Нарушение метаболизма пуринов, приводящее к увеличению концентрации мочевой кислоты (МК) в крови, известное как гиперурикемия (ГУ), уже достаточно давно вызывает интерес исследователей и рассматривается в качестве биомаркера, который сам по себе или в сочетании с другими кардиометаболическими факторами риска (ФР) может увеличивать риск неблагоприятных исходов [1][2].

Впервые связь между повышенной концентрацией МК и артериальной гипертонией (АГ) была показана >150 лет назад. С этого времени появилось немало работ, в которых эта ассоциация то подтверждалась, то опровергалась. Так, в небольших клинических исследованиях у подростков терапия препаратами, снижающими уровень МК, способствовала значительному снижению амбулаторного артериального давления (АД) у лиц с впервые выявленной АГ, а также в случае сочетания ожирения и повышенного АД [3][4]. В свою очередь, Taniguchi Y, et al. продемонстрировали двукратное увеличение риска развития АГ в течение 10 лет, связанное с повышенным уровнем МК [5]. Результаты другого исследования свидетельствовали о том, что увеличение концентрации МК на 1 мг/дл приводило к повышению систолического АД на 27 мм рт.ст., но у молодых мужчин [6]. В то же время при проведении аналогичного исследования среди пожилого населения подобные ассоциации не были получены [7]. По мнению некоторых исследователей, существует несколько механизмов, связывающих ГУ с развитием гипертонии. К ним относятся активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и индукция афферентной артериолопатии почек [8].

Течение ГУ характеризуется следующими стадиями: бессимптомная ГУ и ГУ с клиническими проявлениями в виде подагрического артрита, хронической тофусной подагры и/или уратного нефролитиаза. Хотя эти три проявления тесно связаны между собой и часто встречаются в сочетании, каждое из них может быть единственным проявлением ГУ. Бессимптомная ГУ описывается как наличие повышенного уровня МК в сыворотке крови, не сопровождающееся клиническими проявлениями [1]. Подагра представляет собой прогрессирующее метаболическое заболевание, характеризующееся симптоматической ГУ и отложением кристаллов мононатрий урата в суставах и мягких тканях вследствие дисбаланса в поступлении, синтезе или выведении МК [9]. Следует отметить, что необходимым условием образования кристаллов МК является повышение уровня МК в сыворотке крови выше определенного порога [10]. Так, по результатам недавних исследований было обнаружено, что 85-90% пациентов с ГУ не имеют клинических признаков [1]. В течение последних нескольких лет проведен ряд исследований, посвященных оценке вклада бессимптомной ГУ и подагры в смертность. Так, по данным Nossent J, et al., только подагра ассоциировалась с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти [11]. С другой стороны, у лиц с хроническими неинфекционными заболеваниями наличие бессимптомной ГУ увеличивало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [12][13]. К тому же, в связи с тем, что данные исследования проводились среди лиц, страдающих хроническими неинфекционными заболеваниями, нельзя сказать, ГУ или сопутствующая патология, например АГ или ишемическая болезнь сердца, стали причиной неблагоприятного исхода. Ответ на эти и другие вопросы может быть получен в последующих исследованиях. Исследования, посвященные изучению ГУ, в Российской Федерации (РФ) немногочисленны и проводились среди пациентов [14].

Цель исследования: изучить распространённость ГУ и подагры в зависимости от АГ, а также оценить их ассоциации со смертностью российской популяции.

В анализ были включены данные, полученные в двух одномоментных исследованиях — ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в различных регионах Российской Федерации) [15]. Исследования были одобрены этическим комитетом ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации ("ГНИЦПМ") (в настоящее время — ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" ("НМИЦ ТПМ") Минздрава России. Исследование проводилось в соответствии с этическими положениями Хельсинкской декларации и Национальным стандартом РФ "Надлежащая клиническая практика GCP (Good Clinical Practice)" ГОСТ Р52379-2005. Все обследуемые подписали информированное согласие на обследование и обработку персональных данных.

В исследованиях ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2 использовалась систематическая стратифицированная многоступенчатая случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений по методу Киша. Более подробно формирование выборки описано ранее [15][16].

Все участники исследования были опрошены по вопроснику, сформированному по модульному принципу. Модуль о наличии заболеваний содержал анамнестические данные о перенесённых заболеваниях. Диагноз подагры устанавливался по данным анамнеза. Измерение АД проводилось после 5-мин отдыха в положении сидя, на правой руке обследуемого автоматическим тонометром. Уровень АД измерялся двукратно с интервалом примерно 2-3 мин. При анализе учитывалось среднее из двух измерений. АГ определялась при уровне систолического АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт.ст., или при приёме обследуемым антигипертензивных препаратов. Во всех центрах выполнялось взятие крови из локтевой вены натощак после 12 ч голодания. Образцы биологического материала, полученные путём низкоскоростного центрифугирования, замораживали после аликвотирования и хранили при температуре -25º С. Транспортировку биоматериалов осуществляли специализированные службы. Хранение биообразцов проводилось при температуре -70º С в Биобанке ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. МК определялась в сыворотке крови уриказным методом на биохимическом анализаторе Architect 8000 (США), реактивы фирмы Abbott. За повышенный уровень МК (ГУ) принимали уровень >420 мкмоль/л для мужчин и >360 мкмоль/л для женщин. В качестве бессимптомной ГУ в настоящем исследовании рассматривали ГУ без подагры.

Выживаемость была изучена на когорте проспективного наблюдения, которая была сформирована из обследованных в ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2. Жизненный статус каждого включённого уточнялся 1 раз в 2 года с занесением в специальную форму и внесением информации в общую базу данных. Данные собирались каждым регионом участником и передавались в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. В случае смерти участника исследования причины смерти кодируются по МКБ-10.

Всего в анализ были включены 15599 участников (5377 мужчин и 10222 женщины) ЭССЕ-РФ и 5121 обследованный (2218 мужчин и 2903 женщины) в рамках ЭССЕ-РФ2, которым было проведено измерение уровня МК в крови. Всего зарегистрировано 666 смертей от всех причин (3,7%), 247 смертей от ССЗ (1,2%).

Статистическая обработка. Статистический анализ проведен с помощью языка статистического программирования R (версия 4.1). Количественные переменные описаны медианой и интерквартильным размахом (Me) [Q25; Q75] и средним и стандартным отклонением (M±SD). Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. При необходимости указано о применении стандартизации, на пол, возраст, образование и тип поселения на основе Всероссийской переписи-2010. Оценка различий между независимыми группами для непрерывных показателей проводится при помощи критерия Манна-Уитни, для дискретных — при помощи точного теста Фишера.

Оценка ГУ с сопутствующими нарушениями проводится при помощи логистической регрессии с возрастом и регионом проживания участника в качестве ковариат. Оценка ассоциаций между показателями ГУ и ФР проводится при помощи многофакторной логистической регрессии со всеми ФР, возрастом и регионом проживания участника в качестве ковариат.

Для оценки вероятности выживаемости к определенному моменту времени использованы кривые дожития Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости Каплана-Мейера выполнено с помощью лог-рангового теста. Ассоциации с конечными точками оценены с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса с приведением соответствующих отношений рисков. В качестве ковариат включены пол, возраст и регион проживания участника. Значимость различий для всех проверяемых гипотез установлена на уровне р<0,05.

Средний уровень МК у мужчин был выше по сравнению с женщинами и составил 360,1 (±88,7) мкмоль/л vs 283,2 (±80,4) мкмоль/л, соответственно (таблица 1).

Следует отметить, что после 45 лет у мужчин отмечалось некоторое снижение уровня МК в старших возрастных группах. В среднем концентрация МК снижалась на -0,32 (-0,55 — -0,09) мкмоль/л в год (р=0,007). При этом у женщин концентрация МК в крови с возрастом увеличивалась. Обнаружено, что уровень МК увеличивался в среднем на 6,59 (3,29-9,9) мкмоль/л за каждый год (р<0,001).

На рисунке 1 представлена распространённость ГУ, которая в среднем составила 18,2%. Частота ГУ, как и ожидалось, преобладает среди мужской когорты. Доля лиц с выявленными повышенными значениями МК увеличивалась с возрастом с 14,9% в группе 35-44 лет до 20,7% у лиц 55-64 лет. Если среди мужчин отмечено незначительное снижение распространенности ГУ, то среди женщин наблюдается градиентное увеличение частоты данной патологии.

Распространенность бессимптомной ГУ была на 4,4% выше среди мужчин по сравнению с женщинами (рисунок 2). Однако начиная с 45-летнего возраста достоверных гендерных различий в частоте данной патологии выявлено не было.

Распространенность подагры увеличивалась с возрастом и в среднем составила 2,6% во всей популяции (рисунок 3). Отмечено увеличение частоты данной патологии у мужчин с 35 до 54 лет, у женщин с 35 до 64 лет. Причем в старшей возрастной группе распространенность подагры среди мужчин и женщин составила 4,2% и 2,6%, соответственно.

На рисунках 4 и 5 представлена распространенность различных вариантов нарушения пуринового обмена в зависимости от наличия АГ.

Обращает на себя внимание высокое содержание МК у мужчин в отсутствие АГ, хотя этот показатель почти в 2 раза ниже по сравнению участниками с АГ. Выявлены гендерные различия в распространенности различных форм ГУ у лиц с АГ. Так, частота всех форм ГУ была выше у мужчин. Интересно, что распространенность ГУ у женщин с АГ была в 3 раза выше, по сравнению с участницами без АГ.

Для анализа вклада АГ и ГУ в общую и сердечно-сосудистую смертность и оценки выживаемости выборка была разделена на 4 группы: 1 группа (референсная) — участники без АГ и без ГУ (7696 человек), 2 группа — участники с АГ, но без ГУ (9127 человек), 3 группа — лица без АГ, но с ГУ (993 человека), 4 группа — участники с АГ и ГУ (2811 человек).

Кривые Каплана-Мейера у лиц с АГ и ГУ показали, что в этой группе была зарегистрирована наименьшая выживаемость (рисунок 6). Аналогичные результаты были получены в отношении сердечно-сосудистой выживаемости — сочетание ГУ и АГ было наиболее неблагоприятным по сравнению с изолированной АГ и изолированной ГУ (рисунок 7).

В то же время обнаружено, что наличие АГ в сочетании с ГУ повышало риск смерти от всех причин у мужчин в 1,59 раз, а у женщин в 1,66 раз (таблица 2). Однако достоверных ассоциаций между АГ, ГУ и сердечно-сосудистой смертностью в отношении мужчин выявлено не было, тогда как риск смерти от ССЗ среди женщин при наличии сочетанной патологии (АГ и ГУ) увеличивался в более чем в 6,5 раз.

ГУ привлекает все большее внимание как одна из важнейших проблем здравоохранения из-за высокой распространенности и связанным с ней риском развития подагры, ССЗ, хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа.

МК является основным показателем, необходимым для диагностики и назначения лечения при ГУ и подагре. В настоящем исследовании популяционные значения МК в сыворотке крови составили 311,4 мкмоль/л (360,1 мкмоль/л у мужчин и 283,2 мкмоль/л у женщин). Выявленные значения соответствуют данным, полученным при обследовании жителей Китая, но несколько ниже по сравнению с результатами обследования американской популяции [17][18]. Считается, что высокие показатели распространенности ГУ в США связаны с высокой частотой ожирения [18].

Обращают на себя внимание противоречивые тенденции изменения уровня МК с возрастом: у женщин уровень МК увеличивается с возрастом на 6,59 мкмоль/л в год, тогда как у мужчин отмечается снижение концентрации МК на -0,32 мкмоль/л в год, что статистически значимо. Подобные возрастно-половые противоречия отмечаются и в других исследованиях. Так, уровень МК в сыворотке крови у мужчин молодого и среднего возраста выше по сравнению с женщинами, однако после 50 лет данная разница начинает сокращаться, достигая равенства в пожилом возрасте [19]. Более того, уровень МК у мужчин, по некоторым данным, остается стабильным или постепенно увеличивается на протяжении всей жизни, начиная с 20-летнего возраста, тогда как у женщин концентрация данного показателя до 50-летнего возраста остается стабильной, а затем только начинает увеличиваться [20].

Распространенность ГУ и подагры значительно возрастала у женщин старше 50 лет, в результате частота данных нарушений у них не отличалась от таковой у мужчин. Показано, что более высокий уровень МК отмечался у женщин в постменопаузе как в европейской, так и в азиатской популяциях [21][22]. В настоящем исследовании частота ГУ в возрастной группе 45-54 лет у мужчин составила 22,4%, у женщин — 15%, тогда как в группе 55-64 лет распространенность данного нарушения у мужчин и женщин была равна 21,4% и 20,3, соответственно.

Полученные гендерные противоречия некоторые исследователи объясняют тем, что эстрогены играют важную роль в почечном клиренсе, секреции и реабсорбции, влияя тем самым на уровень МК, а наступление менопаузы характеризуется снижением уровня эстрогенов, в следствие чего происходит увеличение концентрации МК и распространенности ГУ [20][23].

По данным ЭССЕ-РФ2, частота подагры среди российского населения составила 2,3% (2,8% среди мужчин, 1,8% — среди женщин). Во всем мире подагрой страдают от <1% до 6,8% населения в зависимости от изучаемой популяции. В Европе распространенность подагры за период 2003-2014гг находилась в диапазоне от 1% до 4% [24]. Исследователи обращают внимание, что частота данной патологии со временем будет увеличиваться.

За последние три десятилетия все большее внимание уделяется ГУ, поскольку МК является сильным независимым предиктором гипертензии и может быть ее причиной. Предполагается, что, во-первых, МК вызывает вазоконстрикцию за счет активации ренин-ангиотензиновой системы и снижения уровня циркулирующего оксида азота, в результате повышается АД. В этом случае АД может снижаться на фоне приема препаратов, снижающих уровень МК в крови [25]. Во-вторых, МК встраивается в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к их пролиферации. Следствием этого является развитие вторичного артериолосклероза, приводящее к нарушению натрийуреза и вызывающее натрийуретическую гипертензию, которая не поддается коррекции путем снижения уровня МК [25]. В настоящем исследовании у лиц с АГ достоверно чаще выявлялись ГУ и подагра. Полученные данные совпадают с результатами метаанализа, где было показано, что более высокие уровни МК ассоциировались с повышенным риском развития АГ, причем также была выявлена непрерывная и дозозависимая связь между уровнем МК и будущей АГ [26].

В нашей работе впервые в РФ были получены результаты, которые показали, что несмотря на то, что сама по себе ГУ не влияла на смертность от всех причин и ССЗ, наличие АГ в сочетании с ГУ повышало риск смерти от всех причин у мужчин в 1,59 раз, а у женщин в 1,66 раз, причем риск смерти от ССЗ при наличии сочетанной патологии (АГ и ГУ) увеличивался у женщин в более чем в 6,5 раз. Полученные результаты согласуются с данными крупного метаанализа, в котором было показано, что ГУ может повышать риск развития ССЗ, смертности от всех причин и сахарного диабета 2 типа у пациентов с АГ [27]. Более того, у пациентов с АГ и бессимптомной ГУ лечение препаратами, снижающими уровень МК, способствовало улучшению контроля АД и снижению скорости прогрессирующего повреждения органов, опосредованное АГ, что в результате благоприятно влияло на долгосрочный прогноз пациентов [28].

Ограничения исследования. В настоящий анализ вошли данные, полученные при обследовании представительных выборок мужчин и женщин с исключением лиц, ведущих асоциальный образ жизни и тяжёлых больных/нетранспортабельных, т.к. сбор данных на дому не был предусмотрен протоколом исследования. Диагноз уратного нефролитиаза не устанавливался, поэтому под бессимптомной ГУ, которая оценивается по данным ЭССЕ-РФ2, в настоящем анализе понимали ГУ без подагры.

Распространенность ГУ среди трудоспособного населения России по данным нашего исследования составляет 18,2%, что практически не отличается от результатов, полученных в других странах. В исследовании отмечены различные гендерные соотношения ГУ и АГ. Частота ГУ у мужчин с АГ примерно в 1,5 раза больше, чем без АГ, при любой форме ГУ, у женщин же с АГ ГУ выявляется в 3 раза чаще, чем без АГ, что может свидетельствовать о более выраженной взаимосвязи АГ и ГУ у женщин. Более того, показано, что ГУ может ухудшать прогноз АГ. Так, по результатам настоящего исследования наличие ГУ у мужчин в 1,5 раза увеличивало общую смертность, а у женщин с АГ повышало риск смерти от ССЗ в 6,7 раза.

Таким образом, контроль и своевременная коррекция уровня МК у лиц, страдающих АГ, становятся необходимыми мерами для улучшения прогноза в отношении смертности от всех причин и ССЗ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.