Количество пациентов, которым с целью профилактики тромботических событий показан прием пероральных антикоагулянтов (ПОАК), неуклонно растет. ПОАК, в т.ч. дабигатрана этексилат (ДЭ), эффективно и безопасно применяют в качестве средств вторичной профилактики ишемических инсультов (ИИ) и/или системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий [1-5]. Однако в 1,1-2,2% случаев на фоне приема ПОАК случаются ИИ [6-9]. В таком случае применение ПОАК является ограничением для выполнения системной тромболитической терапии (сТЛТ), за исключением случаев, когда при помощи специфического антагониста возможно в кратчайший срок нейтрализовать действие антикоагулянта [10][11]. Кроме того, у пациентов, принимающих ПОАК, могут возникать другие ургентные состояния, требующие экстренного оперативного вмешательства. Более того, применение ПОАК увеличивает риск кровотечений, в т.ч. внутричерепных [12-14]. В случае возникновения, данные события также потребуют быстрой нейтрализации эффекта ДЭ.

С целью незамедлительной инактивации антикоагулянтного эффекта ДЭ применяют его таргетный специфический антагонист — идаруцизумаб [11][15].

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения идаруцизумаба в рутинной клинической практике.

С июля 2020 по май 2023гг в НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского по причине развития различных ургентных состояний у 9 пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), принимающих ДЭ с целью профилактики ИИ и/или системной эмболии, применен его специфический антагонист идаруцизумаб: 8 (88,9%) пациентов получали ДЭ в связи с неклапанной фибрилляцией предсердий, 1 пациентка — для лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей на фоне рака шейки матки. У 5 пациентов на фоне применения ДЭ развился ИИ, что потребовало выполнения сТЛТ, у 1 пациентки с ИИ — острая хирургическая патология (ущемление паховой грыжи), у 1 пациентки с ИИ в результате падения диагностирован перелом левой плечевой кости, на фоне приема ДЭ у 1 больного случилось внутримозговое кровоизлияние и еще у 1 пациента с ИИ — желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК). Средний возраст пациентов составил 74,2±9,5 лет (min 61, max 86), женщин было 7 (77,8%), мужчин — 2 (22,2%). Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Уровень бодрствования оценивали по шкале комы Глазго (ШКГ), тяжесть неврологического дефицита — по шкале National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Функциональные и клинические исходы заболевания оценивали при помощи индекса повседневной активности Бартела (BI), модифицированной шкале Рэнкина (mRS), а степень ограничения подвижности пациента — при помощи индекса мобильности Ривермид (RMI).

Всем пациентам определяли показатели системы гемостаза: тромбиновое время (ТВ), нормализация которого служит критерием устранения эффекта ДЭ (референсные значения 11,0-17,8 сек), активированное частичное тромбопластиновое время, протромбин по Квику, международное нормализованное отношение (МНО), фибриноген по Клауссу, D-димер, а также количество тромбоцитов. Исследование состояния системы гемостаза выполняли на автоматическом коагулометре "ACL Top-700", Instrumentation Laboratory. Количество тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе "Advia 2120i", Siemens. ТВ определяли сразу после введения идаруцизумаба, а остальные показатели — спустя 15 мин.

Статистический анализ. Для анализа различий между количественными данными в зависимых выборках использовали Т-критерий Уилкоксона для связных выборок. Критерий Колмогорова-Смирнова использовали для проверки соответствия выборки закону нормального распределения. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха [Me (Q25; Q75)] или средней величины и стандартного отклонения (M±SD).

Ни у одного из 9 больных применение идаруцизумаба не сопровождалось снижением уровня ТВ <11 сек. До инактивации ДЭ ТВ было достоверно выше, чем после введения препарата.

Показатели системы гемостаза обследованных пациентов до и после введения идаруцизумаба представлены в таблице 2. Время приема последней дозы ДЭ указано в таблице 3.

Достичь нормализации ТВ у 7 (77,8%) пациентов удалось сразу после введения идаруцизумаба. У двух пациентов через 10 мин после введения специфического антагониста ДЭ ТВ снизилось, но референсных значений не достигло (в 1 случае ТВ было 181 сек, стало 23,3 сек; во 2 случае — было 181 сек, стало 18,3 сек), через 30 мин от введения идаруцизумаба достигнута нормализация ТВ (рисунок 1).

Статистически значимых различий в концентрации D-димера, маркера тромбообразования, до и после введения идаруцизумаба не выявлено (рисунок 2).

По другим показателям системы гемостаза различий до и после введения идаруцизумаба также не было.

У трех из 5 (60%) пациентов с ИИ, поступивших в 4,5-часовом "терапевтическом окне", по данным компьютерной томографии (КТ) головного мозга и КТ-ангиографии выявлена тромботическая окклюзия средней мозговой артерии, у двоих (40%) окклюзии церебральных артерий не выявлено.При поступлении все пациенты были в ясном сознании, ШКГ 15 баллов, средний балл по NIHSS составил 8,4±3,3 (min 4, max 12). Все больные регулярно принимали ДЭ в дозе 110 или 150 мг 2 раза/сут. в связи с постоянной формой фибрилляции предсердий. В коагулогическом анализе у обследованных было повышено ТВ (таблица 2). Перед проведением cТЛТ с целью инактивации антикоагулянтного эффекта ДЭ был использован его специфический антагонист — идаруцизумаб, который вводили внутривенно последовательно два раза по 2,5 г в течение 10 мин. Сразу после окончания введения идаруцизумаба осуществляли забор венозной крови для определения ТВ, которое в трех случаях снизилось и находилось в пределах нормы, у двух пациентов ТВ уменьшилось, но превышало норму.

Реперфузионная терапия проведена трем пациентам, у которых удалось достичь нормализации ТВ, из них двум выполнены сТЛТ и тромбэктомия с полным восстановлением кровотока в инсульт-связанных артериях (степень реканализации по модифицированной шкале восстановления перфузии при ИИ, modified treatment in cerebral ischemia mTICI 3), одному больному — только сТЛТ, после которой отмечен значительный регресс неврологического дефицита. В одном случае сТЛТ осуществили при помощи неиммуногенной рекомбинантной стафилокиназы, двум пациентам — посредством рекомбинантного тканевого активатора плазминогена.

В двух случаях, когда сразу после введения идаруцизумаба достичь референсных значений ТВ не удалось, у пациентов отмечен регресс неврологического дефицита и не была выявлена тромботическая окклюзия по данным КТ-ангиографии, ввиду чего показания для проведения сТЛТ и тромбэкстракции отсутствовали. ТВ было повторно определено через 30 мин после введения идаруцизумаба: в двух случаях оно снизилось до референсных значений (таблица 2).

При контрольной КТ головного мозга ни у одного пациента не выявлена клинически явная геморрагическая трансформация (ГТ), асимптомная ГТ через 24 ч верифицирована у одного пациента, которому выполняли сТЛТ и тромбэкстракцию. По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга к 7 сут. после ОНМК у всех пациентов выявлены очаговые ишемические изменения, в 2 случаях у пациентов после сТЛТ и тромбэкстракции с признаками петехиального геморрагического пропитывания в режиме Т2-взвешенных по магнитной восприимчивости изображений (таблица 4).

Ургентные состояния, требующие незамедлительного хирургического вмешательства, возникли у двух пациентов, находящихся на стационарном лечении с кардиоэмболическим ИИ и получавших в качестве вторичной профилактики ДЭ. У одного больного на 11 сут. госпитализации развилась клиника "острого живота", а при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлена левосторонняя ущемленная паховая грыжа, что потребовало неотложного хирургического лечения. Во втором случае у пациентки в результате падения по неосторожности на 4 сут. госпитализации по результатам рентгенографии диагностирован закрытый перелом диафиза левой плечевой кости. Учитывая высокий риск геморрагических осложнений, сопряженный с приемом ДЭ (ТВ в двух случаях превышало норму, с целью инактивации антикоагулянтного эффекта в качестве предоперационной подготовки введен специфический антагонист данного препарата — идаруцизумаб. После окончания введения идаруцизумаба выполнена коагулограмма, ТВ в пределах нормы. Пациентам выполнили оперативные вмешательства, послеоперационный период протекал без геморрагических и тромботических осложнений, прием ДЭ возобновлен через 24 ч после введения идаруцизумаба.

В наших наблюдениях зарегистрирован один случай внутримозгового кровоизлияния объемом до 46 см³ на фоне приема ДЭ у пациента 68 лет с верифицированным раком левого легкого. Лабораторное исследовании крови при поступлении в стационар выявило ТВ >180 сек. С целью предотвращения увеличения объема внутримозговой гематомы пациенту введен идаруцизумаб, после чего ТВ составило 16,2 с. На 3 сут. после ОНМК выполнена контрольная КТ головного мозга, отмечены нарастание объема кровоизлияния до 55 см³ и увеличение дислокации головного мозга до 8 мм. Несмотря на интенсивную терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось, и при явлениях дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности на 6 сут. развился летальный исход. Тромбоэмболических осложнений, в т.ч. фатальной тромбоэмболии легочной артерии, у пациента выявлено не было. Причиной смерти послужили имеющиеся заболевания, отек и дислокация головного мозга. Функциональные и клинические исходы заболевания пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 5.

У одной пациентки с эрозивно-геморрагическим гастритом, принимавшей ДЭ для лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей на фоне рака шейки матки, случилось ЖКК, подтвержденное результатами эзофагогастродуоденоскопии. При лабораторном исследовании крови ТВ до введения идаруцизумаба было >180 сек. С целью инактивации антикоагулянтного эффекта ДЭ пациенту введен идаруцизумаб, после чего ТВ снизилось и составило 15,6 сек. Нейтрализация действия ДЭ способствовала остановке ЖКК. Рецидивов кровотечения за время госпитализации не было.

Ни у одного пациента в течение всего периода госпитализации не развилось повторного ИИ, инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии.

Применение ПОАК ограничивает возможность проведения реперфузионной терапии при ИИ, т.к. это сопряжено с повышенным риском развития симптомной ГТ [10]. Действующие в настоящее время клинические рекомендации разрешают выполнение сТЛТ пациентам, получающим ДЭ, в том случае, если ТВ не превышает нормы, либо пациент принял последнюю дозу препарата >48 ч назад, а также при наличии возможности нейтрализации антикоагулянтного эффекта ДЭ при помощи специфического антагониста идаруцизумаба1.

В нашей серии наблюдений все 5 пациентов, поступивших с ИИ в 4,5-часовом "терапевтическом окне", а также 4 пациента с другой ургентной патологией, регулярно принимали ДЭ, что подтверждено высокими значениями ТВ в дебюте заболевания. Разница в ТВ у пациентов при поступлении объясняется разным временем от приема ДЭ до поступления в стационар. В 7 (77,7%) из 9 случаев введение идаруцизумаба позволило в течение 10 мин снизить ТВ до референсных значений, что свидетельствует о быстром нивелировании антикоагулянтного эффекта ДЭ. У 2 (22,3%) пациентов сразу после введения специфического антагониста ДЭ ТВ значительно снизилось, но не достигло нормальных значений, тем не менее, снижение ТВ также свидетельствует о таргетном действии идаруцизумаба. Кроме того, при повторном анализе, выполненном через 30 мин от введения идаруцизумаба, ТВ в двух случаях пришло к референсным значениям. Таким образом, у всех пациентов (100%) введение специфического антагониста ДЭ привело к нормализации ТВ, что свидетельствует об отсутствии необходимости контрольного измерения ТВ и возможности незамедлительного начала сТЛТ или экстренного оперативного вмешательства сразу после введения идаруцизумаба.

Для проведения сТЛТ пациентам с ИИ 4,5-часовом "терапевтическом окне" в РФ разрешены два препарата — рекомбинантный тканевой активатор плазминогена и неиммунногенная рекомбинантная стафилокиназа, показавшая в исследовании FRIDA (ФРИДА — Фортелизин в рандомизированном исследовании в сравнении с Актилизе) сравнимую с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена эффективность и безопасность2 [16-18]. В нашей серии наблюдений в одном случае сТЛТ осуществили при помощи неиммуногенной рекомбинантной стафилокиназы, двум пациентам — посредством рекомбинантного тканевого активатора плазминогена.

По результатам рандомизированных исследований асимптомная ГТ церебральной ишемии может развиться у 4,5-45,3% пациентов после сТЛТ и тромбэктомии [19]. В нашей серии наблюдений в двух случаях произошла асимптомная ГТ, выявленная только при помощи нейровизуализации.

Частота развития геморрагических осложнений на фоне приема ПОАК составляет 3,6% [6]. Введение идаруцизумаба пациенту с ЖКК на фоне эрозивно-язвенного гастрита и, как следствие, нейтрализация антикоагулянтного эффекта ДЭ способствовало остановке кровотечения. Внутримозговое кровоизлияние — самое опасное осложнение ПОАК, приводящее в 67% случаев к летальному исходу [20]. Несмотря на то, что риск геморрагических осложнений, в т.ч. ОНМК по геморрагическому типу, при приеме ДЭ на 60% ниже по сравнению с антагонистами витамина К, зарегистрирован один случай внутримозгового кровоизлияния у пациента, принимающего ДЭ [21]. Для предотвращения дальнейшего нарастания объема внутримозговой гематомы пациенту введен идаруцизумаб. Однако у пациента отмечено дальнейшее увеличение объема внутримозговой гематомы, нарастание отека и дислокации головного мозга, что послужило причиной летального исхода.

Частота экстренных оперативных вмешательств вследствие травм у пациентов, получающих ПОАК, составляет 0,5% в год [22]. Специфический антагонист позволяет быстро и безопасно инактивировать антикоагулянтный эффект ДЭ и минимизировать риск интра- и послеоперационных геморрагических осложнений, что продемонстрировано нами в 4 случаях.

Ни у одного больного за весь период госпитализации не развилось клинически значимых артериальных и/или венозных тромботических событий.

Таким образом, быстрая нейтрализация антикоагулянтного действия ДЭ при помощи идаруцизумаба позволяет без увеличения рисков кровотечения или тромботических событий незамедлительно выполнять системную тромболитическую терапию или хирургическое вмешательство у пациентов, принимающих ДЭ, без необходимости контрольного лабораторного анализа показателей гемостаза.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. Клинические рекомендации. Москва; 2021. Ссылка активна на 14.06.2023. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/171_2. 2. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР). Письмо от 9 ноября 2020г № 01И-2117/20 "О новых данных по безопасности и внесении изменений в инструкцию по применению лекарственного препарата Фортелизин®". Ссылка активна на 03.07.2023. URL: http://farmcom.info/site/doclist/11464_pismo_ot_09112020_no_01i-211720.