Изначально новая коронавирусная инфекция (COVID-19, COrona VIrus Disease 2019) рассматривалась как преимущественно респираторная инфекция, смерть от которой связана с прогрессированием дыхательной недостаточности. В настоящее время признается мультисистемный характер заболевания с множеством внелегочных проявлений. Одним из самых распространенных вариантов внелегочного поражения при COVID-19 является повреждение почек.

В зарубежных исследованиях была продемонстрирована высокая частота острого повреждения почек (ОПП) у госпитализированных пациентов с COVID-19 (17-43%) [1], а у пациентов в критическом состоянии частота ОПП составляла >50% [1]. По данным исследований из Российской Федерации, частота ОПП составляет от 17,6 до 29% среди госпитализированных пациентов с COVID-19, среди умерших пациентов — от 20,6 до 61% [2-6]. Аутопсийные исследования пациентов с COVID-19 показали, что большинство из них имеют признаки ОПП [7], а в некоторых исследованиях показана роль острой почечной недостаточности как основной причины смерти во время COVID-19 [8].

ОПП является фактором риска (ФР) тяжелого течения COVID-19, чаще встречается среди пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [9].Отечественные данные о прогностическом влиянии ОПП на краткосрочные исходы ограничены [4][10], в некоторых исследованиях была отмечена корреляция ухудшения функции почек с неблагоприятным прогнозом, однако не была выделена группа пациентов с ОПП [11][12]. Несмотря на большое количество публикаций, не до конца ясно место ОПП среди других предикторов летальности. Более того, в большинстве крупных отечественных исследований, изучавших ФР летального исхода у госпитализированных пациентов с COVID-19, вклад ОПП не оценивался.

В настоящее время, учитывая большое количество пациентов, перенесших COVID-19, активно обсуждается долгосрочная прогностическая роль COVID-19, изучаются предикторы развития постковидного синдрома [13]. Ранее было продемонстрировано увеличение риска смерти среди больных после острого периода COVID-19 по сравнению с пациентами, сопоставимыми по возрасту, полу и частоте сопутствующих заболеваний, но без COVID-19 [14], а также увеличение риска смерти у пациентов с ОПП и COVID-19 после выписки [15]. Более того, по данным крупного российского регистра, оценивающего динамику частоты сопутствующих заболеваний госпитализированных пациентов с COVID-19, наиболее выраженный рост доли пациентов был с почечной дисфункцией [16]. Таким образом, описанная ранее достаточно высокая частота ухудшения функции почек во время острого периода COVID-19 и большое количество переболевших пациентов, обусловливают актуальность изучения вклада ОПП на отдаленные исходы.

Цель исследования — у госпитализированных пациентов с COVID-19 и поражением легких оценить влияние ОПП на госпитальные (смерть в стационаре) и отдаленные исходы (повторная госпитализация или смерть в течение 30 сут. после выписки; смерть в течение 180 сут. после выписки).

Работа была проведена в два этапа и включала ретроспективный анализ регистра и проспективную часть.

Для изучения предикторов госпитальной летальности был выполнен ретроспективный анализ регистрового исследования госпитализированных в городскую больницу г. Москвы пациентов с COVID-19 с апреля по июнь 2020г. Проведение работы одобрено локальным этическим комитетом. Включались пациенты >18 лет с подтвержденной лабораторно COVID-19, пневмонией по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) и данными о динамике уровня креатинина за время госпитализации. Критериями невключения были: однократное измерение креатинина сыворотки, госпитализация <48 ч, повторная госпитализация, острая хирургическая патология, перевод в другой стационар или потребность в постоянной заместительной почечной терапии.

Для изучения предикторов отдаленных исходов выжившие после госпитализации с COVID-19 пациенты наблюдались проспективно. При телефонных контактах оценивали отдаленные исходы: первичную конечную точку (повторная госпитализация или смерть в течение 30 сут.) и вторичную конечную точку (смерть в течение 180 сут. после выписки).

Для выявления и оценки тяжести ОПП использовались критерии KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 2012. Исходный уровень сывороточного креатинина определялся как минимальное значение креатинина сыворотки во время госпитализации или, при наличии, последнее значение креатинина сыворотки за предыдущие 6 мес. до госпитализации. Всем пациентам при поступлении проводилось стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Степень поражения легких по КТ ОГК оценивалась в соответствии с временными отечественными рекомендациями Минздрава.

Антропометрические данные при поступлении были доступны у 828 из 1000 включенных пациентов, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ферритин, прокальцитонин и D-димер — у 378, 340, 222, 814 пациентов, соответственно.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов программного обеспечения Stata 13.0 for Mac OS (StataCorp, College Station, TX, USA). Непрерывные переменные описаны как среднее значение и стандартное отклонение (M±SD) для нормально распределенных данных или значения медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25-Q75) для распределения, отличного от нормального. Качественные показатели представлены в виде частоты и процентов. Средние значения непрерывных переменных сравнивали с помощью независимых t-тестов. Соотношение качественных переменных сравнивали с помощью критерия χ2. Предикторы летальности, повторной госпитализации или смерти в течение 30 сут. и смерти в течение 180 сут. после выписки были изучены с помощью пошагового многофакторного регрессионного анализа Кокса. Были рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) при помощи однофакторного логистического анализа, отношения рисков (ОР) с 95% ДИ в регрессионном анализе Кокса. Значимыми считали различия при уровне р<0,05.

На момент начала исследования в регистр было включено 1409 пациентов, госпитализированных с COVID-19 и поражением легких. Из них критериям невключения соответствовало 409 человек (рисунок 1).

Данные о включенных в исследование пациентах (n=1000) представлены в таблице 1. Средняя длительность госпитализации составила 11 (9;15) сут., максимальная длительность госпитализации — 60 сут. Хотя бы один день в ОРИТ провели 248 (25%) пациентов. Летальность составила 20,8%.

Частота ОПП в исследуемой когорте составила 29,6%. Первая стадия ОПП была зарегистрирована у 167 больных (56%), вторая стадия — у 76 (26%), третья — у 53 (18%).

Больные с ОПП по сравнению с пациентами со стабильной функцией почек были старше, чаще имели сопутствующие заболевания и более высокий индекс Чарльсона. У пациентов с ОПП были выше уровни провоспалительных маркеров, отношение аспартатаминотрансферазы (АСТ) к аланинаминотрансферазе (АЛТ) и уровень D-димера. Обращало на себя внимание, что у пациентов с ОПП при поступлении чаще наблюдалось снижение сатурации кислорода крови (SatО2) <94%, несмотря на то, что по тяжести поражения легких по КТ ОГК группы не различались.

У пациентов с ОПП были значимо хуже краткосрочные исходы (рисунок 2). Летальность у пациентов с ОПП была выше в >5 раз.

При многофакторном анализе выявлены независимые предикторы летальности. Наличие ОПП независимо увеличивало риск летального исхода более чем в 1,5 раза (таблица 2).

Из выживших 792 пациентов, в проспективную часть были включены 691 (87%). Умерли или были повторно госпитализированы в течение 30 сут. (достигли первичной конечной точки) после выписки 68 человек (10%), из них 12 пациентов умерли. Самыми частыми поводами для госпитализации являлись: осложнения COVID-19 — 21 чел. (31%), острый коронарный синдром или нарушение мозгового кровообращения 10 чел. (15%), тромбоз вен нижних конечностей или тромбоэмболия легочной артерии — 5 чел. 7%). Пациенты перенесшие ОПП чаще достигали первичной конечной точки (45 из 555 чел. (8%) без ОПП, 23 из 136 чел. (17%) с ОПП (p=0,002)). По данным анализа кривых Каплана-Мейера, частота достижения первичной конечной точки была выше за исследуемый период в группе пациентов, перенесших ОПП в острую фазу COVID-19 (рисунок 3).

Для изучения предикторов первичной конечной точки была выполнена пошаговая многофакторная регрессия Кокса. Возраст >65 лет и перенесенное ОПП в острую фазу COVID-19 независимо от других ФР увеличивали риск наступления первичной конечной точки более чем в 2,5 и 1,5 раза, соответственно (таблица 3).

При анализе случаев смерти в течение 180 сут. после выписки (вторичной конечной точки), выявлено, что 41 (6%) пациент умер. Самыми частыми причинами смерти явились: сердечно-сосудистая смерть вследствие инфаркта миокарда или инсульта у 12 (29%) пациентов, у 7 (17%) — тромбоэмболия легочной артерии, у 5 (12%) — прогрессирование объема поражения легких по КТ и тяжести дыхательной недостаточности, которая была расценена клиницистами в рамках COVID-19. В группе больных без ОПП летальность была значимо ниже и составила 4,5%, среди пациентов с ОПП — 11,8% (p=0,001). По данным анализа кривых Каплана-Мейера, частота достижения вторичной конечной точки была выше у пациентов, перенесших ОПП в острую фазу COVID-19 (рисунок 4).

Возраст >65 лет независимо от других ФР увеличивал риск смерти в течение 180 сут. после выписки практически в 6 раз (таблица 4).

В настоящей работе в группе госпитализированных пациентов, у которых был лабораторно подтверждена COVID-19 и выявлено поражение легких по КТ ОГК, было показано, что наличие ОПП увеличивало риск летального исхода более чем в 1,5 раза независимо от пола, возраста, частоты сопутствующих заболеваний, динамики лабораторных показателей. Наши данные согласуются с результатами ранее опубликованных работ отечественных и зарубежных авторов [2][4][17][18].

В настоящем исследовании показано, что наличие ОПП является независимым ФР летальности даже после поправки на госпитализацию в ОРИТ. Несмотря на значительное количество публикаций о прогностической роли ОПП у пациентов с COVID-19, большинство авторов не проводили анализ в зависимости от госпитализации в ОРИТ, являющейся общепризнанным ФР неблагоприятного исхода при COVID-19 [19][20]. Включение в модель предикторов летальности госпитализации в ОРИТ является преимуществом настоящей работы.

Обращает на себя внимание, что среди выявленных нами независимых предикторов летальности (таблица 2), двумя наиболее значимыми факторами оказались госпитализация в ОРИТ и отношение АСТ к АЛТ >1,6. По данным нескольких крупных многоцентровых исследований, повышение печеночных трансаминаз ассоциировано с более тяжелым течением COVID-19 [21][22]. В отечественной работе было отмечено более частое повышение АЛТ, нежели АСТ [23]. Однако в нашей работе и метаанализе нескольких исследований [24] было показано, что повышение АСТ чаще встречается у пациентов с COVID-19, нежели АЛТ, и ассоциировано с неблагоприятными исходами. В работе Medetalibeyoglu A, et al. (2020) было продемонстрировано повышение риска неблагоприятного исхода при повышении АСТ/АЛТ при COVID-19 [25].

Кроме того, ранее была показана связь повышения АСТ с риском развития различных видов ОПП при COVID-19, что подчеркивает связь ОПП с тяжестью состояния и риском летального исхода вне зависимости от времени манифестации нарушения функции почек [26]. Несмотря на значительный объем данных о прогностической роли АСТ и соотношения АСТ/АЛТ при COVID-19, причина этой связи до конца не ясна и требует дальнейших исследований.

Частота случаев смерти от любой причины через 30 и 180 сут. после выписки среди пациентов, переболевших COVID-19, составила 1,7 и 6%, соответственно. В российском регистре, где оценивались отдаленные исходы у госпитализированных пациентов с COVID-19, частота смерти в течение 12 мес. составила 5,9% [27]. В другом российском регистре, в который включены данные >9 тыс. пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, оценивалась частота летального исхода в постгоспитальном периоде в течение 3 мес. (1,88%), 4-6 мес. (0,52%) и 12 мес. (3,08%) [15]. В вышеуказанных работах использовались другие временные промежутки, нежели в нашей работе, однако частота смертельных исходов в настоящем исследовании была несколько выше. В крупном метаанализе, включившем 43 исследования из разных стран, частота случаев смерти от всех причин после выписки по поводу COVID-19 была выше, чем в настоящей работе и составила 7,87% в течение 30 сут., 7,63% в течение 90 сут. и 7,51% в течение года [28].

В ходе проспективного наблюдения за выжившими пациентами нами было показано увеличение риска неблагоприятных исходов у пациентов с перенесенным ОПП в острую фазу COVID-19. Риск повторной госпитализации и смерти в течение 30 сут. после выписки был выше даже после коррекции по анамнезу артериальной гипертонии, сахарного диабета, пребыванию в ОРИТ и тяжелому поражения легких по КТ ОГК. Наши данные согласуются с данными российского регистра, где была продемонстрирована прогностическая роль перенесенного ОПП на летальный исход в течение 3 мес. после выписки [15]. Данные о проспективном наблюдении пациентов, выживших после ОПП в острую фазу COVID-19, ограничены несколькими исследованиями и сконцентрированы на изучении динамики функции почек. В исследовании из Испании, посвященном изучению отдаленных исходов среди пациентов в течение 6 мес. после острого периода COVID-19, было выявлено, что почечная недостаточность de novo являлась ФР повторной госпитализации [29]. Однако в ранее указанной работе не оценивалось влияние ухудшения функции почек на смерть после выписки. В другом исследовании из Европы, изучавшем исходы через 6 мес., продемонстрировано увеличение риска смерти у пациентов с почечной недостаточностью [30], что согласуется с данными, полученными в настоящей работе. Стоит отметить, что в двух последних исследованиях наличие острой почечной недостаточности оценивалось на основании сформулированного диагноза, а не клинико-лабораторных данных, что является ограничением этих работ. Насколько известно, исследований, в которых изучали риск смерти или повторной госпитализации после выписки у пациентов с ОПП и COVID-19 и опубликованных на момент написания статьи, в литературе нет.

На основании полученных данных, рекомендуем регулярную оценку уровня креатинина сыворотки крови, отношения АСТ/АЛТ у госпитализированных пациентов с COVID-19. Пациенты >65 лет и перенесшие ОПП после выписки по поводу COVID-19 на амбулаторном этапе нуждаются в пристальном диспансерном наблюдении в связи с высоким риском неблагоприятных исходов.

Ограничениями исследования явились отсутствие данных по диурезу, что могло снизить частоту диагностированного ОПП, и о терапии на госпитальном и амбулаторном этапах (не оценивалось в связи с наблюдательным дизайном исследования).

Таким образом, в настоящем исследовании выявлено, что у госпитализированных пациентов с COVID-19 наличие ОПП было сопряжено с повышенным риском внутрибольничной смерти в >1,5 раза, и являлось независимым предиктором летальности даже после включения в модель факта госпитализации в ОРИТ. Перенесенное ОПП независимо от других ФР увеличивало риск повторной госпитализации и смерти в течение 30 сут. от любой причины в >1,5 раза. Повышение риска смерти сохранялось у пациентов, перенесших ОПП, в течение 180 сут. после выписки.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.