а также взаимосвязь САД с индексом DC (R=-0,33, p=0,029). В группе 3 интересной является взаимосвязь таких показателей как индекс β и locPWV с индексом массы тела (рисунок 5 В). Отмечена прямая средней силы корреляция ряда параметров сосудистой жесткости с уровнем АД: кфСРПВ и ДАД (R=0,53, p=0,009), L-/CAVI1 и САД (R=0,41, p=0,049), R/L-PWV и САД (R=0,59, p=0,002). Выявленные изменения также вполне укладываются в концепцию сосудистых изменений при АГ.

В настоящее время COVID-19 считается сложным мультисистемным заболеванием с потенциальными долгосрочными последствиями, описанными у 25% пациентов [10]. Поражение сердечно-сосудистой системы занимает одно из центральных мест при COVID-19, а ранее развившиеся ССЗ связаны с худшими клиническими исходами.

При COVID-19 наиболее частым и типичным проявлением поражения сосудистого русла является дестабилизация АД, ухудшение течения АГ или выявление заболевания впервые, что нашло отражение в настоящей работе — в группе 3 у 9 (37,5%) человек заболевание было выявлено после перенесенной COVID-19 [11]. По данным международного регистра АКТИВ (Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2), неконтролируемая АГ также была наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью в первые 3 мес. после выздоровления [12]. Вместе с тем, постковидный синдром включает значительно возросший риск тромботических катастроф, в первую очередь, ишемического инсульта и острого инфаркта миокарда, даже у лиц молодого возраста [13]. В связи с этим очевидна практическая ценность полученных результатов для раннего выявления доклинических изменений артериального русла с целью дальнейшей профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Имеющиеся данные показывают, что инфекция, вызванная SARS-CoV-2, обусловливает развитие долгосрочных изменений в артериях даже у здоровых молодых людей [14]. Системное воспаление снижает биодоступность оксида азота, что увеличивает жесткость сосудов, в т.ч. у лиц, не имеющих ССЗ в анамнезе [15].

В качестве других потенциальных причин клеточного старения и артериальной ригидности предложены митохондриальная дисфункция, повышенная локальная продукция активных форм кислорода, обусловленные инфекцией COVID-19 [16]. Окислительно-восстановительный дисбаланс способствует эндотелиальной дисфункции и хроническому субинтимальному воспалению, которое вызывает ускоренную фрагментацию париетальных эластиновых волокон и их замещение жесткой фиброзной тканью [17]. Поскольку фиброз легких, вызванный COVID-19, обратим только частично [18], предполагается, что артериальная жесткость может быть долгосрочным сердечно-сосудистым осложнением для большинства пациентов независимо от тяжести течения COVID-19 [17].

Исследование структурно-функциональных свойств артерий часто направлено на выявление корреляционных взаимосвязей оцениваемых параметров с полом и возрастом, учитывая вклад последних в структуру немодифицируемых факторов риска. Показано, что СРПВ на отдельных участках, пульсовое АД и показатели эндотелиальной функции не имеют гендерных различий у лиц <50 лет [19].

Появляется все больше клинических исследований, оценивающих влияние COVID-19 на артериальную ригидность. Одними из первых вклад в эту тему внесли Ratchford SM, et al. (2021), которые наблюдали у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2, более высокие в сравнении со здоровыми лицами значения кфСРПВ, а также признаки эндотелиальной дисфункции в пробе с постокклюзионной реактивной гиперемией [20]. В исследовании "случай-контроль" при выявлении COVID-19 имело место нарастание сонно-бедренной и плече-лодыжечной СРПВ, что позволило авторам сделать вывод о возможной связи COVID-19 с возрастанием СРПВ [7]. В настоящей работе также зарегистрированы признаки увеличения жесткости сосудистой стенки у переболевших COVID-19, выражающиеся увеличением кфСРПВ согласно данным аппланационной тонометрии, по сравнению со здоровыми лицами. Вероятнее всего, данные изменения свидетельствуют о развитии РСС после COVID-19. Помимо этого, среди перенесших ранее инфицирование SARS-CoV-2, чаще встречались патологические реакции по сравнению со здоровой когортой, что продемонстрировала неинвазивная оценка функции эндотелия.

Дополнительные доказательства сердечно-сосудистых нарушений у молодых людей в возрасте 23,0±1,0 лет представлены в работе Szeghy RE, et al. (2022) [21]. Согласно их материалам, ультразвуковое исследование ОСА свидетельствовало об увеличении жесткости сосудов каротидного бассейна у пациентов с подтвержденным случаем инфекции COVID-19 по сравнению с лицами здоровой группы. Однако обследуемые обеих групп имели сходные значения ТКИМ, что могло быть обусловлено легким течением коронавирусной инфекции. Aix в аорте оказался выше среди молодых людей с COVID-19 по сравнению с контрольной группой [21]. Исследование каротидного бассейна технологией высокочастотного сигнала RF в настоящем исследовании также продемонстрировало потерю сосудистой стенкой эластических свойств, что проявлялось увеличением индекса жесткости β в группах пациентов, перенесших COVID-19. Значения ТКИМ достоверно различались между когортой здоровых лиц и больными АГ. Однако между здоровыми добровольцами и не страдавшими АГ, перенесшими COVID-19, статистически значимого различия не выявлено. Коэффициент CC у пациентов с COVID-19 в анамнезе был ниже в контрольной группе, что свидетельствует о нарушении поперечной податливости артерий, но значимые различия выявлены только между здоровыми лицами и пациентами, страдающими АГ.

В проспективном анализе Aydin E, et al. сердечно-лодыжечный индекс (CAVI) возрастал у пациентов с коронавирусной инфекцией по сравнению со здоровыми добровольцами [22]. В настоящей работе анализ показателей, полученных методом объемной сфигмографии, продемонстрировал наличие в группе лиц с COVID-19 признаков РСС, выражавшихся в увеличении PWV, R/L-PWV и L-/CAVI1, поскольку подобные изменения связаны с доклиническим атеросклерозом [1].

У пациентов с COVID-19 наблюдается стойкое увеличение артериальной ригидности и нарушение функции эндотелия после подтверждения случая инфицирования SARS-CoV-2, как показал Lambadiari V, et al. (2021). По их данным, значения ПЗВД были сходными на 4 и на 12 мес. от начала заболевания COVID-19 и отличались от таковых в группе контроля, представленной здоровой когортой. Кроме того, значения кфСРПВ оставались одинаковыми между 4 и 12 мес. и были увеличены по сравнению со здоровыми лицами [23].

Появление новых штаммов SARS-CoV-2 обусловливает трансформацию клинической картины COVID-19. Например, "Omicron", преимущественно повреждал слизистую верхних дыха- тельных путей и вызывал меньше тромботичес- ких осложнений [24]. Следовательно, изменение структурно-функциональных свойств артерий после COVID-19, вероятно, может значительно варь- ировать в зависимости от штамма SARS-CoV-2. Это обстоятельство необходимо учитывать при интерпретации полученных на сегодняшний день данных.

Таким образом, COVID-19 оказывает серьезное влияние на сердечно-сосудистую систему, в связи с чем неинвазивная оценка жесткости артерий, несомненно, будет способствовать выявлению лиц с плохим клиническим прогнозом для своевременной профилактики и адекватной реабилитации.

Ограничение исследования. Ограничением исследования является отсутствие группы пациентов с АГ без COVID-19.

Полученные в ходе настоящего исследования результаты позволяют констатировать у лиц, перенесших COVID-19, увеличение жесткости артериальной стенки, что можно расценивать как признак РСС. Представляется целесообразным проведение дальнейших масштабных исследований для изучения обратимости подобных сосудистых изменений и влияния их на долгосрочный прогноз у переболевших лиц. Лучшее понимание характера поражения сосудов при инфицировании SARS-CoV-2 и его прогностическом значении расширит представления о синдромокомплексе COVID-19 в целом, что явится важным шагом в его успешном лечении.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-75-00059.

1. Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17. 14.12.2022г.