Сердечно-сосудистые заболевания неизменно занимают лидирующую позицию во всем мире среди причин смерти и инвалидизации населения [1]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой финальный аккорд сердечно-сосудистого континуума и характеризуется значительным увеличением рисков общей и сердечно-сосудистой смерти [2-4]. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения, заболеваемость и смертность от ХСН по-прежнему остаются на высоком уровне, наравне с некоторыми онкологическими заболеваниями.

Общепризнанным фактором, детерминирующим развитие и течение сердечной недостаточности (СН), является ремоделирование сердца — структурно-функциональная перестройка кардиомиоцитов и интерстициального компонента, клинически выражающаяся в изменении геометрии, архитектоники, массы миокарда после воздействия патофизиологического стимула [5]. На клеточном уровне ремоделирование миокарда сопровождается клеточной гибелью, компенсаторной гипертрофией кардиомицитов и фиброзом [6]. Клеточная гибель может быть обусловлена разными механизмами, включая некроз, апоптоз и аутофагию [7]. Появлению СН предшествуют потеря "метаболической подвижности" кардиомиоцитов, увеличение продукции митохондриями активных форм кислорода (АФК), развитие гипертрофии — основные изменения, сопровождающие процесс ремоделирования миокарда [8].

Ремоделирование миокарда развивается в результате повышенной гемодинамической нагрузки и активации ряда генетических и нейрогуморальных факторов, среди которых объектом пристального изучения стал регуляторный пептид галанин. В настоящее время накоплены данные об участии галанинергической системы в механизмах адаптации кардиомиоцитов к стрессовым условиям, развития фиброза миокарда и клеточной гибели. Исходно предполагалось, что гиперактивация симпатической нервной системы при СН дополнительно стимулирует высвобождение адренергического комедиатора галанина, что приводит к усугублению вегетативного дисбаланса, развитию ремоделирования сердца и прогрессированию СН. Однако в ходе дальнейших исследований было установлено, что галанин и его производные оказывают плейотропное кардиопротективное действие, которое выражалось в "метаболическом перепрограммировании" кардиомиоцитов в условиях стресса (оптимизация углеводного обмена) [9], снижении окислительного стресса [10], сдвиге от апоптоза в сторону аутофагии [11] и антигипертрофическом эффекте в отношении клеток сердца [12]. В настоящем обзоре рассмотрены современные представления о роли галанинергической системы в патогенезе ремоделирования миокарда и описаны изученные на сегодняшний день клеточные и молекулярные эффекты галанина на сердечно-сосудистую систему в стрессовых условиях.

Методология поиска

Представлен несистематический обзор отечественных и зарубежных литературных источников по исследуемой теме, который проводился с помощью сплошной выборки в базах данных PubMed, РИНЦ и eLibrary с использованием ключевых слов: галанин (galanin), ремоделирование сердца (cardiac remodeling), сердечная недостаточность (heart failure), апоптоз (apoptosis), аутофагия (autophagy), а также их комбинаций. Проведен анализ информации, представленной в оригинальных исследованиях и литературных обзорах. Всего проанализировано 35 источников. Глубина поиска составила 11 лет. Годы поиска 2011-2022гг. Кроме того, в обзоре представлены источники, опубликованные ранее 2010г, если в них представлены исчерпывающие данные о роли галанинергической системы в регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии.

Общие представления о свойствах регуляторного пептида галанина

Галанин — эндогенный низкомолекулярный пептид, состоящий из 30 аминокислотных остатков, который впервые был выделен из кишечника и поджелудочной железы свиньи в 1983г [13]. Свое название соединение получило по наименованию первой и последней аминокислоты в последовательности (глицин и аланин). Последовательность аминокислот в структуре галанина на 90% идентична у человека и различных видов животных, что свидетельствует о постоянстве и важности данной молекулы [14].

Многогранность галанина как биологически активного соединения опосредована активацией специализированных галаниновых рецепторов, связанных с G-белком. В настоящее время известны 3 разновидности рецепторов галанина: рецептор галанина-1 (GalR1), GalR2 и GalR3, которые различаются по специфике передачи сигналов и распределению [15]. GalR1 и GalR2 преимущественно находятся в головном мозге, мышцах, жировой ткани и желудке [16], тогда как GalR3, но не GalR1, экспрессируется в легких и почках [17]. Все три подтипа рецепторов присутствуют в сердце [15][18], но распределение матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) GalR1-3 практически не изучено и не картировано по отделам сердца [19]. За связывание с рецепторами отвечает N-концевой фрагмент пептида, первые 15 аминокислотных остатков которого консервативно сохраняются у большинства видов животных и человека [18]. Каждый из подтипов галаниновых рецепторов имеет свою локализацию, где и реализует свои клеточные эффекты. Галаниновые рецепторы 1- и 3-типов в основном активируют Gi/o тип белков, что приводит к ингибированию активности аденилатциклазы, снижению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в цитозоле и открытию калиевых каналов внутреннего выпрямления, благодаря чему ионы калия направляются внутрь клетки. В свою очередь, сопряжение рецептора GalR2 с белком Gq/11 активирует фосфолипазу C и через гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата регулирует гомеостаз кальция, таким образом улучшая инотропные свойства сердца [15].

Повышенная экспрессия рецепторов галанина характерна для тканей с физиологически значимой утилизацией глюкозы, таких как скелетные мышцы, сердце, жировая ткань и клетки островков Лангерганса поджелудочной железы [20]. Галанин участвует в регуляции ряда физиологических функций, включая энергетический гомеостаз, восприятие боли, сон и пищевое поведение, модуляцию деятельности нейроэндокринной системы и сосудодвигательного центра [21]. Широкий спектр биологической активности данного регуляторного пептида предполагает участие галанинергической системы в активации защитных реакций организма.

Роль галанинергической системы в регуляции сердечно-сосудистой деятельности

Галанин представляет собой один из адренергических ко-трансмиттеров с коротким периодом полувыведения (~10 мин), который высвобождается из постганглионарных нейронов симпатических волокон наряду с норадреналином и нейропептидом Y [17]. Отличительной особенностью ко-трансмиттеров от классических нейротрансмиттеров является то, что они представляют собой медленно диффундирующие молекулы, которые действуют как нейромодуляторы, и их секреция напрямую зависит от силы стимуляции нейронов [18]. На моделях животных было показано, что галаниновые рецепторы широко представлены в ядре солитарного тракта и нейронах звездчатого ганглия [20]. Галанин участвует в центральной регуляции сердечно-сосудистой деятельности на уровне продолговатого мозга [19] и может напрямую влиять на кардиомиоциты посредством активации GalR1-3, которые экспрессируются в миокарде [21]. Внутрицистернальное введение экзогенного галанина в ростральный вентролатеральный отдел ствола головного мозга у крыс приводило к транзиторному повышению среднего артериального давления с последующим резким снижением, а также вызывало выраженную тахикардию [22].

На изолированных папиллярных мышцах морских свинок было показано, что галанин обладает положительным инотропным действием в условиях гипоксии и удлиняет эффективный рефрактерный период кардиомицитов [23], предположительно за счет активации калиевых каналов внутреннего выпрямления [24].

Роль галанинергической системы в патогенезе СН и повреждении миокарда

Дисбаланс вегетативной регуляции при ХСН характеризуется преобладанием симпатических влияний и угнетением парасимпатического отдела нервной системы. Хорошо известно, что гиперактивация симпатической нервной системы при СН напрямую связана с ремоделированием сердца [25]. Нормализация баланса вегетативной регуляции имеет крайне важное значение для лечения СН и улучшения прогноза. В данном контексте особый интерес представляет патофизиологический феномен под названием "симпато-вагальных помех" ("sympatovagal crosstalk"), который заключается в ослаблении тонуса блуждающего нерва после всплеска симпатической активности [15, 26]. Было показано, что данное явление опосредовано адренергическими комедиаторами нейропептидом Y и галанином. Так, нервные окончания парасимпатических нейронов в сердце экспрессируют рецепторы к галанину и к нейропептиду Y, стимуляция которых при симпатической активации приводит к снижению высвобождения ацетилхолина [27]. Во время длительной симпатической активации происходит высвобождение медленно диффундирующего комедиатора галанина, который связывается с GalR1 холинергических нейронов в сердце и замедляет вагусную нейротрансмиссию в сердце [28]. Данный феномен может длительно персистировать даже в присутствии блокады β-адренорецепторов и тем самым вносить дополнительный вклад в дисбаланс вегетативной регуляции при ХСН [29].

В настоящее время имеются неоднозначные данные о влиянии галанина на течение СН. На животных моделях было показано, что после ишемического-реперфузионного повреждения миокарда экспрессия мРНК галанина в симпатических нейронах сердца и сердечной ткани существенно повышается [30]. Повышенное содержание галанина в тканях поврежденной сердечной мышцы согласуется с данными исследований, где было выявлено, что данный пептид транспортируется к регенерирующим нервным окончаниям для стимуляции нейрогенеза после аксонального повреждения [31, 32].

Исходно предполагалось, что гиперактивация симпатической нервной системы при СН способствует высвобождению галанина, таким образом усилению вегетативного дисбаланса, прогрессированию СН и ремоделирования сердца. В одной из первых работ галанин рассматривался в качестве фактора, негативно влияющего на течение СН. В работе Chen А, et al. (2015) оценивалось влияние антагониста GalR1 — М40 — на функцию сердца и ремоделирование миокарда на крысиной модели СН после инфаркта миокарда [25]. Согласно результатам, применение М40 оказывало положительный эффект на систолическую функцию сердца и ремоделирование после инфаркта миокарда за счет улучшения парасимпатической активности и противовоспалительного эффекта. Лечение М40 сопровождалось выраженным снижением уровня мозгового натрийуретического пептида, что также свидетельствует об улучшении функции сердца. Также было зафиксировано изменение активности кальций-активируемой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума 2 типа (SERCA2), которая играет важную роль в поддержании насосной функции сердца [33]. Так, при СН наблюдается снижение экспрессии SERCA2, что приводит снижению содержания кальция в саркоплазматическом ретикулуме и нарушению функции сердца [34]. После лечения М40 наблюдалось значительное повышение активности SERCA2, что может лежать в основе кардиопротективного эффекта.

В то же время в более поздних работах, напротив, было обнаружено ранее неизвестное кардиопротективное действие галанина, которое выражалось в усилении аутофагии в кардиомиоцитах, снижении клеточной готовности к апоптозу, уменьшении гипертрофии и митохондриального окислительного стресса. Данное противоречие может быть обусловлено выбором разных точек приложения в галанинергическом каскаде. В более поздних работах были исследованы принципиально другие молекулярные мишени, такие как GalR2, Forkhead box O1-белок и антиоксидантные ферменты митохондрий, которые будут подробно обсуждены в следующих разделах и представлены на рисунке 1.

Помимо прямого влияния на кардиомиоциты, в работе in vitro было показано, что галанин также улучшает антитромботические свойства эндотелия за счет ослабления экспрессии мультимеров фактора фон Виллебранда на культивируемых эндокардиальных эндотелиальных клетках пациентов с СН [35]. Молекулярные механизмы данного явления пока еще недостаточно изучены, однако предполагается что улучшение антикоагулянтных свойств эндокардиального эндотелия, опосредованное галанином, может быть связано с активацией протеина С и увеличением продукции оксида азота.

В некоторых работах оценивался потенциал галанина в качестве маркера СН. Галанин рассматривается в качестве как диагностического, так и прогностического маркера СН с сохраненной фракцией выброса [36]. Результаты другого проспективного исследования случай-контроль показали, что уровни галанина не различались между группами пациентов с СН и контролем, в отличие от NT-proBNP (N-концевого промозгового натрийуретического пептида), копептина и нейропептида Y [37]. Это может быть объяснено тем, что галанин реализует свои эффекты на уровне периферических сердечных симпатических нервов, поэтому его уровни в плазме крови могут не отражать степень его локального участия в патогенезе СН.

Галинин-опосредованная регуляция гипертрофии и апоптоза/аутофагии в условиях СН

Аутофагия и апоптоз служат регуляторными механизмами, определяющими выживание или гибель кардиомиоцитов в условиях гипертрофии и СН. Аутофагия кардиомиоцитов считается одним из базовых процессов жизнедеятельности кардиомиоцитов, имеющих важное адаптивно-компенсаторное значение при действии повреждающих факторов [38]. Нарушенное функционирование инструмента аутофагии приводит к аккумуляции дефектных белковых агрегатов и поврежденных органелл, что индуцирует клеточную дисфункцию, гипертрофию и СН [39]. Стоит отметить, что между аутофагией и апоптозом существует тесная взаимосвязь: предполагается, что активация аутофагии позволяет снизить "порог" запуска процессов апоптоза [40]. Данную взаимосвязь может объяснять следующий молекулярный механизм: активация калпаина, кальций-активируемой протеазы, запускающей некроз, приводит к расщеплению Atg5 (Autophagy protein 5) — протеина, задействованного в аутофагии [41]. Образовавшийся фрагмент Atg5, белка-индуктора аутофагии, транслоцируется в митохондрии, ингибирует антиапоптотический белок Bcl-2 (B cell lymphoma 2) и, тем самым, стимулирует апоптоз [41].

Хорошо известно, что гиперпродукция АФК — ключевой механизм повреждения миокарда во время реперфузии, вызывающей повышение проницаемости мембран кардиомиоцитов, нарушение ионного гомеостаза и клеточную гибель путем некроза и апоптоза. В работе Martinelli I, et al. (2021) на модели мышей с ишемическим-реперфузионным повреждением миокарда было впервые продемонстрировано, что галанин снижал продукцию митохондриями АФК, способствовал формированию аутофагосом и уменьшению апоптоза [11]. Даже однократная инъекция галанина усиливала формирование аутофагосом в кардиомиоцитах как в группе мышей с ишемическим-реперфузионным повреждением, так и в группе контроля. Лечение галанином уменьшало количество апоптотических клеток и повышало жизнеспособность кардиомиобластов в условиях гипоксии.

Изменение баланса про- и антиапоптотических факторов в сторону проапоптотических приводит к увеличению проницаемости внешней митохондриальной мембраны путем образования пор, регулирующих проницаемость митохондрий (mPTP, mitochondrial permeability transition pore) [42]. Образование mPTP сопровождается проникновением в митохондрии воды, их набуханием, разрывом внешней митохондриальной мембраны, падением трансмембранного потенциала [7]. Активация GalR1 и GalR2 стимулирует сигнальные пути, инициируемые митоген-активируемыми протеинкиназами (MEK 1/2 и ERK 1/2) и ингибирует открытие mPTP, тем самым защищая клетки от апоптоза и повышая выживаемость кардиомиоцитов [9, 43].

У млекопитающих транскрипционные факторы FoxO семейства Fox (forkhead box) играют важную роль в регуляции клеточной аутофагии, гипертрофии, апоптоза, энергетического метаболизма и устойчивости к окислительному стрессу [44, 45]. Молекулярный механизм антиапоптотического и проаутофагического эффектов галанина реализуется через путь, связанный с FoxO1-белком (forkhead box protein O1). Из семейства FoxO, фактор FoxO1 является одним из важнейших в поддержании вышеуказанных процессов в кардиомиоцитах [45]. Так, лечение галанином повышало экспрессию белка FoxO1 как у мышей с ишемическим-реперфузионным повреждением, так и у животных контрольной группы. Кроме того, супрессия гена FoxO1 подавляла галанин-опосредованную аутофагию и антиапоптотический эффект.

Галанин также оказывал антигипертрофический эффект, который реализовывался через подавление некоторых фетальных генов. Процесс ремоделирования сопровождается индукцией фетальных генов и последующим удлинением кардиомиоцитов за счет добавления новых саркомеров, что представляет собой короткодействующий механизм уменьшения стресса на стенки сердца и улучшения функции миокарда [8]. Запуск программы активации фетальных генов служит отличительной патофизиологической чертой при гипертрофии и СН [46]. Генетическая супрессия GalR2 приводила к аномальной экспрессии фетальных генов, включая гены предсердного натрийуретического пептида, мозгового натрийуретического пептида и тяжелых цепей миозина — β [12]. В исследовании in vivo введение галанина в раннюю фазу ишемического-реперфузионного повреждения миокарда, напротив, подавляло экспрессию вышеуказанных генов и оказывало антигипертрофический эффект [11].

Таким образом, галанин выступает в качестве ключевого регулятора клеточной гибели/аутофагии и гипертрофии кардиомиоцитов в стрессовых условиях.

Влияние галанинергической системы на биоэнергетику и метаболизм кардиомиоцитов в условиях СН

Мультифакторный механизм развития и прогрессирования ХСН включает в себя дисрегуляцию и дезадаптацию системы энергетического обеспечения, что выражается в потере "метаболической подвижности" [8]. Потеря "метаболической подвижности" влечет за собой структурное и функциональное ремоделирование мышцы сердца, нарушение взаимосвязи между снижением метаболического и сократительного резервов миокарда [8].

В недавнем исследовании была продемонстрирована роль галанина в феномене "метаболического перепрограммирования" кардиомиоцитов в условиях стресса. Активация галаниновых рецепторов приводила к повышению экспрессии глюкозного транспортера 4 типа (ГЛЮТ4) в кардиомиоцитах и адипоцитах, стимулируя поглощение глюкозы клетками, что компенсировало нарушения энергетического обмена в клетках в условиях сниженной продукции аденозинтрифосфата [47]. Запуск этого механизма критически важен, поскольку экспрессия ГЛЮТ4 в сердце значительно снижена при сахарном диабете и СН [9]. Поддержание концентрации ГЛЮТ4 должно способствовать нормализации метаболизма кардиомиоцитов, особенно в стрессовых условиях. Лечение галанином приводило к метаболическому сдвигу с утилизации жирных кислот в сторону окисления глюкозы в гипертрофированном сердце после инфаркта миокарда. Галанин-опосредованное улучшение метаболизма глюкозы снижало образование митохондриальных АФК и способствовало сохранению целостности митохондрий в ответ на стресс. Поскольку регенеративная способность кардиомиоцитов очень ограничена, галанин-опосредованный механизм адаптации сердца к энергетическому дефициту в выживших клетках может оказывать защитный эффект в отношении развития ремоделирования сердца.

В работе Студневой И. М. и др. (2020) был подробно описан кардиопротективный эффект, опосредованный GalR-2, на модели антрациклиновой кардиомиопатии у крыс [48, 49]. Учитывая короткий период полувыведения галанина из плазмы крови (<10 мин), группа отечественных ученых создала синтетический агонист галаниновых рецепторов 2 типа — пептид G. Активация GalR-2 пептидом G приводила к снижению повреждающего действия доксорубицина, улучшению систолической функции сердца и уменьшению ремоделирования левого желудочка. Под действием пептида G наблюдалось снижение окислительного стресса, продуктов перекисного окисления липидов в миокарде и плазме крови животных, внутриклеточного уровня аммиака и улучшение энергетического обмена кардиомиоцитов. Уменьшение кардиотоксичности доксорубицина может быть обусловлено повышением активности ферментов Cu, Zn-супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы под воздействием пептида G и его прямым антиоксидантным действием. При этом введение одного пептида G без доксорубицина не влияло на активность ферментов.

В другом исследовании in vivo на модели ишемического-реперфузионного повреждения миокарда было показано, что под воздействием галанина снижалась продукция АФК и образование продуктов перекисного окисления липидов в реперфузированной области сердца. При этом значимого влияния на активность ключевых антиоксидантных ферментов митохондрий выявлено не было, что может свидетельствовать о прямом антиоксидантном действии галанина [10].

Этой же группой авторов в последующих работах было показан кардиопротективный эффект пептида G при стрептозотоцин-индуцированном диабете 1 типа. В миокарде животных, которым ежедневно вводилась высокая доза галанина, содержание аденозинтрифосфата, общего фонда адениннуклеотидов и фосфокреатина было достоверно выше. Вдобавок, в этой группе наблюдалось снижение потерь общего креатина, что отражало уменьшение повреждения сарколемм кардиомиоцитов. Под влиянием пептида G снижалась активность креатинкиназы-МВ и лактатдегидрогеназы, что соответствовало уменьшению уровня и низкомолекулярных конечных продуктов окислительного повреждения, следовательно, интенсивности окислительного стресса [9]. Полученные данные указывают на способность фармакологического агониста рецептора GalR2 оказывать положительное влияние на биоэнергетику миокарда в условиях стресса.

Таким образом, галанин может оказывать кардиопротективный эффект за счет поддержания митохондриального биогенеза, уменьшения содержания АФК в митохондриях и оптимизации углеводного обмена в условиях стресса.

Представленные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о широком спектре кардиопротективных эффектов, опосредованных галанинергической системой, при различных экспериментальных патологиях сердца. Галанин может обладать терапевтическим потенциалом при ишемической болезни, антрациклиновой кардиотоксичности и СН. Воздействие на процессы ремоделирования миокарда через галанинергическую систему может быть эффективным для профилактики и лечения СН.

Для разработки новых методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний представляется весьма перспективным поиск метаболически стабильных аналогов галанина, оказывающих более продолжительное и выраженное действие, чем эндогенный пептид, период полувыведения которого составляет <10 мин. Таким образом, для изучения терапевтических эффектов галанина при СН и ремоделировании миокарда необходимо проведение более масштабных исследований в будущем.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.