Метаанализы, количество которых среди публикаций результатов научных исследований постоянно увеличивается, довольно прочно утвердились среди многих специалистов как самый высокий способ доказательства в медицине. Практически во всех современных клинических рекомендациях метаанализы относят к самому высокому уровню доказательств, т.е. уровню "А". Между тем, метаанализы далеко не всегда дают однозначные ответы на одни и те же клинические вопросы, а иногда их результаты прямо противоречат друг другу. Цель настоящей работы — оценить, что реально дают данные, полученные в метаанализах, практической медицине, в первую очередь, кардиологии.

Потребность в обобщении результатов разных научных исследований в медицине появилась достаточно давно, однако лишь в начале ХХв эту проблему стало возможным решить с помощью статистических методов. В 1904г британский статистик Karl Pearson при изучении прививок от тифа объединил ряд небольших исследований для суждения об их влиянии на смертность от этого заболевания [1]. Прошло много лет, пока группа американских социологов и статистиков [2] обратилась к методике объединения ряда научных работ для "разрешения противоречий среди ряда исследований". Один из них, Gene Glass, впервые в 1976г ввел термин "метаанализ", понимая под ним статистический анализ "большой коллекции результатов индивидуальных исследований с целью интегрирования их находок" [3]. Через несколько лет метаанализы стали использоваться в медицине. Одним из первых был метаанализ нескольких относительно небольших исследований с аспирином при остром инфаркте миокарда (ИМ), каждое из которых в отдельности не давало статистически значимого результата в отношении влияния этого препарата на смертность больных [4]. Проведенный достаточно примитивный (по современным меркам) метаанализ продемонстрировал, что аспирин с высокой степенью достоверности снижает общую смертность больных при остром ИМ на 23%.

Нам не удалось установить, кто и когда впервые отнес метаанализ к "вершине в иерархии доказательств". Более очевидно другое: несмотря на широкую распространенность метаанализов в современной медицине, до сих пор не существует единого определения этого метода исследования. В обширном руководстве Glasser S, et al. по проведению клинических исследований [5] приводятся 4 определения метаанализа, значительно отличающихся друг от друга. Это само по себе свидетельствует о том, что разные исследователи отводят метаанализам разную роль в доказательной медицине.

Необходимо отметить также одну очевидную вещь: сам по себе метаанализ, по сути, является видом ретроспективного нерандомизированного исследования, соответственно, отнесение его к "вершине" доказательной пирамиды представляется не совсем корректным. Отметим, что по этой же причине в метаанализе, как правило, не может изучаться какой-либо новый метод лечения или диагностики [6], поскольку в него включаются ранее проведенные исследования.

В последнее время проведению метаанализа, как правило, стал предшествовать так называемый систематический обзор. Под ним понимают научное исследование, представляющее собой обзор ряда последовательно опубликованных законченных работ, выполненных по заранее спланированным критериям включения и невключения, посвященных изучаемой теме. Часто высказывается пожелание, чтобы в систематический обзор включались и данные неопубликованных исследований, чтобы исключить так называемый "публикационный сдвиг". И хотя к неопубликованным исследованиям формально должны предъявляться такие же требования, как и к опубликованным, такой подход таит в себе опасность включения в систематический обзор некачественных исследований, т.к. они не подвергаются рецензированию и могут содержать существенные методические ошибки.

Цель систематического обзора видят в критическом анализе, оценке и обобщении данных в рамках четко сформулированного вопроса. При проведении систематического обзора используется заранее определенный протокол [7][8]. Обязательное проведение систематического обзора можно было бы считать оправданным, если бы ко всем анализируемым исследованиям предъявлялись одинаковые требования. Трудно сравнить, однако, требования, предъявляемые к крупным рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ) и к небольшим исследованиям, которые публикуются в журналах с невысоким рейтингом. Поэтому систематический обзор таит в себе опасность того, что в последующий метаанализ будут включены некачественные исследования, которые исказят окончательный результат.

В настоящее время к самой процедуре метаанализов предъявляются достаточно жесткие требования, подробно описанные в нашей предыдущей публикации [9]. Однако в этих требованиях не акцентируется внимание на необходимости проведения метаанализа с медицинской точки зрения, на оценке возможностей его использования в клинической практике.

Принято считать, что метаанализы могут решить важную для медицины проблему в тех случаях, когда имеется множество небольших РКИ, дающих неоднозначные результаты. В пример часто приводят ситуацию с применением тромболизиза при остром ИМ, когда целый ряд небольших РКИ, проведенных в течение более чем двух десятилетий (начиная с 1959г), давали противоречивые результаты и не могли доказать пользу этого вмешательства. И только опубликованный в 1992г метаанализ Lau J, et al. продемонстрировал четкое положительное влияние стрептокиназы на показатели смертности при остром ИМ [10]. Однако результаты этого метаанализа явно запоздали: чуть раньше два крупных РКИ — GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico) (11806 больных) и ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) (17187 больных) показали отчетливое влияние стрептокиназы на показатели смертности. Из это следует, что ранее проведенные РКИ просто не обладали достаточной мощностью для демонстрации эффекта тромболизиса. Таким образом, в течение многих лет больные острым ИМ были лишены возможности получать эффективное лечение, снижающее показатели смертности. Поэтому проведение крупных РКИ оказалось намного ценнее, чем проведение метаанализа множества небольших РКИ [11][12].

Нередки случаи, когда метаанализы, посвященные решению одной и той же проблемы, дают прямо противоположные результаты. Типичным примером являются два метаанализа, опубликованные в одном и том же номере журнала LANCET в 2000г [13][14]. Цель обоих метаанализов была одна — выявить, какая из групп антигипертензивных препаратов (АГП) является наиболее эффективной в улучшении исходов артериальной гипертонии. Первый метаанализ показал, что "анализ плацебо-контролируемых исследований дает очевидное подтверждение преимуществ ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция" среди всех остальных групп АГП. Второй метаанализ утверждал, что "антагонисты кальция уступают другим антигипертензивным препаратам первой линии в снижении риска различных основных осложнений гипертонии. Длительно действующие антагонисты кальция не могут рекомендоваться в качестве препаратов первого ряда для лечения гипертонии". Надо сказать, что вопрос о том, какая из групп АГП лучше всего влияет на прогноз болезни с точки зрения доказательной медицины, до сих пор остается нерешенным.

Таких метаанализов достаточно много, в основном они объединяют результаты небольших исследований. Примером может служить метаанализ, оценивающий влияние триметазидина на показатели смертности при хронической сердечной недостаточности. Не совсем понятно, зачем проводился этот метаанализ, т.к. триметазидин никогда не имел зарегистрированных показаний к назначению при сердечной недостаточности и не рассматривался в качестве препарата, способного повлиять на прогноз этого заболевания. Тем не менее, метаанализ Gao D, et al. продемонстрировал просто фантастическое действие триметазидина: он снижал риск смерти на 70% (относительный риск 0,29; 95% доверительный интервал: 0,17-0,49; p<0,001). Такого результата не удавалось добиться ни в одном из известных исследований у больных с хронической сердечной недостаточностью [15]. Интересно, что аналогичный метаанализ Zhou X, et al. не выявил достоверных различий во влиянии триметазидина в сравнении с плацебо на риск смерти от всех причин при хронической сердечной недостаточности (относительный риск 0,47, 95% доверительный интервал: 0,12-1,78, p=0,27) [16].

Фактически, роль метаанализов в кардиологии невелика, т.к. в этой области для доказательства эффективности того или иного метода лечения традиционно проводятся крупные РКИ, включающие тысячи, а иногда и десятки тысяч больных. Возможность включения такого количества больных объясняется высокой распространенностью кардиологических заболеваний и высокой вероятностью осложнений, в т.ч. смертельных. В кардиологии именно такие РКИ служат основой для создания клинических рекомендаций, они дают ответы на большинство стоящих перед клиницистами вопросов. Следует отметить, что крупные РКИ в кардиологии, посвященные одной и той же проблеме, достаточно редко вступают в противоречие друг с другом. Если посмотреть на клинические рекомендации в области кардиологии, в них нечасто можно найти ссылки на метаанализ как основной источник доказательств того или иного вмешательства. Тем не менее, в тех областях кардиологии, где отсутствует четкие данные в отношении какой-либо проблемы (см. выше пример с выбором наиболее эффективной группы АГП), метаанализы часто не дают однозначного ответа.

Вместе с тем, в ряде областей медицины (например, в ревматологии, дерматологии) крупные РКИ проводятся нечасто. При некоторых, достаточно редко встречающихся заболеваниях, даже проведение РКИ не всегда возможно. В этих случаях метаанализы, объединяющие результаты небольших исследований, являются практически единственным способом получить данные об истинном эффекте вмешательства [17], причем далеко не всегда эти исследования будут рандомизированными [18]. Правда, в этом случае обязательно возникнет вопрос об однородности методов проведения и оценки результата в этих небольших исследованиях.

Поскольку побочные эффекты лекарственных препаратов при проведении РКИ относительно редки, можно было бы предположить, что проведение метаанализов способно сыграть важную роль в изучении этого вопроса. Однако конкретные РКИ редко планируются для изучения нежелательных эффектов препаратов. И хотя последние строго фиксируются во всех РКИ, определить причинно-следственную связь с принимаемым лечением далеко не всегда возможно. Кроме того, в разных РКИ возможности выявления того или иного нежелательного эффекта очень сильно различаются.

Наглядным примером являются попытки выявить с помощью метаанализов возможность ряда кардиологических препаратов способствовать развитию онкологических заболеваний. В 2010г Sipahy I, et al. опубликовали данные метаанализа 9 крупных РКИ с антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА), в котором показали, что применение этих препаратов связано с увеличением риска заболевания раком, в первую очередь раком легких [19]. Эта закономерность сохранялась и в том случае, если в анализ включались только те РКИ, где возникновение рака было так называемой заранее определенной конечной точкой. Данные этого метаанализа были опровергнуты результатами целого ряда других метаанализов, включавших значительно большее количество исследований [20-22]. Интересно, что регуляторные органы никак не отреагировали на данные метаанализа Sipahy I, et al. и не пытались ограничить применение этой группы препаратов.

Однако в 2022г тот же Sipahi I опубликовал новый метаанализ, включивший 15 РКИ, в которых использовались АРА (часть этих исследований входили в предыдущий метаанализ). Результаты вновь показали, что существует статистически достоверная корреляция между длительностью применения АРА и риском возникновения любого рака, в особенности рака легких. Риск заболевания раком особенно возрастал при длительности приема АРА >3 лет [23]. Автор призывал регуляторные органы принять соответствующие меры к ограничению назначения АРА в клинической практике.

Интересно, что в популяционном исследовании, в которое было включено >100 тыс. больных, проводившемся в Шанхае в течение 5 лет, также была выявлена связь между приемом АРА и риском онкологических заболеваний (рака легких и рака щитовидной железы). По данным этого же исследования, риск возникновения рака увеличивался и при применении антагонистов кальция, и при применении комбинированной антигипертензивной терапии [24].

Совсем недавно был опубликован метаанализ 7 когортных исследований и 4 исследований "случай-контроль" [25], результаты которого свидетельствовали о том, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента провоцируют развитие рака еще в большей степени, чем АРА.

Подтвердить или опровергнуть способность АРА вызывать онкологические заболевания современными методами доказательной медицины невозможно. С научной точки зрения это можно было бы сделать только с помощью РКИ с длительными сроками наблюдения, где одна группа больных получала бы лечение, основанное на АРА, а другая — основанное на каких-то других лекарственных препаратах. Поскольку проведение такого РКИ вряд ли возможно (в первую очередь, с этической точки зрения), окончательного ответа на этот вопрос мы так и не получим. Остается ожидать только появления новых метаанализов, подтверждающих или опровергающих результаты последнего метаанализа Sipahi I, а также руководствоваться решениями регуляторных органов, которые лучше знакомы с деталями проведения метаанализов, которые отсутствуют в официальных публикациях.

Пандемия COVID-19 оказалась хорошей возможностью оценить истинную значимость метаанализов, проверить их способность давать четкие ответы на злободневные вопросы клинической медицины. Внезапное возникновение пандемии коронавирусной инфекции сразу же подтолкнуло к проведению исследований по поиску различных лекарственных препаратов, обладающих способностью положительно влиять на течение этого заболевания. Поскольку заболеваемость COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) была очень высокой, а продолжительность заболевания — небольшой, в очень короткие сроки было выполнено и опубликовано множество исследований с разными лекарственными препаратами, которые могли повлиять на исходы коронавирусной инфекции. Как правило, это были рандомизированные и нерандомизированные исследования, включавшие небольшое количество больных.

Особый интерес представлял препарат гидроксихлорохин и близкие к нему препараты, т.к. по предварительным данным (в основном исследованиям in vitro), он должен был оказывать выраженное противовирусное действие и, соответственно, мог занять важное место в лечении COVID-19. Проведенные небольшие исследования давали противоречивый результат в отношении эффективности гидроксихлорохина, поэтому на метаанализы таких исследований возлагались особые надежды.

К сожалению, и в этом случае метаанализы не внесли ясности в ситуацию. Метаанализ Million M, et al., опубликованный в начале июня 2020г, базировался на большом количестве исследований (>40), включая 4 РКИ, и выявил благоприятную тенденцию в отношении эффективности производных хлорохина в лечении больных COVID-19, что, как считали авторы, дало им возможность сделать рекомендацию класса I для использования этих препаратов в лечении данного заболевания [26]. Полной противоположностью явились результаты метаанализа Hussain N, et al., показавшие, что гидроксихлорохин вызывал повышение риска смерти в 2,5 раза по сравнению с группой контроля. Ряд других метаанализов, посвященных этой проблеме, также дал неоднозначные результаты [27].

Ясность в отношении гидроксихлорохина внесло лишь классическое РКИ ORCHID (Outcomes Related to COVID-19 Treated With Hydroxychloroquine Among In-patients With Symptomatic Disease), опубликованное в начале ноября 2020г, которое не выявило никакого влияния этого препарата на течение заболевания [28]. После этого гидроксихлорохин был изъят из всех клинических рекомендаций и его прекратили назначать больным с коронавирусной инфекцией. Указанный факт еще раз доказывает, что крупному, хорошо спланированному РКИ, нет альтернативы, и, что метаанализы небольших исследований могут только ввести клиницистов в заблуждение.

Не секрет, что многие метаанализы выполняются в интересах фармацевтических компаний, стремящихся продемонстрировать те или иные преимущества выпускаемого ими препарата, если они не были доказаны с помощью крупных РКИ. В метаанализе Veroniki A, et al. было продемонстрировано, что спонсированные производителями лекарственных препаратов метаанализы значительно чаще выявляли благоприятный эффект препарата (в 100% случаев) в сравнении с независимыми метаанализами (выявляли благоприятный эффект препарата в 80% случаев) [29]. Вряд ли такие различия были случайными, скорее всего авторы спонсированных фармацевтическими фирмами метаанализов умело выбирали критерии включения и невключения исследований в метаанализ, стремясь добиться желаемого результата.

В настоящее время многие специалисты в области доказательной медицины все больше сомневаются в возможности метаанализов предоставлять объективную независимую информацию. Весьма показательной в этом отношении является программная публикация Ioannidis J, одного из главных специалистов по метаанализам, которая называется "Meta-research: the art of getting it wrong" (Мета-исследования: искусство делать это неправильно) [30]. Эта публикация завершается словами "Я попытался донести в этом выступлении свое растущее осознание того, что метаанализ, как прототип исследовательского проекта, является прекрасным инструментом для совершения ошибок, а иногда и для распознавания предубеждений, которые лежат в их основе". В этой же статье отмечается, что от метаанализов очень часто ожидают значительно большего, чем они реально могут дать.

Примером того, когда метаанализ мог бы внести ясность в крайне важный для всех клиницистов вопрос, может служить противоречие в отношении необходимости назначения аспирина (или других антиагрегантов) всем больным при неосложненном течении ишемической болезни сердца (ИБС). Еще в 1992г было опубликовано исследование SAPAT (The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial), показавшее у 2035 больных неосложненной ИБС, что добавление аспирина достоверно снижает частоту ИМ и внезапной смерти [31] С тех пор крупных РКИ с длительными сроками наблюдения у больных неосложненной ИБС, в которых изучали бы эффективность аспирина, не проводилось. В течение долгого времени клинические рекомендации Европейского общества кардиологов рекомендовали использование аспирина в небольших дозах всем больным с установленным диагнозом ИБС [32], ссылаясь в первую очередь на результаты метаанализа, проведенного в 2002г [33]. Однако в этот метаанализ включались не только больные со стабильно протекающей ИБС, но и больные, перенесшие мозговой инсульт/транзиторную ишемическую атаку, ИМ и др. В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2019г позиция в отношении назначения аспирина сильно изменилась: обязательным считается его назначение лишь больным, перенесшим ИМ или реваскуляризацию [34]. Последние же рекомендации Американского общества кардиологов продолжают настаивать на необходимости назначения аспирина всем больным с неосложненным течением ИБС [35]. Наверное, проведение метаанализа ряда небольших РКИ могло бы разрешить противоречие в отношении этой крайне важной для клинической практики проблемы. Однако длительных исследований, изучающих влияние аспирина на исходы неосложненной ИБС, в последнее время практически не проводилось, соответственно материал для метаанализа отсутствует. Практически единственное крупное исследование, посвященное влиянию аспирина на исходы неосложненной ИБС, проведенное за последнее время, основывалось только на данных регистров, соответственно, уровень доказательств его невелик [36].

В последнее время нередко приходится сталкиваться с тем, что авторы проводят метаанализы, доказывающие и без того очевидные вещи. Так, например, в метаанализе Teo Y, et al. доказывается, что ингибиторы глюкозо-натриевого котранспортера 2-го типа способны улучшать исходы заболевания у больных с хронической сердечной недостаточностью без сахарного диабета [37], хотя этот факт не нуждается в доказательствах, поскольку ранее был убедительно продемонстрирован в РКИ [38, 39].

Как уже отмечалось, современные рекомендации по проведению метаанализов концентрируются исключительно на технологии их проведения, статистических подходах их выполнения. Но они практически никогда не затрагивают вопрос о клинической значимости и необходимости их проведения, а также о смысле полученных в них результатов.

Учитывая относительную простоту и незатратность проведения метаанализов (в сравнении с проведением РКИ), многие исследователи поддаются соблазну проведения метаанализа во всех случаях, где их только можно провести. Результатом этого является проведение огромного числа метаанализов, многие из которых не являются необходимыми, и не имеют никакой клинической значимости. Как пишут Møller M, et al., "оценка текущих систематических обзоров и метаанализов предполагает, что многие из них сфокусированы на малозначимых вопросах, часто избыточны и не являются необходимыми, многие имеют явные дефекты. Лишь 3% из них выполнены грамотно и имеют клиническую значимость" [40].

Таким образом, клиническая значимость метаанализов в кардиологии в настоящее время явно преувеличена. По нашему мнению, их следует исключить из уровня доказательства I и отвести им более скромную роль в иерархии доказательств. Об этом свидетельствуют многочисленные противоречия их результатов при решении одной и той же проблемы в медицине, возможности манипулирования их данными, неспособностью дать ответ на злободневные вопросы современной медицины.

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.