Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) — диагноз, с которым часто сталкиваются врачи разных специальностей в клинической практике. Это состояние характеризуется повышением температуры тела >38,3о C ≥3 раз на протяжении ≥3 нед.; причём его этиологию установить не удается, несмотря на 1 нед. стационарного обследования [1]. Чаще всего причиной данной лихорадки являются инфекционные заболевания, злокачественные новообразования, а также воспалительные заболевания соединительной ткани [2]. ЛНГ должна становиться для пациента не заключительным диагнозом, а поводом для детального дообследования, поскольку за этим диагнозом могут скрываться туберкулёз, ВИЧ-инфекция, инфекционный эндокардит (ИЭ), лейкозы, лимфомы, болезнь Крона, системная красная волчанка, саркоидоз и др. жизнеугрожающие заболевания, требующие адекватной этиотропной и патогенетической терапии.

Несмотря на достижения современной медицины, проблема ЛНГ не утратила своей актуальности. Сложность заключается в том, что нередко для постановки правильного диагноза необходимо всестороннее обследование пациента, а также совместная работа врачей разных специальностей.

В настоящей статье представлен клинический случай, иллюстрирующий этапы обследования и лечения пациента, который поступил в клинику в связи с ЛНГ. В ходе диагностического поиска было верифицировано наличие ИЭ, который не был своевременно распознан на догоспитальном этапе в связи с тем, что основное внимание уделялось внесердечным проявлениям ИЭ, имитировавшим картину иного заболевания (маска ИЭ [3]).

Информация о пациенте

Пациент Ш., 57 лет, поступил в больницу с жалобами на ежедневные подъемы температуры тела до 38-39о C по вечерам в течение 5 ч, сопровождающиеся ознобом, повышенным потоотделением, купирующиеся самостоятельно, на общую слабость, быструю утомляемость (рисунок 1).

Из анамнеза известно, что вплоть до 57 лет считал себя здоровым человеком, за медицинской помощью не обращался, не обследовался, физические нагрузки переносил хорошо.

В августе 2021г однократный эпизод потери сознания в вертикальном положении (во время жары на похоронах). В конце октября 2021г эпизод повышения температуры тела до 38-39о C, кашля не отмечал. При выполнении компьютерной томографии органов грудной клетки инфильтративных изменений не выявлено. В последующем температура тела нормализовалась, однако сохранялись общая слабость, быстрая утомляемость, похудел на 5 кг за несколько месяцев.

С января 2022г вновь стал отмечать ежедневные подъемы температуры тела до 38-39о C по вечерам в течение 5 ч, сопровождающиеся ознобом, повышенным потоотделением, в течение последнего месяца возникли боли в коленных, голеностопных суставах. Обследовался амбулаторно у терапевта, кардиолога, инфекциониста и гематолога. На электрокардиограмме (ЭКГ): ритм синусовый, признаки значимой гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). При эхокардиографии (ЭхоКГ) — увеличение конечного диастолического размера ЛЖ до 6 см, фракция выброса не снижена, клапаны не изменены. В анализе крови — нейтрофильный лейкоцитоз (9,8 тыс./мкл), анемия средней степени тяжести. При иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови и мочи в зоне бета-2-глобулинов выявлен моноклональный компонент, представленный парапротеином А каппа (1,39 г/л), в моче следовые количества парапротеина А каппа.

При выполнении стернальной пункции (от 20.01.2022) — костномозговой пунктат полиморфный с небольшим избытком бластов (2,4%) и расширением гранулоцитарного ряда (промиелоциты снижены (0,4%), повышение метамиелоцитов (20%), нейтрофильных миелоцитов (19,8%), снижение лимфоцитов до 16% (эритроцитоз нормобластический с чертами мегалобластоидности). Состояние расценено гематологом как моноклональная секреция парапротеина А каппа, или моноклональная гаммапатия неопределенного значения (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS), анемия хронического заболевания легкой степени. Данных за множественную миелому, лимфопролиферативное заболевание не получено. В анализе крови на антитела к Ig SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) к RBD-домену S ниже диагностического титра. Поступил в Факультетскую терапевтическую клинику им. В. Н. Виноградова 22 марта 2022г.

Результаты физикального осмотра

При первичном осмотре в отделении состояние средней степени тяжести. Рост 170 см. Вес 65,0 кг. Индекс массы тела 22,49 кг/м2. Температура тела 37,5о C. Кожные покровы обычной окраски. Пастозность голеней. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16/мин. Область сердца: пульсация верхушечного толчка определяется в 6 межреберье, на 1 см кнаружи от среднеключичной линии. Тоны сердца ритмичны, приглушены. Интенсивный систолический шум в проекции верхушки сердца, распространяющийся на левую подмышечную область. Частота сердечных сокращений 75 уд./мин, артериальное давление 110/70 мм рт.ст. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень не увеличена. Пальпируется нижний полюс селезенки. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Очаговой неврологической симптоматики не выявлено. Щитовидная железа при пальпации не увеличена.

Предварительный диагноз

Подострый ИЭ с поражением митрального клапана.

Временнáя шкала (рисунок 1).

Диагностическая оценка

При поступлении в клинику по данным клинического анализа крови отмечалась микроцитарная гипохромная анемия средней степени тяжести — эритроциты — 3,52×1012/л, гемоглобин — 87,1 г/л, гематокрит — 26,4%, средний объем эритроцита (mean corpuscular volume, MCV) — 75 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (mean cell hemoglobin, MCH) — 24,7 пг, цветовой показатель — 0,74. Кроме того, в анализах крови присутствовал ярко выраженный воспалительный синдром: нейтрофильный лейкоцитоз — 13,55×109/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 110 мм/ч, концентрации ферритина — до 631 нг/мл, С-реактивного белка — до 123,7 мг/л) (таблица 1).

В общем анализе мочи обращала на себя внимание микрогематурия (эритроциты — 15-20 в поле зрения), что было верифицировано при исследовании мочи по Нечипоренко — эритроциты 17500 клеток/мл.

По данным ЭхоКГ выявлен пролапс задней створки митрального клапана с митральной регургитацей 3 ст., из межпредсердной перегородки в сторону левого предсердия определялось подвижное эхопозитивное образование размерами 8×5 мм. Далее было выполнена чреспищеводная ЭхоКГ, по данным которой подтверждено наличие вегетации на задней створке митрального клапана размером 8×4 мм.

Таким образом, наиболее вероятной причиной ЛНГ представлялся ИЭ. Проведен 3-кратный посев крови на высоте лихорадки, после которого по согласованию с клиническим фармакологом начата эмпирическая монотерапия цефтриаксоном 2,0 г внутривенно (в/в).

В состоянии пациента на фоне антибактериальной терапии отмечена положительная динамика в виде тенденции к снижению температуры тела, однако в вечерние часы ее подъемы до 37,7о C сохранялись, в связи с чем к лечению был добавлен левофлоксацин 1000 мг/сут., после чего температура полностью нормализовалась.

В посевах крови во всех 3-х пробах получен рост микроорганизма из НАСЕК-группы Aggregatibacter actinomycetem comitans, чувствительного как к цефтриаксону, так и к левофлоксацину. Кроме того, проводилась кардиотропная терапия конкором и верошпироном.

В рамках поиска источника инфекции пациент был осмотрен стоматологом: подтверждена одонтогенная природа эндокардита. Больной не обращался к стоматологу >20 лет. При осмотре выявлены 7 кариозно измененных зубов, генерализованный периодонтит, подвижность зубов 3 ст. После экстракции суммарно 7 зубов (в два этапа) отмечался однократный эпизод повышения температуры тела до 37,8о C, в дальнейшем температура тела стойко нормализовалась.

В анализах мочи сохранялась микрогематурия. При ультразвуковом исследовании почек патологических изменений не выявлено, в связи с чем изменения в анализе мочи рассмотрены как проявление специфического гломерулонефрита в рамках ИЭ.

В динамике отмечено снижение провоспалительных показателей крови (таблица 1), нарастания признаков нефрита также не отмечено, напротив, в анализе мочи по Нечипоренко количество эритроцитов снизилось до 5750 клеток/мл.

На 15 сут. пребывания в стационаре пациент стал отмечать боль, отек и гиперемию в области левой стопы в отсутствие предшествующей травмы. Выполнено ультразвуковое исследование: данных за тромбоз вен нижней конечности не получено, однако ближе к медиальному краю стопы со стороны подошвы обнаружена межмышечная гематома (скопление жидкости) 12×25 мм. В анализах крови отмечен воспалительный ответ в виде нейтрофильного лейкоцитоза, нарастания острофазовых показателей, гиперурикемии не отмечено. Консультирован ревматологом. Состояние расценено как тендинопатия на фоне терапии левофлоксацином. Рекомендовано местное и системное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. По согласованию с клиническим фармакологом доза препарата была снижена до 500 мг/сут., затем левофлоксацин был отменен.

В контрольных анализах крови отмечена тенденция к снижению уровня провоспалительных маркеров. На фоне проводимого лечения достигнута стойкая нормотермия, гемодинамические показатели оставались в пределах нормальных значений.

Пациент консультирован кардиохирургом, рекомендовано оперативное лечение (протезирование митрального клапана) в плановом порядке.

Клинический диагноз

Основное заболевание: вторичный подострый ИЭ, вызванный Aggregatibacter actinomycetem comitans, с поражением митрального клапана и формированием недостаточности 3 ст. Пролапс митрального клапана.

Осложнения: хроническая сердечная недостаточность IIА стадии, 1-2 функционального класса. Острый гломерулонефрит, гематурическая форма, с исходом в выздоровление. Хроническая болезнь почек 3б стадии — скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI минимально 42 мл/мин/1,73 м2. Тендинопатия обеих стоп на фоне терапии левофлоксацином. Анемия хронических заболеваний средней степени тяжести.

Фоновое заболевание: моноклональная гаммапатия неопределенного значения (уровень парапротеина А каппа 1,39 г/л).

Дифференциальная диагностика

Трудности, возникшие с постановкой диагноза ИЭ на догоспитальном этапе, связны с атипичным течением заболевания. ИЭ протекал под так называемой гематологической маской, когда на первый план в клинической картине выходили высокий нейтрофильный лейкоцитоз с анемией, сопровождавшиеся лихорадкой, что нередко встречается при миелопролиферативных заболеваниях. В связи с этим пациент неоднократно направлялся к гематологу. Даже после того, как изменения, полученные по результатам стернальной пункции, были расценены гематологом как вторичные, дальнейший поиск возможного очага инфекции не дал результатов. Амбулаторно не проводилось повторной ЭхоКГ (ни трансторакальной, ни чреспищеводной), т.к. ИЭ не был включен в спектр возможных причин ЛНГ. Вместе с тем, уже при первичном осмотре пациента при госпитализации в клинику обращал на себя внимание интенсивный систолический шум в области верхушки сердца, а тяжелая митральная недостаточность и вегетация были обнаружены при трансторакальной ЭхоКГ и в дальнейшем верифицированы при чреспищеводном исследовании.

Медицинские вмешательства

06.06.2022 пациенту была выполнена операция: протезирование митрального клапана из миниторакотомного доступа. По данным морфологического исследования иссеченного клапана поставлен диагноз: септический (инфекционный) эндокардит склерозированного митрального клапана (рисунок 2).

Динамика и исходы

17.08.2022 пациенту проведена контрольная ЭхоКГ: функция протеза митрального клапана не нарушена, камеры сердца вернулись к нормальным размерам, митральная регургитация не >1 ст., локальная и глобальная сократимость ЛЖ не нарушены. В клиническом и биохимическом анализах крови патологических изменений не выявлено (таблица 1), как и в общем анализе мочи и анализе мочи по Нечипоренко.

На данный момент, спустя 2 года после хирургического лечения, состояние пациента остается удовлетворительным, результаты ЭхоКГ без отрицательной динамики.

ИЭ является одной из частых причин ЛНГ [2]. Заболеваемость ИЭ варьирует от 46,3 до 150 человек/1 млн жителей/год, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1 [4]. Лишь в 1-3% случаев возбудителями ИЭ становятся бактерии группы HACEK. Средний срок постановки диагноза ИЭ составляет от 1 (Haemophilus spp.) до 3 мес. (Aggregatibacter и Cardiobacterium spp.) [5][6]. В описанном нами случае прошло около 8 мес. от начала заболевания, прежде чем был поставлен верный диагноз. От момента появления первого эпизода лихорадки (октябрь 2021г) и стойкого повышения температуры (январь 2022г) до назначения этиотропного лечения прошло 5 и 3 мес., соответственно.

Существуют различные варианты атипичного течения ИЭ, именуемые "масками ИЭ", которые затрудняют постановку правильного диагноза. К таковым относится почечная маска, которая может проявляться симптомами острого гломерулонефрита, выходящего на первый план в клинической картине; эмболическая маска, когда наиболее яркими проявлениями заболевания становятся эмболии в почки, головной мозг (с развитием инсульта), селезенку; сосудистая маска, при которой болезнь начинается с развития геморрагического васкулита; кардиологическая, проявляющая себя развитием инфаркта миокарда и нарушениями ритма; неврологическая маска, при которой в начале заболевания могут развиться менингит, инфаркт мозга или субарахноидальное кровоизлияние [7]. Кроме того, ИЭ может начинаться по типу острого инфекционного заболевания, например, гриппа, малярии и других инфекций [4]. В данном же случае сложность установления причины ЛНГ заключалась в том, что ИЭ протекал под гематологической маской, которая проявлялась нейтрофильным лейкоцитозом и анемией, в связи с чем пациент неоднократно был проконсультирован гематологом. Примечательно, что на протяжении всего периода диагностического поиска на амбулаторном этапе больному не была назначена антибиотикотерапия. Именно на этом основании до получения результатов посевов крови было принято решение о назначении монотерапии цефтриаксоном, к которому в последующем оказался чувствителен выделенный возбудитель. Вместе с тем, на 3 сут. у пациента сохранялись подъемы температуры тела в вечернее время, в связи с чем к лечению был добавлен левофлоксацин с последующей отменой цефтриаксона.

ИЭ, вызванный Aggregatibacter Actinomycetem comitans, представляет собой подострое или хроническое заболевание, при котором выраженность симптомов (основным из которых является лихорадка) может меняться, что усложняет раннюю диагностику. Диагноз в острой фазе ставится крайне редко [6]. Представители Aggregatibacter обнаруживаются в 36% случаев эндокардитов, вызванных HACEK-группой [5]. Это грамотрицательные бактерии, которые являются частью нормальной флоры полости рта и верхних дыхательных путей человека. В частности, Aggregatibacter Actinomycetem comitans наиболее распространена в десневых и наддесневых щелях и является частой причиной агрессивного периодонтита [8]. Как правило, эти микроорганизмы определяются у пациентов с ранее существовавшим структурным заболеванием сердца [5]. У нашего пациента при ЭхоКГ выявлен пролапс задней створки митрального клапана, который, вероятно, и послужил фоном для развития настоящего заболевания.

Поскольку данные бактерии являются обитателями ротовой полости, они способны попадать в кровоток во время стоматологических манипуляций или на фоне заболеваний пародонта. Существует исследование, в котором проанализировано 102 случая ИЭ, вызванного конкретно Aggregatibacter actinomycetem comitans [6]. Установлено, что у 43 пациентов из 102 одним из главных факторов риска развития эндокардита послужило стоматологическое заболевание (кариес и болезни пародонта). Спонтанная бактериемия на фоне кариозного поражения зубов становится причиной ИЭ [6]. Из анамнеза пациента известно, что он многие годы не посещал врачей, в т.ч. стоматологов, т.к. считал себя здоровым и не нуждающимся в консультациях специалистов. Причиной возникновения ИЭ в данном случае стало кариозное поражение 7 зубов пациента.

Основной линией лечения ИЭ, вызванного бактериями группы HACEK, являются цефтриаксон и фторхинолоны [4]. На фоне лечения данными препаратами у пациента отмечались положительная динамика в отношении провоспалительных показателей, улучшение общего состояния, была достигнута стойкая нормотермия. Вместе с тем, поскольку ИЭ лечится длительным приёмом антибактериальных препаратов в больших дозах, растёт вероятность возникновения различных побочных эффектов препаратов. Терапия фторхинолонами связана с риском развития тендинопатии, которая может возникнуть в среднем через 18 сут. от начала приёма [9]. В описанном случае тендинопатия проявилась ещё в более ранние сроки — на 12 сут. С целью регресса симптомов тендинопатии левофлоксацин был отменён. Тем не менее, суммарная продолжительность антибактериальной терапии составила около 3 нед., что является достаточным сроком для подавления инфекционного процесса при ИЭ нативного клапана [4]. Пациенту было успешно выполнено хирургическое лечение в связи с сохраняющейся тяжелой митральной регургитацией. При наблюдении за пациентом в динамике было отмечено существенное улучшение его состояния: возросла толерантность к физическим нагрузкам и полностью нормализовались лабораторные показатели, при ЭхоКГ размеры камер сердца пришли в норму, данных за дисфункцию протеза не получено.

Следует отдельно отметить наличие у больного MGUS. Распространенность олигосекреторной моноклональной гаммапатии в популяции >50 лет, к которой принадлежит наш пациент, составляет не <3% [10][11]. MGUS — самостоятельная гематологическая патология, и не является "маской" ИЭ. В то же время, есть данные, согласно которым MGUS повышает риск инфекций [12]. В частности, в литературе описано 3 случая развития ИЭ у больных MGUS (в 2-х случаях возбудителем являлась Coxiella Burnetii, а в одном Lactobacillus plantarum) [13-15]. Тем не менее, ИЭ не относится к заболеваниям, ассоциированным с MGUS.

При обследовании пациента с ЛНГ необходимо обязательно включать в спектр возможных причин ИЭ, принимая во внимание не только классическую клиническую картину, но и многочисленные маски этого заболевания. В связи с продолжительной антибактериальной терапией ИЭ следует сохранять настороженность в отношении высокого риска развития побочных эффектов, в т.ч. тех, с которыми врачи редко сталкиваются в рутинной клинической практике.

Прогноз для пациента

В целом, прогноз для пациента благоприятный. Однако он находится в группе высокого риска рецидива ИЭ (ранее перенесенный ИЭ плюс протезированный митральный клапан), что требует антибактериальной профилактики при вмешательствах, сопровождающихся бактериемией.

MGUS имеет благоприятное течение с частотой прогрессирования в злокачественную форму ~1% в год, однако требуется регулярный скрининг в виде оценки клинического анализа крови и тестов на моноклональную гаммапатию [10, 11].

Информированное согласие

От пациента получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического случая (дата подписания 01.06.2024).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.