Увеличение продолжительности жизни и снижение рождаемости привело к глобальной проблеме старения населения. Это указывает на необходимость поиска возможных мишеней старения и, соответственно, воздействия на них. В настоящее время в качестве одной из мишеней старения рассматривается жесткость сосудистой стенки, опосредуемая, в т.ч., через дисфункцию эндотелия (ДЭ).

Цель — обсудить современные концепции старения, в т.ч. сосудистого старения и возможности антивозрастной терапии, включая плейотропный эффект питавастатина.

Проведен описательный обзор литературы на основании анализа открытых литературных источников из баз данных PubMed, eLibrary, КиберЛенинка по ключевым словам: эндотелий, старение, питавастатин, противовозрастной эффект (endothelium, aging, pitavastatin, antiaging effect).

Основные механизмы процесса старения

До недавнего времени казалось, что процесс старения не поддается контролю. Однако в последние десятилетия в биогеронтологии (науке о старении) был сделан ряд важных открытий. На сегодня предложено девять потенциальных отличительных признаков, которые способствуют процессу старения и определяют фенотип старения: геномная нестабильность клетки, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, дерегулированное восприятие питательных веществ, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение стволовых клеток, измененная межклеточная связь [1].

Накопленные за последнее десятилетие данные свидетельствуют о причинной связи между митохондриальной дисфункцией и основными фенотипами, связанными со старением эндотелия. Старение эндотелия ассоциировано с нарушением митохондриального биогенеза, снижением массы митохондрий и изменением экспрессии компонентов эндотелиальных клеток и других митохондриальных компонентов. Было показано, что измененный контроль качества митохондрий коррелирует с ДЭ при старении [2].

Эндотелий и его функции

Furchgott RF и Zawadzki JV (1980) предположили существование эндотелиального релаксирующего фактора в артериях и регулирующую роль эндотелия в функционировании сосудов [3]. Эндотелий является аутокринным, паракринным и эндокринным органом. Эндокринная регуляция осуществляется железами внутренней секреции, в числе которых гипофиз, надпочечники, щитовидная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы. Паракринная регуляция отличается от эндокринной тем, что секретируемые клетками активные вещества распространяются диффузией и действуют на соседние клетки-мишени. Существует множество действующих таким образом митогенных стимуляторов (полипептидных ростовых факторов).

Особенность аутокринной регуляции заключается в том, что в отличие от паракринной, одна и та же клетка является и источником ростового фактора, и его мишенью. Результат — непрекращающееся, самоподдерживающееся митогенное "возбуждение" клетки, приводящее к ее нерегулируемому делению. В данной ситуации клетка не нуждается в исходящих из организма митогенных стимулах и становится в этом отношении полностью автономной.

Как известно, к основным функциям нормального эндотелия относят:

— регуляцию сосудистого тонуса;

— регуляцию свертывания крови;

— местные иммунные реакции.

Эндотелий синтезирует белки и низкомолекулярные вещества, важные для контроля свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, артериального давления (АД), фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца. Вещества эндотелиального происхождения делятся на факторы, постоянно образующиеся в эндотелии (оксид азота (NO), простациклин), накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена), а также вещества, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин 1 (ЭТ-1), молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и эндотелиальный селектин (E-селектин) [4].

Еще одна важная составляющая эндотелия — гликокаликс (обогащенная углеводными компонентами высокозарядная оболочка, представляющая собой совокупность связанных с мембраной биологических макромолекул) [5][6]. Растворимые компоненты гликокаликса находятся в динамическом равновесии с кровотоком и играют важную роль в поддержании целостности эндотелиального слоя. Однако гликокаликс может быть легко поврежден и чрезвычайно уязвим для различных воздействий, включая воспаление, травму, геморрагический шок, гиповолемию и ишемию-реперфузию. Повреждение гликокаликса обычно предшествует дальнейшему повреждению эндотелия сосудов [7].

Функции сосудистого гликокаликса многочисленны и включают, в т.ч. ограничение доступа определенных молекул к эндотелию, влияние на взаимодействие клеток крови со стенкой сосуда и действие в качестве механотрансдуктора [8-11]. Конформационные изменения в структуре гликокаликса также приводят к высвобождению NO, влияя на вазомоторный тонус и перфузию тканей [9]. Из-за множества функций гликокаликса, неудивительно, что любое разрушение или повреждение этого слоя способствует многочисленным сосудистым патологиям [12].

При старении функции гликокаликса также нарушаются. Причем старение развивается параллельно с повреждением гликокаликса, что приводит к нарушению целостности эндотелия. Известно, что к факторам, повреждающим эндотелий, относятся гипоксия, токсины, гипергомоцистеинемия, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка.

Патологический ответ эндотелия на повреждение выражается в: вазоконстрикции, гиперкоагуляции и усиленном тромбообразовании, внутрисосудистом отложении фибрина, нарушении микрогемореологии, усилении клеточной пролиферации.

С увеличением возраста закономерно ассоциируется повышение содержания эндотелиальных вазоконстрикторных медиаторов и снижение концентрации сосудорасширяющих агентов.

Увеличение жесткости артерий, реализуемое через ДЭ, является ранним маркером поражения сосудов [13][14]. Ранее была продемонстрирована независимая связь между увеличением жесткости артерий и повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти [15-18]. Самый простой и доступный метод оценки жесткости артерий — определение пульсового давления (разница между систолическим и диастолическим АД). Значение этого показателя >60 мм рт.ст. свидетельствует о жесткости артерий. Еще один метод оценки артериальной жесткости — определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), которую можно измерить неинвазивно. Значение СРПВ на каротидно-феморальном участке >10 м/с свидетельствует о повышенной жесткости артерий.

Этот метод уже несколько десятилетий используется в качестве репрезентативного маркера жесткости артерий. Данный показатель внес большой вклад в признание важности измерения сосудистой жесткости. Однако этот показатель зависит от АД во время измерения, что ставит под сомнения ее значимость как маркера сосудистой жесткости. Впоследствии был разработан индекс артериальной жесткости — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (cardio-ankle vascular index, CAVI). В настоящее время признано, что CAVI имеет несколько уникальных свойств: во-первых, простота измерения и независимость от оператора; во-вторых, CAVI отражает жесткость всей аорты; в-третьих, CAVI меньше подвержен влиянию АД во время измерения по сравнению с СРПВ. В последние годы показана связь между CAVI и развитием сердечно-сосудистых событий в будущем. Хорошо известен так называемый лодыжечно-плечевой индекс, который оценивает жесткость периферических артерий и является неинвазивным маркером тяжести периферического атеросклероза. Его значение <0,9 говорит о патологической жесткости артерий нижних конечностей. Имеются возможности косвенной оценки артериальной жесткости — по показателю общего сердечно-сосудистого риска (шкалы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) и SCORE2).

Возникает вопрос, способна ли лекарственная терапия и, в частности, статины, замедлить прогрессирование поражения артерий и процессы старения?

Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Китае на пациентах, имеющих, как минимум, один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в т.ч. артериальную гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), дислипидемию, ожирение или метаболический синдром, включало в себя оценку жесткости артерий путем изменения СРПВ на плече-лодыжечном сегменте. Изучалась связь между приемом статинов и изменением СРПВ. Участники, принимавшие статины, характеризовались исходно меньшими значениями СРПВ. Средний период наблюдения в исследовании составил 4,8 лет. Прием статинов в целом ассоциировался со статистически значимо более медленным ростом СРПВ (разница -23,3 см/с в год; 95% доверительный интервал -40,6; -6 см/с в год) [19].

Эффекты питавастатина

Среди статинов особого внимания заслуживает препарат питавастатин (оригинальный препарат Ливазо, Рекордати Ирландия Лтд), который вышел на фармацевтический рынок России в 2015г. Он был синтезирован в Японии как статин последнего поколения (таблетки 1, 2, 4 мг/сут.) с оптимальным сочетанием доза/эффективность. Следует отметить, что питавастатин относится к статинам со средней интенсивностью (снижение исходного уровня холестерина (ХС) в составе атерогенных липопротеинов до 50% от исходного уровня в дозе 4 мг/сут.). Уникальность эффектов питавастатина обусловлена наличием в химическом составе циклопропильной группы, которая обусловливает его очень высокую липофильность, высокое сродство к 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМК-КоА)-редуктазе и особенности метаболизма посредством глюкуронизации и в минимальной степени ферментной системой цитохрома Р450 2С9, но не 3А4, что значительно снижает риск нежелательных лекарственных взаимодействий [20].

Известно, что фармакокинетика питавастатина не зависит от пола, возраста, расовой принадлежности пациента и его коморбидности [21]. На высокую биодоступность (>60%) питавастатина не влияет прием пищи, время приема препарата и связь с использованием других лекарственных препаратов. Питавастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с желчью в кишечник, только 3% препарата выделяется с мочой, что позволяет назначать его при наличии хронической болезни почек.

Ливазо одобрен к применению у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и у больных со смешанной гиперхолестеринемией1.

Благодаря своим особенностям питавастатин хорошо зарекомендовал себя в случаях, когда применение других статинов может быть ограничено или невозможно из-за развития побочных эффектов, в частности, риска развития СД. Важно отметить, что в клинических исследованиях у пациентов на фоне терапии питавастатином зарегистрированы лишь единичные случаи серьезных нежелательных явлений. Важным фактом является наличие у питавастатина выраженных плейотропных, органопротективных эффектов, в частности, в клиническом исследовании Warita S, et al. (2012) был выявлен эффект по замедлению формирования гипертрофии левого желудочка на фоне приема питавастатина у больных АГ с гиперхолестеринемией [22]. В другом исследовании также отмечено замедление патологического ремоделирования левого желудочка и снижение риска развития фибрилляции предсердий, что объясняется выраженными противовоспалительными свойствами этого статина [23]. В этом же контексте противовоспалительных эффектов можно рассматривать доказанный антидиабетогенный [24][25] и нефропротективный [26] эффекты питавастатина. В исследовании J-PREDICT (Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance) выявлен выраженный антивозрастной и антидиабетогенный эффект приема питавастатина у пациентов с предиабетом при сравнении с мероприятиями по изменению образа жизни [27]. Благоприятные противовозрастные эффекты питавастатина подтвердились в долговременном исследовании, показавшем значимое повышение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) по сравнению с аторвастатином [28]. В другой работе было выявлено позитивное действие питавастатина на эндотелий путем повышения уровня протективного биомаркера жировой ткани адипонектина, одновременно со снижением уровней протромбогенных медиаторов — sE- и sL-селектинов [29]. По результатам внутрисосудистого ультразвукового исследования в клиническом протоколе JAPAN-ACS (Japan Assessment of Pitavastatin and Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome) определено значимое (на 16,9%) уменьшение объема атеросклеротических бляшек в коронарных артериях при приеме питавастатина за счет уменьшения размеров липидного ядра и утолщения фиброзной капсулы [30].

Значимый самостоятельный противовоспалительный и эндотелийпротективный эффект питавастатина был доказан в исследовательской программе REAL-CAD (Randomized Evaluation of Aggressive or moderate Lipid lowering therapy with pitavastatin in Coronary Artery Disease), где в течение 3,9 года у >14700 больных стабильной ишемической болезнью сердца применение питавастатина ассоциировалось не только с нормализацией атерогенных фракций ХС и повышением уровня ХС ЛВП, но и снижением уровня высокочувствительного С-реактивного белка с 0,59 до 0,49 мг/дл (р<0,0001). Также было показано, что терапия питавастатином в дозировке 4 мг/сут. сопровождалась снижением риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта или нестабильной стенокардии на 19%, относительного риска инфаркта миокарда на 43% и смерти от всех причин на 19%2. Питавастатин характеризуется и антиагрегантным эффектом, подтвержденным в клинических наблюдениях [31]: снижением интенсивности гиперагрегации, повышением экспрессии тромбомодулина сосудистым эндотелием, снижением экспрессии тканевого фактора и ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа, повышением экспрессии тканевого активатора плазминогена [32].

В ряде других исследований была доказана значимая эндотелийпротективная эффективность питавастатина, которая реализовалась путем снижения проявлений ДЭ, активацией продукции эндогенного NO и подавлением системного сосудистого воспаления [31, 33].

В исследовании Ohbayashi H, et al. (2009) [34] выявлен значимый эффект питавастатина по угнетению субклинического сосудистого воспаления, как основного показания "старения" сосудов, за счет снижения уровня пентраксина-3, что свидетельствует о наличии у питавастатина выраженных противовозрастных и эндотелийпротективных эффектов, которые могут быть использованы в повседневной клинической практике лечения пациентов с нарушениями липидного обмена и ССЗ [35]. В недавнем исследовании [36] (2023) доказан выраженный противовоспалительный эффект питавастатина в отношении иммунных клеточных медиаторов, помимо основного антиатерогенного действия у пациентов с гиперхолестеринемией.

Таким образом, первичная профилактика ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, которая достигается с помощью эффективной липидснижающей терапии, может расцениваться в качестве первичной профилактики старения. Известно, что именно с факторами возраста и кардиоваскулярной коморбидности ассоциируется высокий риск развития атеросклероза и его осложнений. Относительно недавно появился термин "сосудистый возраст", который в большей степени, чем паспортный возраст, отражает активность процессов старения у пациентов. Под сосудистым возрастом (синонимы — возраст сердечно-сосудистого риска, биологический возраст) понимают хронологический возраст "идеального" пациента с таким же уровнем сердечно-сосудистого риска, как и у обследуемого, но при отсутствии у него модифицируемых факторов риска [37].

Для иллюстрации представления о процессе старения организма и его частном случае — старении сосудов, обусловленном формированием и прогрессированием атеросклероза, хотелось бы представить клинический случай, который отражает возможности питавастатина в отношении медикаментозной профилактики атеросклероза.

Пациент Д., 52 лет, некурящий, в течение 10 лет страдает АГ и дислипидемией, по поводу чего регулярно принимает медикаментозную терапию, обратился с направлением от терапевта в специализированный липидный центр на базе кардиологической поликлиники Кузбасского клинического кардиологического диспансера имени академика Л. С. Барбараша к кардиологу-липидологу в ноябре 2021г для подбора липидснижающей терапии, которая вызывала сложности у участкового терапевта. На момент осмотра жалобы не предъявлял. Уровень АД на правой и левой руке составил 130/82 и 128/80 мм рт.ст., соответственно, частота сердечных сокращений — 80 уд./мин, ритм правильный, периферические отеки отсутствовали, индекс массы тела — 32 кг/м2. Выяснилось, что пациент употребляет продукты с высоким содержанием животных жиров и сложных углеводов, физически активен (физическая работа в частном доме). Уровень АД контролирует медикаментозно (периндоприл 10 мг/сут., торасемид 5 мг/сут., бисопролол 2,5 мг/сут.). Острых сосудистых событий, клинических проявлений стенокардии в анамнезе не было. Пациент в течение нескольких лет принимал различные статины (розувастатин, аторвастатин, симвастатин), однако на фоне их приема при достижении эффективных доз у пациента развивались тошнота и изжога, появлялась тяжесть в правом подреберье, при этом уровень печеночных ферментов оставался в пределах референсных значений. У пациента по данным обследований был выявлен неокклюзирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий: внутренних сонных с обеих сторон — стеноз 25% слева и 30% справа. В течение года (с 2020г) пациент не принимал статины и в 2021г при проведении ультразвукового исследования сонных артерий было выявлено увеличение процента стеноза внутренней сонной артерии справа до 35%, что свидетельствовало о прогрессировании атеросклероза.

По данным липидограммы уровень общего ХС составил 5,4 ммоль/л, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) — 3,4 ммоль/л, триглицеридов — 2,3 ммоль/л, ХС ЛВП — 0,9 ммоль/л. Уровень гликемии — 6,7 ммоль/л, гликированного гемоглобина — 6,3%.

Был установлен клинический диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии, высокий риск. Контролируемая АГ. Атеросклероз брахиоцефальных артерий (стенозы внутренних сонных 25% слева и 35% справа). Дислипидемия. Ожирение 1 ст. Предиабет (нарушенная гликемия натощак).

С учетом того, что пациент относится к группе высокого сердечно-сосудистого риска, ему необходимо достигнуть снижения уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и не менее чем на 50% от исходно высокого уровня.

Кардиологом-липидологом принято решение о необходимости сохранения терапии статинами, поскольку у пациента среднего возраста имелось прогрессирующее течение атеросклероза. Врачом был выбран питавастатин (Ливазо) 2 мг/сут. в качестве препарата, характеризующегося доказанными эффектами в отношении снижения уровня ХС ЛНП (статин умеренной интенсивности воздействия), значительным набором плейотропных эффектов, направленных на замедление прогрессирования атеросклероза (противовозрастной эффект), а также минимальным риском развития межлекарственных взаимодействий и побочных эффектов. Для повышения интенсивности гиполипидемического воздействия с учетом высоких исходных значений показателей липидограммы, было принято решение о назначении вместе с питавастатином (2 мг/сут.) эзетимиба 10 мг, что и было рекомендовано пациенту. Кроме того, учитывая ожирение 1 ст. и наличие предиабета, пациенту было рекомендовано соблюдение диеты со сниженным содержанием животных жиров и простых углеводов. Целевым является снижение массы тела на 5-7% от исходного за 6 мес. При неэффективности немедикаментозных методов лечения, следует рассмотреть целесообразность назначения метформина.

Через 2 мес. пациент повторно посетил кардиолога-липидолога, указав, что в целом хорошо переносит назначенную липидснижающую терапию и соблюдает рекомендованную диету. Контрольное исследование показателей липидограммы выявило снижение значений общего ХС до 3,7 ммоль/л, а ХС ЛНП до 1,7 ммоль/л, что соответствовало необходимому уровню снижения этих показателей. В ноябре 2022г пациенту было проведено контрольное ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий, которое не выявило признаков прогрессирования стенозов, более того, стеноз, ранее указывавшийся как 35%-ый при контрольном исследовании тем же специалистом был оценен как стеноз 30%.

Представленный клинический случай актуализирует необходимость сохранения терапии статинами в сложных клинических случаях с использованием эффективного и безопасного медикаментозного препарата питавастатина (Ливазо) для замедления прогрессирования атеросклероза (профилактики "старения сосудов"), если же пациенту требуется высокоинтенсивная липидснижающая терапия для достижения целей лечения, возможным дополнением к питавастатину может быть эзетимиб или другие липидснижающие препараты (PCSK9-таргетные препараты).

Эндотелий сосудов — важный орган, характеризующий суммарную "нагруженность" факторами сердечно-сосудистого риска, степень нарушения его функций в целом является отражением глобальных процессов старения в организме. Питавастатин (Ливазо) характеризуется, помимо высокой биодоступности и безопасности применения, а также выраженного антиатерогенного действия, еще и доказанными плейотропными эффектами: эндотелийпротективным, нефропротективным, антидиабетогенным, что в совокупности может реализовываться в замедлении прогрессирования поражения органов-мишеней и в профилактике прогрессирования атеросклероза. Описанные эффекты питавастатина целесообразно использовать в широкой клинической практике.

Отношения и деятельность. Исследование проведено за счет средств фундаментальных научных исследований, выполняемых на базе ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России и поисковых научных исследований Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, выполняемых на базе ФГБНУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" (ПНИ 419_12).

1 Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ливазо. (Электронный ресурс.) URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=534925f9–49c6–4627–96ac276f2933cce8&t= (дата обращения: 23.01.2021).2 Randomized Evaluation of Aggressive or Moderate Lipid Lowering Therapy With Pitavastatin in Coronary Artery Disease (REAL-CAD). (Electronic resource.) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01042730 (access date: 23.01.2021).