В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем, ограничивающих социально-экономическое развитие большинства развитых и части развивающихся стран мира, в т.ч. Российской Федерации (РФ), является демографическое старение населения, заключающееся в увеличении продолжительности жизни при сокращении уровня рождаемости, вследствие чего в возрастной структуре населения преобладающей становится доля лиц пожилого и старческого возраста [1].

Данный тренд сопровождается также изменением структуры заболеваемости населения с неуклонным увеличением доли пациентов с возраст-ассоциированными хроническими неинфекционными заболеваниями, в первую очередь, с кардиоваскулярной патологией, что сопровождается существенным увеличением нагрузки на национальную систему здравоохранения в контексте решения глобальной задачи по снижению сердечно-сосудистой смертности [2][3].

Одним из наиболее ярких примеров обозначенной закономерности является эпидемиологическая картина фибрилляции предсердий (ФП), первичная заболеваемость при которой в старших возрастных группах от десятилетия к десятилетию приобретает характер геометрической прогрессии [4]. Патофизиологической основой данной эпидемиологии служат как многочисленные механизмы самого процесса старения организма [5], так и целый спектр взаимосвязанных с возрастом и иными факторами риска коморбидных заболеваний, в т.ч. артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД) 2 типа, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая обструктивная болезнь легких и др., приводящих к формированию и прогрессированию структурно-функционального и электрического ремоделирования предсердий [6][7]. В то же время, высокая распространенность ФП в старших возрастных группах обусловлена улучшением выживаемости пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне оптимальной медикаментозной терапии и интервенционных вмешательств, отдельное значение имеет также факт повышения выявляемости данной аритмии [3].

По результатам анализа базы данных the Global Health Data Exchange, средний возраст пациентов в мире, в котором впервые устанавливался диагноз ФП по состоянию на 2017г, составил 75 лет, а ее распространенность среди лиц в возрасте >80 лет достигла 10% [8]. В РФ, по данным исследования Мареева Ю. В. и др. (2022), максимальные значения распространенности ФП также характерны для возрастного диапазона 80-89 лет (9,6%) [9], что определяет актуальность проведения как срезовых, в т.ч. ретроспективного характера, так и наблюдательных проспективных исследований в когорте пациентов старческого возраста и долгожителей с целью решения вопросов по оптимизации оказания медицинской помощи и улучшению долгосрочного прогноза [10].

И, в первую очередь, это связано с вопросами назначения, эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии (АКТ), определяющими сложность принятия решения о ее начале и неоднозначность выбора конкретного лекарственного препарата [11]. Пациенты в возрасте ≥75 лет характеризуются высоким риском тромбоэмболических осложнений (ТЭО) даже в отсутствие других предикторов, вместе с тем они отличаются, как правило, высоким риском атеротромботических событий и значительной коморбидностью, в т.ч. частым наличием почечной дисфункции [12]. Такие пациенты в большинстве случаев исходно получают различные комбинации лекарственных препаратов, что повышает риски межлекарственных взаимодействий при инициации АКТ [13]. Старческий возраст, а также многочисленные присущие ему коморбидные состояния/заболевания определяют и более высокий риск кровотечений на фоне назначения антикоагулянтов [4].

Особую группу, в которой вопросы АКТ являются наиболее проблематичными, представляют пациенты с ФП и различными гериатрическими синдромами, составляющими основу так называемой старческой "хрупкости" или астении, в т.ч. лица с выраженными когнитивными нарушениями и деменцией [14][15]. Так, по данным регистра ORBIT-AF (the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation) пациенты с ФП в возрасте ≥75 лет практически в 2 раза реже получали АКТ при наличии симптомов старческой астении — 3,5 vs 6,0% (р<0,001) [16]. При этом, основываясь на положительных результатах отдельных исследований [17], эксперты Европейской ассоциации ритма сердца в 2021г подчеркнули необходимость рассмотрения вопроса о назначении АКТ данной категории пациентов, принимая во внимание потенциально модифицируемый характер этого фактора риска кровотечений [18].

Совокупность вышеуказанных фактов обуславливает необходимость выработки комплексного подхода к ведению пациентов с ФП старших возрастных групп, который должен базироваться на тщательном анализе результатов клинических рандомизированных и регистровых исследований [12]. Вместе с тем, в настоящее время принципы ведения данных пациентов основываются в большей части на выводах подгрупповых анализов рандомизированных исследований, а доля лиц с ФП в возрасте ≥75 лет в регистровых ретроспективных и наблюдательных исследованиях, в т.ч. отечественных, крайне невелика [7][13]. В связи с этим оценка "больших данных" реальной клинической практики, извлекаемых с помощью технологий искусственного интеллекта, позволяет в кратчайшие сроки получать и анализировать информацию, касающуюся проблемных вопросов ведения той или иной категории пациентов, что может способствовать своевременной адаптации лечебно-диагностических алгоритмов и схем маршрутизации.

Целью настоящего исследования стал ретроспективный анализ клинических характеристик пациентов с ФП старческого возраста и долгожителей в отдельных субъектах РФ с применением технологий искусственного интеллекта.

Для выполнения ретроспективного анализа была извлечена информация из платформы прогнозной аналитики "Webiomed". Сведения о пациентах представляли собой деперсонифицированные формализованные данные из электронных медицинских карт, полученные методом сплошной выборки. Использовались технологии извлечения информации, в частности NLP (natural language processing) для анализа неструктурированных текстов и система управления базами данных PostgreSQL. Скрипты были написаны на языке программирования PL/pgSQL (Procedural Language/PostGres Structured Query Language). Для отдельных операций, в т.ч. предобработки, извлечения машиночитаемых данных из неструктурированных медицинских текстов и постобработки результатов извлечения, использовался язык программирования Python и библиотеки Pandas, scikit-learn, NumPy, pymorphy2 и Gensim [19][20].

Исходно была собрана информация о 4,9 млн уникальных пациентов в возрасте ≥18 лет, прикрепленных на медицинское обеспечение к организациям различной ведомственной принадлежности в 6 субъектах РФ (Республика Башкортостан, Республика Бурятия, Республика Карелия, Республика Саха (Якутия), Пермский край, Ямало-Ненецкий автономный округ), которые получали амбулаторное и/или стационарное лечение в период 2016-2019гг. С учетом данного методологического подхода к формированию выборки получение информированного добровольного согласия не предусматривалось.

База данных с пациентами с ФП, которая фигурировала в электронных медицинских картах в разделе "лист окончательных диагнозов" в качестве основного, или осложнения основного диагноза, или сопутствующего диагноза, и/или была вынесена в заключение электрокардиографического исследования, включила 144431 чел., из которых 56830 (39,3%) лиц были в возрасте ≥75 лет — средний возраст 83,7±5,5 лет, мужчины 30,3%, средний риск ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category, шкала для оценки риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий) 4,6±1,3 балла. К пациентам старческого возраста отнесены лица в возрасте 75-89 лет (n=47595), к долгожителям — лица в возрасте ≥90 лет (n=9235).

Анализировали индекс массы тела и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration). Информация в отношении первого показателя была доступна для 36524 (64,3%) лиц в возрасте ≥75 лет и 51947 (59,3%) лиц в возрасте 18-74 лет, в отношении второго — для 31372 (55,2%) и 49403 (56,4%) лиц, соответственно. Частоты ожирения и сниженной рСКФ оценивали среди данных пациентов, в последующем условно экстраполируя их величины на всю подгруппу.

Изучали наличие/отсутствие в разделе "лист окончательных диагнозов" электронной медицинской карты пациента диагнозов АГ, СД 2 типа, ХСН, симптомный атеросклероз артерий нижних конечностей (ААНК), сведений о перенесенном ишемическом инсульте (ИИ), транзиторной ишемической атаке (ТИА), внутричерепном кровоизлиянии (ВЧК), инфаркте миокарда (ИМ) левого желудочка, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также назначении ацетилсалициловой кислоты (АСК) с целью профилактики ТЭО вместо АКТ и АКТ, в т.ч. прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК). Отсутствовала возможность уточнения этиопатогенетического механизма ИИ и ВЧК. Анализировали риск ТЭО по шкале CHA2DS2-VASс, наличие ≥2 баллов по шкале CHA2DS2-VASс за исключением балла, начисляемого за женский пол, принималось за высокий риск ТЭО.

Статистическая обработка результатов проведена в программе Statistica 10. Нормальность распределения количественных показателей анализировалась критериями Шапиро-Уилка и Шапиро-Франчиа. Сравнительный анализ подгрупп выполнен с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента и критерия χ2 Пирсона. Величина порогового уровня статистической значимости (р) принята как 0,05.

Исследование выполнено на уникальной научной установке "Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе Центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта" (регистрационный номер 2075518), при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения № 075-15-2021-665.

Среди всех пациентов в возрасте ≥75 лет (n=661798) распространенность ФП составила 8,6% (n=56830) и статистически значимо (р<0,001) была выше по сравнению с аналогичным показателем среди лиц в возрасте 65-74 лет (n=531073) и 18-64 лет (n=3669077): 6,8% (n=36332) и 1,4% (n=51269), соответственно. У женщин в возрасте ≥75 лет (n=457221) распространенность ФП статистически значимо была выше по сравнению с мужчинами данного возрастного диапазона (n=204577): 8,7% (n=39590) vs 8,4% (n=17240) (р<0,01).

В таблице 1 приведены основные клинические характеристики пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет в сопоставлении с аналогичными показателями подгруппы пациентов с ФП в возрасте 18-74 лет. Анализируемая когорта пациентов характеризовалась статистически значимо более высокой частотой наличия АГ, СД 2 типа, рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, ХСН и симптомного ААНК, и, наоборот, более низкой частотой ожирения. Данные лица чаще переносили ИИ, ТИА, ВЧК, ТЭЛА и ИМ.

Частота назначения АКТ среди всех пациентов с ФП в возрасте ≥18 лет составила 29,7%. Как показано в таблице 1, при наличии высокого риска ТЭО антикоагулянты, в т.ч. ПОАК, назначались пациентам с ФП в возрасте ≥75 лет статистически значимо реже по сравнению с лицами в возрасте 18-74 лет.

Пациенты с ФП в возрасте ≥75 лет по количеству баллов по шкале CHA2DS2-VASс (без учета одного балла за женский пол) распределились следующим образом: 2 балла — 5364 (9,4%) чел., 3 балла — 19266 (33,9%) чел., 4 балла — 16776 (29,5%) чел., 5 баллов — 9823 (17,3%) чел., 6 баллов — 4144 (7,3%) чел., 7 баллов — 1203 (2,1%) чел., 8 баллов — 254 (0,5%) чел. При этом частота назначения АКТ статистически значимо возрастала с увеличением количества баллов по шкале CHA2DS2-VASс: 2 балла — 13%, 3 балла — 23,2% (p<0,001), 4 балла — 32,5% (p<0,001), 5 баллов — 38,2% (p<0,001), 6 баллов — 43% (p<0,001), 7 баллов — 46,6% (p<0,05), 8 баллов — 55,5% (p<0,05). АСК была назначена 7254 (12,8%) пациентам с ФП в возрасте ≥75 лет.

В таблице 2 представлен сравнительный анализ клинических характеристик подгрупп пациентов с ФП старческого возраста и долгожителей. Среди лиц в возрасте 75-89 лет было статистически значимо больше мужчин, пациентов с АГ, СД 2 типа, ожирением, симптомным ААНК. Лица старческого возраста по сравнению с долгожителями чаще переносили ИМ, ИИ и ВЧК, им чаще назначалась АКТ, в т.ч. ПОАК, а также АСК. В свою очередь, долгожители с ФП отличались более высокой частотой сниженной рСКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) и перенесенной ТЭЛА.

На рисунке 1 отражены аналогичные вышеуказанным различия частот основных неблагоприятных событий и назначения АКТ в подгруппах мужчин и женщин старческого возраста и долгожителей. Исключение составили частоты ВЧК и ИМ у мужчин, не носящие статистически значимых отличий.

Частота перенесенного ИИ среди пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет составила 11,9% (n=6782). В таблице 3 приведен сравнительный анализ отдельных клинических характеристик пациентов в зависимости от наличия в анамнезе данного сердечно-сосудистого осложнения. Лица, перенесшие ИИ, характеризовались более высокой частотой АГ, СД 2 типа и симптомного ААНК, они также чаще переносили ВЧК. Вместе с тем, частота ТЭЛА, ИМ и ХСН была выше среди пациентов без ИИ. Частота назначения АКТ, в т.ч. ПОАК, в подгруппе пациентов с ИИ статистически значимо превышала аналогичные показатели в подгруппе лиц без данного осложнения.

На рисунке 2 представлена структура пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет, перенесших ИИ, по числу дополнительных факторов риска повторного ТЭО, кроме возраста и пола. На первом и втором местах лица с одним и двумя факторами риска, соответственно, третье место делят лица с тремя факторами риска и без таковых. При этом частота назначения АКТ данным пациентам статистически значимо возрастала с увеличением числа факторов риска, достигая 54,6% у лиц с максимальным их количеством.

Частота ВЧК в анамнезе у пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет в подгруппах, получавших варфарин (n=7703) и ПОАК (n=9136), составила 1,3% (n=98) и 0,6% (n=54), соответственно (отношение рисков 2,17; 95% доверительный интервал 1,55-3,03).

В анализируемой выборке пациентов в возрасте ≥75 лет распространенность ФП составила 8,6%, значительно превышая таковую в возрастных группах 18-64 лет и 65-74 лет, что согласуется с данными зарубежных и отечественных эпидемиологических исследований [8][9]. Незначительная, но статистически значимая разница показателя, свидетельствующая о более высокой распространенности ФП среди женщин в возрасте ≥75 лет, также соответствует результатам ранее проведенного российского исследования [9]; вместе с тем в ее основе может лежать фактор большей обращаемости за медицинской помощью лиц женского пола по поводу различных симптомов. При этом истинная величина распространенности аритмии в популяции, вероятно, является более высокой с учетом ее асимптомного течения у части пациентов, которое в различных клинических исследованиях составляло от 1,4 до 34,8% в зависимости от метода диагностики [21].

Факт более высокой частоты коморбидной патологии у пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет, в т.ч. АГ, СД 2 типа, ХСН, хронической болезни почек и периферического атеросклероза, определяющей наравне с возрастом более высокие значения риска ТЭО по шкале CHA2DS2-VASс, а также чаще переносимых в анамнезе ТЭО (ИИ, ТИА и ТЭЛА), атеротромботических (ИМ) и геморрагических осложнений (ВЧК) по сравнению с пациентами с ФП моложе 75 лет, соответствует результатам многочисленных рандомизированных и регистровых исследований [6][13]. В частности, данные регистра EORP-AF Pilot Registry (The EURObservational Research Programme-Atrial Fibrillation General Registry Pilot Phase) (n=3119), включившего 33,7% пациентов с ФП >75 лет, демонстрируют более высокую частоту сопутствующих заболеваний, ТЭО и геморрагических осложнений в этой когорте лиц [22]. В исследовании Кучиной А. Ю. и др. (2019) (n=234) в подгруппе пациентов с ФП старческого возраста и долгожителей (n=103) также чаще отмечалась АГ (96,1%), ХСН (51,5%), хроническая болезнь почек IV стадии (10,7%) и перенесенный ИИ (16,5%) [23].

В то же время, в анализируемой нами когорте пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет в 9,4% случаев не было выявлено дополнительных (по отношению к возрасту и полу) баллов по шкале CHA2DS2-VASс, а у 1/3 лиц отмечался только один дополнительный балл.Особый интерес представляют данные сравнительного анализа частоты коморбидных заболеваний и перенесенных сердечно-сосудистых осложнений в подгруппах пациентов с ФП старческого возраста и долгожителей. Последние статистически значимо отличались их меньшими частотами, в т.ч. при сравнении ряда показателей отдельно среди мужчин и женщин, за исключением снижения рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и ТЭЛА. На наш взгляд, одним из объяснений данному феномену может являться более высокая доля среди долгожителей лиц с фенотипом "нормального" или "супернормального" сосудистого старения, определяющегося совокупностью действующих на протяжении жизни пациента генетических, эпигенетических и приобретенных факторов, препятствующих развитию метаболических нарушений и органного ремоделирования [24].

Частота назначения АКТ пациентам с ФП в возрасте ≥75 лет оказалась статистически значимо меньшей в сравнении с аналогичным показателем среди лиц 18-74 лет, имеющих высокий риск ТЭО — 29,6 vs 41,2% (р<0,001). В 54,3% (n=9136) случаев в анализируемой когорте пациентов с ФП она была представлена ПОАК. Несмотря на увеличение частоты назначения АКТ с ростом количества баллов по шкале CHA2DS2-VASс (с 13 до 55,5%), в целом ее можно охарактеризовать как несоответствующую требованиям действующих клинических рекомендаций [12]. Это в полной мере относится и к факту назначения пациентам с ФП в возрасте ≥75 лет АСК, который отмечался в 12,8% случаев. Вместе с тем в качестве одного из ограничений данного исследования следует отметить отсутствие возможности оценки факторов, которые могли стать основанием для неназначения АКТ, в т.ч. наличие в анамнезе массивных кровотечений, цирроза печени, тромбоцитопении и др.

Безусловно, интерпретация частоты назначения АКТ должна проводиться с учетом временнóго интервала, в течение которого осуществлялся сбор информации о пациентах с ФП, поскольку в результате действия различных образовательных программ и внедрения в практическое здравоохранение универсальных лечебно-диагностических алгоритмов этот показатель, несомненно, будет увеличиваться [3][10]. Также следует принимать во внимание несомненные региональные различия по частоте назначения АКТ, а также различия между отдельными лечебно-профилактическими учреждениями в рамках одного субъекта РФ. По данным ретроспективного анализа медицинской документации многопрофильной университетской клиники г. Санкт-Петербурга, АКТ при наличии показаний не была назначена только 25,7% пациентов с ФП в период 2014-2018гг [25].

Сравнивая полученные нами данные в отношении частоты назначения АКТ во всей выборке пациентов с ФП (29,7%) с имеющимися результатами ранее проведенных исследований за аналогичный период времени, можно сделать вывод о сопоставимых значениях показателей. В работе Мареева Ю. В. и др. (2022) (n=11453, возраст ≥10 лет, 8 субъектов РФ — Нижегородская, Кировская, Рязанская, Саратовская области, Республики Татарстан и Чувашия, Пермский и Ставропольский края) в 2017г при наличии показаний только в 23,9% случаев были назначены антикоагулянты [9]. По данным регистровых исследований РЕКВАЗА (Регистр КардиоВАскулярных ЗАболеваний) ФП (n=3169, средний возраст 69,1±10,4 лет, 5 городов РФ — Рязань, Тула, Ярославль, Курск и Москва) в 2012-2014гг амбулаторные пациенты с ФП получали АКТ в 13,5% случаев, в рамках госпитального звена — в 54,1% случаев, при этом в течение последующих 4-6 лет наблюдения в отдельных городах частота назначения АКТ в амбулаторных условиях выросла до 18,7-22,7% случаев [26].

При этом частота назначения АКТ пациентам с ФП в возрасте ≥75 лет, несмотря на доказанную пользу, перевешивающую потенциальные риски развития кровотечений в данном возрастном диапазоне, оказывается, как правило, статистически значимо меньшей в сравнении с лицами среднего и пожилого возраста по результатам различных регистров [10][13]. Меньшей оказывается и частота назначения ПОАК, вместе с тем данные субанализов рандомизированных, а также результаты проспективных исследований свидетельствуют об их большей безопасности при сопоставимой или большей эффективности по сравнению с варфарином [11][27-29]. Так, в проспективном когортном исследовании (n=1903, возраст ≥80 лет, высокий индекс коморбидности), риск ВЧК на фоне терапии ривароксабаном был на 62% ниже по сравнению с подгруппой лиц, получавших варфарин (отношение рисков 0,38 при 95% доверительном интервале 0,18-0,82), при тенденции к снижению риска ИИ и смерти от всех причин [29]. Таким образом, меньшая частота ВЧК в анамнезе у пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет на фоне терапии ПОАК, отмеченная в нашем исследовании, согласуется с вышеуказанными данными.

Показанная в исследовании статистически значимо более высокая частота АГ, СД 2 типа и периферического атеросклероза среди пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет, перенесших ИИ, подтверждает наличие более высокого риска ТЭО, определившего развитие данного события. В то же время, причина меньшей частоты ХСН, ИМ и ТЭЛА в этой подгруппе, по всей видимости, является многофакторной, отчасти связанной с различиями в доле лиц мужского пола и проводимой терапии. Стоит отметить, что в силу ограничений методологии сбора информации другие факторы не могли быть нами выявлены.

Особый интерес вызывает факт отсутствия у 13,1% данных пациентов дополнительных факторов риска повторного ТЭО (кроме возраста и пола), что, безусловно, не может быть обоснованием крайне низкой частоты назначения им АКТ (9,1%). Несмотря на статистически значимое увеличение данного показателя с ростом числа дополнительных факторов риска (до 54,6%), частота назначения АКТв этой подгруппе пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет в целом составила 33,0%, что сопоставимо с результатами амбулаторного и госпитального регистров РЕГИОН (РЕГИстр больных, перенесших Острое Нарушение мозгового кровообращения) [30].

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о высокой доле лиц в возрасте ≥75 лет в структуре всех пациентов с ФП. Данная группа характеризуется значительной коморбидностью, высоким риском ТЭО, геморрагических и атеротромботических событий. ИИ в анамнезе наблюдался у 11,9% лиц.

При этом частота назначения им АКТ, в т.ч. ПОАК, по состоянию на 2016-2019гг в отдельных субъектах РФ не соответствовала требованиям действующих в указанный период времени клинических рекомендаций. Процент назначения антикоагулянтов пациентам с ФП в возрасте ≥75 лет и ИИ в анамнезе увеличивался с ростом числа дополнительных факторов риска ТЭО, однако его максимальная величина составляла только 54,6%.

Вместе с тем, очевидно, что полноценное ведение пациентов с ФП данных возрастных категорий в русле современных лечебно-диагностических алгоритмов с применением наиболее эффективных и безопасных терапевтических стратегий позволит достичь существенных успехов в решении глобальной задачи по снижению уровня сердечно-сосудистой смертности [3].

Отношения и деятельность. Исследование выполнено на уникальной научной установке "Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе Центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта" (регистрационный номер 2075518) при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения № 075-15-2021-665.