Сохранение высокой распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН), осложняющей течение ишемической болезни сердца (ИБС), определяет ее значимый вклад в смертность и инвалидность во всем мире, в т.ч. в России [1][2]. Лидирующие позиции среди причин развития ХСН занимают артериальная гипертония и ИБС, однако отмечается увеличение роли последней, а также сахарного диабета 2 типа [2]. Современное ведение пациентов с ХСН включает медикаментозное и немедикаментозное лечение, а также длительное наблюдение. Увеличение компонентности базисной терапии и охвата ею пациентов с ХСН замедляет темпы роста распространенности этой нозологии. Однако существенная часть пациентов с ИБС, осложненной ХСН, не получает комплексного лечения, что снижает эффективность последнего при длительном ведении пациентов и требует поиска методов лечения, способных эффективно и безопасно дополнить базисную терапию. Одним из таких методов может быть усиленная наружная контрпульсация (УНКП) [3], эффективность и безопасность применения которой при ХСН продемонстрированы в ряде исследований [4-9]. В основе УНКП лежит синхронизированная с диастолой сердца восходящая (от икр к ягодицам) наружная компрессия воздушными манжетами мышц и артериальных сосудов и ретроградным направлением кровотока [3]. Наблюдаемые при УНКП гемодинамические (диастолическое усиление, снижение постнагрузки на сердце), сосудистые (улучшение напряжения сдвига, снижение периферического сосудистого сопротивления) и тканевые (снижение индекса энергопотребления миокарда, увеличение метаболической активности тканей) эффекты [3] позволили включать этот метод в лечение пациентов с ИБС [10], в т.ч. осложненной ХСН [11].

Основная часть работ по УНКП посвящена ведению пациентов с ИБС, у которых наблюдается улучшение функционального статуса, качества жизни, снижение потребности в дополнительном приеме нитратов, частоты госпитализаций [12][13].

У пациентов с ХСН лечение УНКП приводит к росту толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), диастолической функции сердца [4][5][7], снижению уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [4-6], улучшению их качества жизни [5], уменьшению частоты повторных госпитализаций [4][5][7][9].

Большинство выполненных исследований УНКП при лечении пациентов с ХСН имеет нерандомизированный характер [4], небольшие выборки или длительность наблюдения [4][6][7], либо ограничены проведением однократного курса УНКП [6][7][9], что препятствует внедрению их результатов в клиническую практику и требует проведения долгосрочных рандомизированных исследований.

Цель исследования — изучить долгосрочное влияние комплексной терапии с добавлением УНКП на клинические показатели и исходы у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН.

Дизайн, критерии включения/невключения проспективного открытого рандомизированного исследования EXCEL (Long-term Effects of enhanced eXternal CountErpuLsation; NCT05913778), а также характеристики пациентов подробно изложены ранее [5].

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Сеченовского Университета. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

В исследовании EXCEL 118 пациентов с верифицированной стабильной ИБС, осложненной ХСН II-III функционального класса (ФК) по классификации NYHA (New-York Heart Association) со сниженной или промежуточной ФВ ЛЖ, были рандомизированы в две группы. Все пациенты дополнительно к оптимальной медикаментозной терапии получали УНКП (35 ч по стандартному протоколу) — в 1-й группе (n=59) — каждые 6 мес., во 2-й группе (n=59) — каждые 12 мес.

Все пациенты, включенные в исследование, находились на амбулаторном наблюдении, получали оптимальную медикаментозную терапию по поводу ИБС, ХСН и сопутствующих заболеваний в подобранных дозах минимум 3 мес. до включения в исследование. Длительность наблюдения составила 36 мес.

Всем пациентам исходно, через 12, 24, 36 мес. проводилась оценка уровня NT-proBNP; клинического статуса (шкала оценки клинического состояния в модификации В. Ю. Мареева); толерантности к физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой — 6МХТ); качества жизни (опросник Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire — MLHFQ); ФВ ЛЖ по данным эхокардиографии; регистрация нежелательных побочных реакций во время процедур УНКП.

Первичной конечной точкой (КТ) была доля пациентов с увеличением расстояния, проходимого по данным 6МХТ, по крайней мере, на 20% по сравнению с исходным. Вторичные КТ включали инфаркт миокарда, коронарную реваскуляризацию, смерть от всех причин, новые случаи фибрилляции предсердий, сахарного диабета 2 типа, снижения функции почек (снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации на уровне не <50% или снижение на >30 мл/мин/1,73 м2 от рандомизации до < 60 мл/мин/1,73 м2), госпитализаций по поводу ХСН, а также комбинацию этих событий (вторичная комбинированная КТ).

Считалось, что пациент не завершил полный курс лечения при следующих обстоятельствах: развившееся событие прервало лечение УНКП, пациент решил прекратить лечение или пациент пропустил 5 последовательных процедур по любой причине.

Статистическую обработку данных выполняли в программе SPSS Statistic 27 (IBM, США). Результаты представлены как медиана и интерквартильный размах (Me [Q25; Q75]) или среднее и стандартное отклонение (M±SD). Для сравнения групп применяли критерий U Манна-Уитни для количественных и качественных порядковых переменных и двусторонний точный тест Фишера для категориальных переменных. В целях оценки изменений показателей по сравнению с исходным уровнем (внутри каждой группы) применяли тест Вилкоксона для количественных и качественных порядковых переменных и критерий χ2 МакНемара для категориальных переменных. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов (Odds Ratio, OR). Предикторы развития эффекта определяли с помощью метода пошаговой бинарной логистической регрессии. В модель логистического регрессионного анализа были включены все показатели, для которых имелись статистические значимые различия при межгрупповом сравнении. Статистически значимыми считали различия при двустороннем р<0,05.

Характеристика изучаемых групп

Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по возрасту (64,8 [ 57,6; 71,2] vs 64,5 [ 57,0; 71,0] лет, p=0,548), полу (мужчин 81,4 vs 79,7%, p=0,502) и основным клинико-демографическим показателям.

За время наблюдения (36 мес.) пациенты обеих групп лечение УНКП переносили удовлетворительно. Значимых различий по частоте побочных эффектов (эрекция во время процедур УНКП — 10,2 vs 6,8%, ощущение "жара"/"ползания мурашек" в стопах — 20,3 vs 8,5%, дискомфорт в голенях во время процедур — 8,5 vs 6,8%), кроме ощущения утомления в течение нескольких часов после процедур (40,7 vs 22,0%; p=0,029), между 1-й и 2-й группами не выявлено. Все побочные эффекты носили временный характер и/или не повлияли на дальнейшее проведение процедур.

Динамика изучаемых показателей

За время исследования (36 мес.) в обеих группах отмечалась стойкая положительная динамика ФК ХСН — средний ФК ХСН снизился в 1-й группе с 2,40±0,49 исходно до 1,86±0,43 через 36 мес. (p<0,001), а во 2-й группе с 2,37±0,49 до 2,17±0,43, соответственно (p<0,001). При этом имело место значимое увеличение проходимого расстояния по данным 6МХТ (в 1-й группе с 288 [ 233; 352] до 459 [ 396; 491] м, во 2-й группе с 286 [ 232; 354] до 385 [ 338; 425] м; межгрупповое p<0,001), улучшение клинического статуса по Шкале оценки клинического состояния (с 6,1 [ 5,7; 6,6] до 3,8 [ 3,7; 4,2] баллов в 1-й группе и с 6,1 [ 5,6; 6,5] до 4,8 [ 4,2; 5,0] баллов во 2-й группе; межгрупповое p=0,011), снижение уровня NT-proBNP (с 246 [ 167; 341] до 120 [ 93; 148] пг/мл в 1-й группе и с 240 [ 166; 332] до 156 [ 116; 205] пг/мл во 2-й группе; межгрупповое p=0,007) и рост ФВ ЛЖ (с 40,6 [ 34,6; 43,2] до 49,2 [43,0; 52,7]% в 1-й группе и с 41,3 [ 35,2; 44,1] до 44,5 [ 38,9; 49,0]% во 2-й группе; межгрупповое p=0,006). Также выявлено улучшение качества жизни — в 1-й группе оценка по опроснику MLHFQ значимо снизилась с 60,1 [ 44,6; 69,3] до 33,8 [ 28,6; 38,4] баллов, во 2-й группе — с 60,5 [ 43,8; 68,9] до 42,4 [ 37,2; 46,0] баллов (межгрупповое p=0,009).

Первичные и вторичные КТ

Доля пациентов с увеличением пройденного расстояния в 6МХТ >20% (первичная КТ) в 1-й и 2-й группах через 36 мес. составила 100% (n=59) и 79,7% (n=47) (p<0,001), соответственно. Во 2-й группе статистически значимо чаще регистрировались случаи развития вторичной комбинированной КТ при отсутствии значимого различия по частоте каждой вторичной КТ в отдельности (таблица 1).

При применении лог-рангового теста показано, что кумулятивная выживаемость на протяжении всего периода наблюдения (36 мес.) в 1-й группе была значимо выше, чем во 2-й группе. При этом во 2-й группе кумулятивный риск развития событий был максимальным (рисунок 1).

При росте количества процедур УНКП до 70/год (2 курса по 35 ч) шансы развития комбинированной КТ за 3-летний период исследования в 1-й группе оказались ниже чем во 2-й группе в 4,8 раза, при этом шансы недостижения увеличения проходимой дистанции в 6МХТ на ≥20% — в 31,3 раза (рисунок 2).

В рандомизированное исследование EXCEL, одно из первых отечественных рандомизированных исследований долгосрочного лечения пациентов с ХСН ишемического генеза с добавлением УНКП, включались пациенты в стабильном состоянии, получающие оптимальную медикаментозную терапию как минимум 3 мес. Включение таких пациентов позволяет уменьшить краткосрочное влияние фармакотерапии на регистрируемый общий эффект, однако при длительном наблюдении может оказывать на него влияние, сопоставимое с другим изучаемым фактором, в частности с УНКП. Поэтому целью настоящего исследования было изучение долгосрочного влияния комплексной терапии с добавлением УНКП. Краткосрочные и среднесрочные эффекты собственно добавления УНКП к проводимой терапии у этих пациентов описаны ранее [5][14-16].

Переносимость лечения УНКП за время наблюдения (36 мес.) была удовлетворительной. Зарегистрированные побочные эффекты отмечались в 47 случаях в 1-й группе и в 22 — во 2-й (p<0,001). Все побочные эффекты носили временный характер и/или не повлияли на дальнейшее проведение процедур. Тщательный отбор пациентов с исключением противопоказаний для УНКП и соблюдение техники выполнения процедур позволяют минимизировать частоту возникновения побочных эффектов.

В обеих группах за время исследования (36 мес.) наблюдалась стойкая положительная динамика ФК ХСН, клинического статуса и качества жизни пациентов, толерантности к физической нагрузке, систолической функции ЛЖ, уровня NT-proBNP.

Положительная динамика этих показателей на фоне лечения УНКП отмечена и в ранее проведенных работах, однако в большинстве из них эффекты оценивались после однократного курса [4][6][7][17], что обуславливало нисходящий тренд наблюдаемых эффектов (рисунок 3). Если сосудистые эффекты могут сохраняться до 3-6 мес., то клинические эффекты могут сохраняться до года и более с постепенным снижением их выраженности [4-7][15][16][18][19]. С точки зрения сохранения эффекта более предпочтительными могут быть альтернативные протоколы УНКП [14].

В ходе настоящего исследования в группе с 2 курсами УНКП/год частота регистрируемых неблагоприятных исходов была ниже, чем в группе с 1 курсом/год, однако это различие для каждого события в отдельности оказалось статистически незначимым. При этом частота комбинированной КТ, включающей случаи инфаркта миокарда, реваскуляризации, смерти от всех причин, госпитализаций по поводу ХСН, а также новые случаи фибрилляции предсердий, сахарного диабета 2 типа, снижения функции почек, оказалась значимо ниже в 1-й группе, чем во 2-й. Соответственно бессобытийная выживаемость в 1-й группе также оказалась значимо выше, чем во 2-й группе (81,4 vs 47,5%; p<0,001). Необходимо напомнить, что при оценке бессобытийной выживаемости за первые 12 и 24 мес. она составила в 1-й группе соответственно 93,2 и 88,1%, а во 2-й группе — 81,6 и 66,1% [5][14]. Наихудшей 12-мес. бессобытийная выживаемость оказалась в группе плацебо-контрпульсации (55,0%), а наилучшей — в группе с альтернативным протоколом УНКП (курс 20 ч с последующим выполнением по 2 ч/нед. в течение 11 мес.) — 96,7% [14]. За 36-мес. период наблюдения во 2-й группе умерло 2 (3,4%) пациента, в 1-й группе летальных исходов не зарегистрировано.

При увеличении ежегодного количества процедур УНКП статистически значимо снижались и шансы развития комбинированной КТ (в 4,8 раза), а также недостижения первичной КТ (увеличение проходимой дистанции в 6МХТ на ≥20% от исходного уровня) — в 31,3 раза.

По данным Бузиашвили Ю. И. и др., в открытом нерандомизированном исследовании после курса УНКП (35 ч, стандартный протокол) у пациентов с ХСН ишемического генеза отмечено значимое снижение среднего ФК ХСН (с 3,18 до 2,20), а также положительная динамика толерантности к нагрузке (6МХТ), клинического статуса (шкала оценки клинического состояния) и уровня NT-proBNP [4]. Эти эффекты, зарегистрированные после 35-часового курса УНКП сохранялись до 3-6 мес. с последующим постепенным снижением в течение 3 лет наблюдения. Однако на протяжении всего периода наблюдения данные показатели превосходили аналогичные показатели в группе контроля, получающей только фармакотерапию. Значимой динамики ФВ ЛЖ в основной группе за время наблюдения выявлено не было, хотя и имело место некоторое ее увеличение после курса УНКП. За весь период исследования (3 года) в группе УНКП не зарегистрировано ни одного случая летальных исходов vs 23,1% случаев в группе фармакотерапии. Такой довольно высокий уровень летальности мог быть обусловлен как более тяжелыми пациентами (средний ФК ХСН 3,18 vs 2,40 в нашем исследовании), так и более оптимальной фармакотерапии (разница >5 лет) с бо́льшим охватом ею включенных пациентов в нашей работе.

Анализ данных международного регистра пациентов, леченных УНКП, показал, что значительное увеличение числа основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, смерти от всех причин, застойной сердечной недостаточности и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности наблюдалось через 6 мес. после курса УНКП [17]. При этом ФВ ЛЖ ≤35% была предиктором неблагоприятного исхода, особенно у пациентов, которые не завершили курс лечения — hazard ratio (отношение рисков) 2,9, 95% ДИ: 1,7-4,9) — через 2 года у них наблюдалось значимое снижение выживаемости. В то же время, у пациентов с ФВ 35%, завершивших курс лечения, через два года не наблюдалось случаев декомпенсации сердечной недостаточности [17].

С учетом результатов упомянутых выше исследований [4][15-17] можно объяснить бо́льшую эффективность режима лечения УНКП с повтором курсов каждые 6 мес. — основные эффекты (сосудистые, тканевые) сохраняются до 3-6 мес., хотя клинические эффекты могут сохраняться до 12 мес. и дольше (постэффект лечения).

Ограничения исследования. К основным ограничениям исследования можно отнести относительно небольшой размер выборки, одноцентровой характер исследования, а также использование для оценки эффективности определения толерантности к нагрузке, а не кардиопульмонального резерва. Кроме того, за период проведения исследования (~7 лет) менялись клинические рекомендации по лечению ХСН и, соответственно, изменялась оптимальная медикаментозная терапия, что делает ее оценку на данный момент несколько затруднительной.

В исследовании EXCEL продемонстрировано стойкое положительное влияние УНКП у пациентов с ХСН, осложнившей течение ИБС, на клинические показатели и исходы, которые были значимо более выражены в группе с 2 курсами УНКП (70 ч)/год по сравнению с однократным ежегодным курсом (35 ч). Включение УНКП в комплексную программу ведения пациентов с ХСН, осложнившей течение ИБС, может повысить ее эффективность, а также увеличить приверженность пациентов этим мероприятиям.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.