Сердечно-сосудистая патология до настоящего времени остается ведущей в структуре заболеваемости во всех странах мира. Лидирующую позицию среди причин смерти занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1], что в значительной степени обусловлено высокой распространенностью этого заболевания. По данным мониторинга Минздрава России в 2021г доля лиц в популяции, страдающих ИБС, превышает 5%, общая заболеваемость ИБС составляет 5101 случай на 100 тыс. населения, первичная заболеваемость — 806,6 случаев на 100 тыс. человек, при этом 146,5 случаев приходится на инфаркт миокарда, а 293,6 случаев — на стенокардию напряжения [2].

По данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации), у большинства лиц с ИБС >55 лет отмечается как минимум одна значимая коморбидная патология, причем количество сопутствующих заболеваний увеличивается с возрастом [3]. Наиболее часто ИБС диагностируют у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом, что значительно отягощает прогноз больных [4].

Многочисленные эпидемиологические исследования: Фремингемское, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), INTERHEART (Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries) убедительно доказали, что сочетание АГ с нарушениями липидного обмена увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в 3-15 раз [5-9].

Согласно данным отечественного регистра кардиоваскулярных заболеваний РЕКВАЗА (Регистр КардиоВАскулярных ЗАболеваний), в который включено 3690 пациентов с АГ, ИБС, фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), у 79,5% больных была выявлена тяжелая сердечно-сосудистая коморбидность. Наиболее частым было сочетание АГ, ИБС и ХСН — 49% пациентов [10].

Несмотря на существующие в настоящее время возможности сочетанного применения различных классов антигипертензивных и гиполипидемических препаратов, проблема лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) не утратила своего значения и решение ее в конкретной клинической ситуации зачастую остается весьма сложным.

Цель обзора — проанализировать современные данные об эффективности и безопасности фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина для решения проблемы персонализированного подхода в лечении пациентов с очень высоким риском ССО.

Методология поиска

Поиск публикаций проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, eLibrary с использованием ключевых слов: артериальная гипертензия (arterial hypertension), ишемическая болезнь сердца (ischemic heart disease), дислипидемия (dyslipidemia), фиксированная комбинация (combination therapy), лизиноприл (lizinopril), амлодипин (amlodipine), розувастатин (rozuvastatin), полипилл (polypill). Проведен анализ информации, представленной в литературных обзорах, оригинальных исследованиях, метаанализах. Всего проанализировано 72 источника. Глубина поиска составила 8 лет. Годы поиска 2014-2022гг. В обзоре представлены источники, имеющие даты публикации ранее 2010г, если в них представлена ценная информация, касающаяся данной темы. В связи с обширностью поискового запроса данный обзор носит описательный характер.

Современные принципы лечения пациентов с очень высоким риском ССО

АГ и дислипидемия (ДЛП) являются ключевыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в структуре общей смертности. Их сочетание с ИБС является серьезной проблемой современной кардиологии и требует эффективной фармакотерапии, позволяющей одновременно достичь целевых показателей уровня артериального давления (АД) и липидов, а, следовательно, максимального снижения риска ССО.

Современные рекомендации по ведению пациентов с АГ [11][12] предлагают четкие алгоритмы выбора комбинаций антигипертензивных препаратов в разных клинических ситуациях. Начало лечения с комбинированной терапии в наибольшей степени оправдано у лиц из группы высокого риска ССО либо с исходно высоким уровнем АД [13].

Комбинированная антигипертензивная терапия в наибольшей степени решает проблему воздействия на патогенетические механизмы АГ. Применение препаратов разных классов позволяет воздействовать на несколько звеньев патогенеза АГ — активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой систем, нарушение функции эндотелия, и непосредственно влиять на состояние органов-мишеней [14].

Появление фиксированных комбинаций антигипертензивных и гиполипидемических препаратов позволяет выбирать наиболее оптимальные решения при лечении коморбидных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В качестве одной из стратегий стартовой терапии для пациентов с АГ и ИБС рекомендуется комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с дигидропиридиновым антагонистом кальция (АК). Эффективность сочетания ИАПФ и дигидропиридинового АК, объясняется тем, что обе группы препаратов действуют как вазодилататоры и обладают синергизмом в отношении снижения АД. Использование данной комбинации не противоречит современной концепции "бриллиантового подхода" к лечению больных со стабильным течением ИБС, которая предлагается вместо стандартной тактики с использованием иерархического подхода к выбору противоишемических препаратов [15].

Связующим краеугольным камнем у пациентов с ССЗ является эндотелиальная дисфункция. Изменение механизмов регуляции структурно-функционального состояния сосудистой стенки, реологических свойств крови, нарушение синтеза медиаторов воспаления, эндотелиальных факторов вазодилатации и вазоконстрикции приводит к нарушению структурной целостности эндотелия, развитию его дисфункции и формированию ишемического каскада, лежащего в основе хронической формы ИБС. Понимание этих процессов делает возможным рассматривать эндотелиальную дисфункцию как фармакологическую мишень у пациентов с ССЗ.

Пациенты с подтвержденной ИБС рассматриваются как имеющие очень высокий риск ССО, и лечение статинами должно быть предусмотрено независимо от уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Согласно современным рекомендациям [1], все больные ИБС должны принимать один или два препарата с противоишемическим действием в сочетании с препаратами для вторичной профилактики развития ССО, в частности со статинами и ИАПФ.

Обоснованность более выраженного снижения уровня АД и уровня ХС ЛНП в крови обусловливает необходимость создания и широкого внедрения в клиническую практику комбинированных препаратов, содержащих постоянные дозы антигипертензивных препаратов и статинов, т.к. уменьшение числа принимаемых таблеток остается одним из основных подходов к повышению приверженности к лечению.

Эффективность и безопасность фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина в лечении пациентов с очень высоким риском ССО

Одним из современных лекарственных препаратов, сочетающим антигипертензивный и гиполипидемический эффекты, является фиксированная комбинация лизиноприла, амлодипина и розувастатина (препарат "Эквамер", "Гедеон Рихтер", Венгрия). Выбор дозы комбинированного препарата определяется исходным уровнем АД и риском развития ССО у конкретного больного [16]. Наличие нескольких вариантов дозировок и возможность принимать капсулу 1 раз/сут. позволяет гибко дозировать препарат в зависимости от индивидуальных потребностей пациентов и значительно повышает приверженность к лечению. Каждый из компонентов препарата является хорошо изученным лекарством, по которому имеется большой опыт использования в клинической практике у разных категорий больных.

Лизиноприл — препарат с широким спектром действия и доказанными органопротективными свойствами. Молекула лизиноприла имеет длительный период полувыведения, что позволяет хорошо контролировать уровень АД и предотвращать его утренние подъемы при однократном приеме. Действие начинается через 1 ч после приема внутрь; максимальный эффект наступает через 4-6 ч, а продолжительность действия достигает 24 ч. 

ИАПФ обладают наиболее выраженной способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка, что определяется их способностью подавлять активность РААС, которая играет центральную патогенетическую роль в развитии поражения органов-мишеней, в т.ч. сердца. В исследовании SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation) назначение лизиноприла в дозе 20 мг/сут. у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка приводило к снижению индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8% [17].

АК амлодипин показал ряд преимуществ над другими группами антигипертензивных препаратов. Амлодипин обладает оптимальным фармакокинетическим профилем: высокой биодоступностью и селективностью в отношении гладкомышечных клеток артериол, продолжительным периодом полувыведения (35-50 ч), что обеспечивает более ровный суточный профиль АД и стабильный антиангинальный эффект [18]. Антиатерогенное действие АК обусловлено их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, что препятствует проникновению и депонированию эфиров ХС в сосудистой стенке.

Применение амлодипина и лизиноприла сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелий-зависимой вазодилатации за счет возрастания продукции оксида азота (NO) [19]. Использование комбинации ИАПФ и АК сопровождается не только синергизмом в антигипертензивном эффекте, но и нивелированием побочных эффектов. В основе механизма лежит нейтрализация контррегуляторных механизмов. Так, ИАПФ подавляют активность РААС и симпатоадреналовой системы, активация которых снижает действие АК [20].

Третьим компонентом препарата "Эквамер" является розувастатин. Антиатеросклеротический эффект розувастатина был продемонстрирован в исследовании METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin), где на фоне терапии в течение 2 лет отмечалось замедление роста комплекса интима-медиа [21].

Одним из первых исследований по оценке эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипина, лизиноприла и розувастатина у пациентов с АГ и ДЛП в амбулаторной практике на территории России было исследование ТРИУМВИРАТ (Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией с помощью трехкомпонентной комбинации антигипертензивных и липидснижающих препаратов) [22] (таблица 1). В течение 3 мес. лечения 80% пациентов достигали целевых значений АД, а при использовании 20 мг розувастатина в фиксированной комбинации отмечалось статистически значимое снижение уровня ХС ЛНП. К концу периода наблюдения отмечалось уменьшение числа пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском за счет перехода в группу низкого и среднего риска. Терапия фиксированной комбинацией хорошо переносилась и продемонстрировала благоприятный профиль безопасности. В исследовании оценивалась приверженность к лечению, что является ключевым фактором успешности антигипертензивной и гиполипидемической терапии, и позволяет существенно снизить риск развития ССО [23]. Использование трех лекарственных препаратов в одной капсуле повышало степень соблюдения рекомендаций пациентами, эффективность лечения и улучшало отдаленный прогноз [22].

Схожие результаты клинической эффективности фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина у больных АГ с высоким и очень высоким риском ССО получены в венгерском многоцентровом проспективном исследовании [24]. Через 6 мес. терапии у 91% пациентов были достигнуты целевые значения АД, а целевой уровень ХС ЛНП снизился до 59% от исходного в группе пациентов, получающих 20 мг розувастатина в фиксированной комбинации. Частота побочных эффектов была невысокой (4,4%). Кроме того, в исследовании показано достоверное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка на фоне терапии, как маркера эндотелиальной дисфункции, что следует рассматривать как дополнительный фактор ангиопротекции [24].

В работе Недогоды С. В. и др. был показан ангиопротективный эффект фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина у пациентов с АГ и перенесенной новой коронавирусной инфекцией (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019), вызванной SARS-Cov-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 (коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный дистресс-синдром) [25]. Назначение фиксированной комбинации обеспечило достижение целевых цифр АД у подавляющего большинства пациентов без использования максимальных доз препарата, что можно объяснить аугментацией гипотензивного потенциала за счет розувастатина, что особенно важно у пациентов с постковидным синдромом [26].

Назначение фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина сочетается с хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности, что было показано в работах Е. А. Маркеловой [27] и З. М. Галеевой [28].

В исследовании Бланковой З. Н. и др. была продемонстрирована достоверная динамика снижения скорости пульсовой волны и уровней биохимических маркеров фиброза при длительном приеме фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина у пациентов с АГ [29].

В исследовании "АлРОЗА" (Эффект перевода пациентов с Артериальной гипертензией и высоким сердечно-сосудистым риском с обычной гипотензивной терапии на терапию тройной фиксированной комбинацией с РОЗувАстатином) оценивали эффективность перевода пациентов высокого риска ССО с принимаемой ими антигипертензивной терапии на фиксированную комбинацию амлодипина, лизиноприла и розувастатина. Через 12 мес. лечения у всех пациентов были достигнуты целевые значения АД и ХС ЛНП [30].

В систематическом обзоре Гиляревского С. Р. и др. была показана эффективность применения фиксированной комбинации амлодипина, лизиноприла и розувастатина для снижения уровня АД и концентрации ХС ЛНП у широкого круга пациентов с разным исходным риском развития осложнений ССЗ и разными исходными уровнями АД и гиперхолестеринемией. Полученные данные подтверждают целесообразность более частого использования фиксированной комбинации амлодипина, лизиноприла и розувастатина в клинической практике лечения пациентов с АГ и высоким или средним риском развития ССО [31][32].

Таким образом, фиксированная комбинация лизиноприла, амлодипина и розувастатина представляет собой эффективный лекарственный препарат, который может быть использован у коморбидных пациентов с очень высоким риском ССО. Назначение препарата Эквамер позволяет эффективно воздействовать на все этапы атеросклеротического сосудистого континуума: от ДЛП и бессимптомного атеросклероза до клинически значимых проявлений и развития сердечно-сосудистых катастроф.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.