Фибрилляция предсердий (ФП) вносит существенный вклад в увеличение заболеваемости и смертности, что оказывает негативное влияние как на пациентов и общественное здоровье, так и на экономику здравоохранения [1]. Применение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) является важным компонентом профилактики инсульта и значимо снижает частоту его возникновения, а также риска смерти у пациентов с ФП [1]. ПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) имеют ряд преимуществ по сравнению с варфарином, что было продемонстрированно в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) [2-5].

РКИ имеют достаточно строгие критерии включения и невключения, что приводит к формированию определенной когорты пациентов, изучаемой в РКИ, которая может отличаться от больных в ежедневной практике врача. С точки зрения доказательной медицины результаты, полученные в РКИ, могут быть экстраполированы в первую очередь на тех пациентов, которые участвовали в данном исследовании. Чтобы оценить соответствие изученных в РКИ пациентов с пациентами из реальной клинической практики лучше всего воспользоваться данными медицинских регистров [6]. Медицинский регистр является наиболее эффективным способом изучения "портрета" пациента в клинической практике, в т.ч. пациентов с ФП. Еще в 2015г была проведена работа, где пациенты, включенные в 3 крупных РКИ по изучению ПОАК (на тот момент эдоксабан не был зарегистрирован, на текущий момент препарат зарегистрирован, но отсутствует на российском рынке) сравнивались с пациентами отечественных регистров ФП [6]. Было выявлено, что российский больной с ФП имеет большое количество сопутствующих патологий и более тяжелое течение ФП, чем пациенты, участвовавшие в вышеуказанных международных исследованиях [6]. Однако за последующие годы появились новые данные российских регистров ФП, в т.ч. в других регионах Российской Федерации (РФ). Кроме того, ограничением вышеуказанной публикации было использование данных нескольких регистров, в которые были включены не все пациенты с ФП, а только имевшие сочетание с другой сердечной патологией (перенесенные инфаркт миокарда, мозговой инсульт), которые более корректно исключить из анализа.

Целью настоящего обзора было провести сравнительный анализ клинико-анамнестических характеристик пациентов с ФП, включенных в 3 крупных международных исследования по оценке эффективности и безопасности терапии ПОАК, на предмет соответствия этих характеристик "портрету" типичного российского пациента с ФП в клинической практике, установленному на основании данных медицинских регистров в РФ.

В связи с тем, что в настоящее время в РФ крупных когортных исследований, изучающих пациентов с ФП в клинической практике, не проводится, выполнен анализ отечественных регистров пациентов с данным нарушением ритма сердца. В базах данных E-library и Google Scholar был проведен поиск статей по следующим ключевым словам: "регистр" (registry), "фибрилляция предсердий" (atrial fibrillation), "ФП" (AF), "Российская Федерация" (Russian Federation), "клинико-анамнестические характеристики" (clinical and anamnestic characteristics). Период поиска был определен датой публикации: 2012-2023гг включительно. Из найденных 224 публикаций, в данный систематический обзор было включено 8 регистров пациентов с ФП, которые соответствовали следующим критериям:

— отвечали основным требованиям организации медицинского регистра [7][8];

— включали пациентов со всеми формами ФП;

— опубликована полнотекстовая статья в рецензируемом журнале, включённом в перечень Высшей аттестационной комиссии и в ядро Российского индекса научного цитирования;

— в публикации представлены клинико-анамнестические характеристики, включенных в регистр пациентов.

В соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) протокол исследования был зарегистрирован в регистре PROSPERO (CRD42024512425) [9]. Диаграмма поиска литературы представлена на рисунке 1.

Согласно диаграмме, ряд публикаций был исключен из данного систематического обзора, поскольку в них анализировались пациенты с ФП только в рамках регистров острого коронарного синдрома, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и других отдельных вариантов сердечно-сосудистой патологии. В систематический обзор были включены 8 российских регистров пациентов с ФП, из них 4 амбулаторных — РЕКВАЗА (РЕгистр КардиоВАскулярных Заболеваний), РЕКВАЗА-ФП (РЕгистр КардиоВАскулярных Заболеваний — Фибрилляция Предсердий) Ярославль, исследование АНТЕЙ (ОценкА привержеНности к терапии новыми оральными анТикоагулянтами у пациЕнтов с неклапанной фибрилляциеЙ предсердий) в рамках амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ (Регистр специализированного кардиологического подразделения научно-исследовательского центра), РЕКУР-ФП (Регистр пациентов с фибрилляцией предсердий в Курской области), и 4 госпитальных — РЕКВАЗА-ФП Москва, РЕКВАЗА-ФП Тула, РЕКВАЗА-ФП Курск, регистр ФП г. Красноярск [10-17].

Критериям поиска не соответствовал и регистр GLORIA AF (крупная международная проспективная наблюдательная программа, представляющая собой регистр пациентов с впервые диагностированной ФП) [18]. В связи с тем, что целью настоящего систематического обзора являлась оценка клинико-анамнестических характеристик пациентов с ФП, куда должны входить все пациенты с ФП со всеми имеющимися формами (впервые выявленная ФП, пароксизмальная, персистирующая и постоянная), данные регистра GLORIA AF не были учтены, т.к. в него включались только пациенты с впервые выявленной ФП. Данный факт был принят во внимание, поскольку, как правило, это более молодые и менее коморбидные пациенты.

Среди включенных в анализ регистров, особое внимание заслуживают регистры РЕКВАЗА, созданные в 5 городах (центрах соответствующих регионов России). Самый крупный из всех регистров — РЕКВАЗА-ФП Тула, включающий пациентов с ФП, госпитализированных во все отделения областной больницы. Исследование АНТЕЙ проведено на базе регистра ПРОФИЛЬ и включало только пациентов с ФП. Регистр ПРОФИЛЬ является одноцентровым и включает амбулаторных пациентов, которые посещают специализированное кардиологическое подразделение научно-исследовательского центра в Москве [19].

У авторов регистров отдельно были запрошены данные оценки риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) по шкале CHADS2 (Congestive Heart failure, Hypertension, Age, Diabetes mellitus, Stroke (2 ball)), т.к. в современных отечественных регистрах ФП риск развития ТЭО оценивался по шкале CHADS2DS2-VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category), которая ещё не применялась на момент проведения вышеуказанных исследований ПОАК [20]. Авторы регистров РЕКВАЗА предоставили суммарный показатель CHADS2 на основании первичных данных всех включенных в эти регистры пациентов.

В связи с тем, что данная публикация является обновлением работы от 2015г, план оценки клинико-анамнестических характеристик был взят из предшествующей публикации, как и перечень исследований ПОАК — ROCKET AF (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) (ривароксабан), RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) (дабигатран), ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) (апиксабан) [2-4].

Разнородность отобранных для анализа работ не позволила провести сравнительную количественную статистическую оценку с определением значимости различий, поэтому результаты оценивались качественно. В проведении метаанализа (статистического объединения полученных данных) целесообразности не было.

В соответствии с целью работы в настоящем систематическом обзоре не анализировались данные эпидемиологических исследований, поскольку в них была представлена характеристика лиц с ФП в популяции, включая не обращавшихся за медицинской помощью, а в настоящей работе сопоставляются характеристики только тех пациентов, которые за медицинской помощью обращались.

Характеристики данных регистров, которые были включены в настоящую работу, представлены в таблице 1.

Пациенты, включенные в РКИ ПОАК, довольно близки по своим клинико-анамнестическим характеристикам (таблица 2). Тем не менее, из 3-х РКИ с использованием ПОАК при ФП, в ROCKET AF, участвовало наибольшее количество лиц >75 лет — 43% (для сравнения — 40% в исследовании RE-LY с дабигатраном и 31% в исследовании ARISTOTLE с апиксабаном). Распространенность ХСН в исследованиях ROCKET-AF, RE-LY и ARISTOTLE составляла 63, 32 и 36%; сахарного диабета (СД) 2 типа — 40, 23 и 25%; перенесённого инсульта 54,9, 20 и 25%, соответственно, и, следовательно, средний балл по шкале CHADS2 был выше в исследовании с ривароксабаном. Медиана составила 3,0 балла, среднее значение — 3,5±0,9, соответственно [2-4].

В настоящее время нет данных о том, что в исследования RE-LY и ARISTOTLE специально включали пациентов с СД 1 типа как отдельную когорту. Большинство исследований по применению антикоагулянтов при ФП, как правило, объединяют СД в целом, не различая больных с 1 и 2 типом. В исследование ROCKET-AF включали СД обоих типов. Тем не менее, допускаем, что пациентов с СД 1 типа было мало и их количество не внесло значимого результата в структуру пациентов с СД.

Все исследования включали пациентов с хронической болезнью почек (ХБП): в ROCKET AF — 20,7%, в RE-LY — 20% и ARISTOTLE — 15% (таблица 3). Несмотря на то, что показатели схожи между тремя ПОАК, изученность у пациентов с ХБП в исследовательских программах различна. Обращает на себя внимание бóльшая изученность эффективности и безопасности редуцированной дозы ривароксабана в специально заранее запланированном субанализе (n=1474) у пациентов с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта <50 мл/мин/1,73 м2 в исследовании ROCKET AF.

В исследовании ARISTOTLE доля пациентов с ХБП составила 15%, тем не менее редуцированную дозу апиксабана получали <5% пациентов. Для снижения дозы апиксабана необходимо соблюдение 2-х из 3-х критериев: возраст >80 лет, вес <60 кг и уровень креатинина >133 мкмоль/л1. Большинство пациентов, получавших в исследовании редуцированную дозу препарата, были в возрасте ≥80 лет (4,3%), соответствовали критериями низкой дозы по возрасту и весу (2,7%), и немногие имели все 3 критерия (0,1%). Только 1,5% (n=149) получали сниженную дозу по причине повышения уровня креатинина >133 мкмоль/л.

В исследовании RE-LY пациенты были рандомизированы в группы получавших 150 мг 2 раза/день и 110 мг 2 раза/день и варфарина, без учёта критериев снижения дозы [2]. Ни одно регистрационное исследование ПОАК не включало пациентов с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта <30 мл/мин/1,73 м2 (<25 мл/мин/1,73 м2 для апиксабана).

В рамках текущей работы был проведен дополнительный анализ первичных данных всех включенных исследований регистров РЕКВАЗА. Всего вошло 3169 пациентов (1365 (43,1%) мужчин), средний возраст составил 70,9±10,7 лет, Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc составил 4,3±1,7 баллов, средний балл по шкале CHADS2 — 2,8±1,2 балла.

При сравнении 3-х международных исследований ПОАК, популяция пациентов в исследовании ROCKET-AF отличалась большей коморбидностью и более пожилым возрастом. Клинико-анамнестические данные пациентов, включенных в отечественные регистры ФП и РКИ ПОАК представлены в таблице 2.

Для практикующих врачей важным является оценка "портрета" пациентов с тем или иным заболеванием. В клинической практике к врачу могут обращаться разные больные, тем не менее, оценка "усредненного" пациента позволяет понять основные тренды заболевания, сопутствующую терапию, клинико-анамнестические характеристики.

Медицинский регистр в отличие от других возможных инструментов (фокус-группы, эпидемиологические исследования и т.д.) позволяет оценить больного именно на момент обращения к врачу. В рамках фокус-групп врачи могут давать социально-ожидаемые результаты [21], а эпидемиологические исследования могут дать "портрет" пациентов с заболеванием на конкретной территории. Иными словами, в медицинских регистрах есть факт обращения за медицинской помощью. Этот факт включает и причины, по которым пациент обратился к врачу, и маршрутизацию пациентов, и другие аспекты регионализации.

Во всех странах мира, в т.ч. РФ, на протяжении многих лет медицинские регистры являются одним из основных источников информации о характеристиках пациентов с ФП и течении заболевания. Регистры могут дополнять имеющиеся данные РКИ сведениями из реальной клинической практики. Учитывая тот факт, что ряд пациентов в РКИ не включаются (не соответствуют критериям включения и/или невключения), оценка профиля эффективности и безопасности лекарственной терапии у них является большой проблемой. Медицинский регистр может выступать одним из немногих инструментов такой оценки.

Тем не менее, на сегодняшний день в РФ не существует крупного регистра ФП, организованного по единому протоколу. Следует отметить регистры РЕКВАЗА и РЕКВАЗА-ФП, которые включают 2 амбулаторных и 3 госпитальных регистра, насчитывают 3169 пациентов с ФП, и содержат наиболее полный объем данных о пациентах с ФП в российской клинической практике.

В настоящем систематическом обзоре, в отличие от публикации авторов от 2015г, была проанализирована существенно бóльшая когорта пациентов с ФП (4829 человек vs 1885, т.е. в 2,6 раза больше), при этом число регионов РФ, представленных регистрами возросло с 4 до 6, а число регистров — с 6 до 8. Кроме того, были исключены из анализа регистры, в которые включалась лишь пациенты с ФП в сочетании с другой сердечно-сосудистой патологией (перенесенные инфаркт миокарда, мозговой инсульт), только с впервые возникшими формами данного нарушения ритма сердца.

В текущей работе показана высокая частота кардиальной коморбидности у российских пациентов с ФП, особенно в амбулаторных регистрах. Чаще всего встречается артериальная гипертония, её доля составляет >90%, что сопоставимо с РКИ ПОАК. Сочетание ФП и ХСН по данным отечественных регистров колеблется от 43 до 98%, что значительно выше, чем в РКИ RE-LY и ARISTOTLE. Известно, что наличие ХСН может повышать риск развития желудочно-кишечных кровотечений, поскольку приводит к нарушению микроциркуляции, гипоксии, а также к атрофическим изменениям слизистой желудка [22-24].

Самый высокий средний балл по шкале CHADS2, и, следовательно, риск ТЭО имелся у пациентов в исследовании ROCKET AF, что сопоставимо с данными большинства отечественных регистров ФП.

Таким образом, российский пациент с ФП — это пациент с большим числом сердечно-сосудистых заболеваний, высоким риском ТЭО, причем у каждого пятого пациента имеется СД 2 типа, а от одной трети до половины больных имеют диагноз ХБП.

Результаты настоящего систематического обзора в целом подтверждают заключения работы от 2015г, но значимость исследования и обоснованность выше, поскольку данные получены на бóльшем материале и при более тщательном отборе регистров для включения в обобщающий и сравнительный анализ.

Ограничения исследования. Остается вероятность, что не все данные были опубликованы и вошли в настоящее исследование. При проведении систематического обзора всегда есть вероятность публикационного смещения (publication bias), когда по тем или иным причинам авторы не публикуют своё исследование.

Согласно проведенному сравнительному анализу отечественных регистров, созданных в 6 регионах РФ, для типичного российского пациента с ФП характерны пожилой возраст, высокий риск ТЭО и уровень коморбидности. Учитывая наличие большого числа факторов риска неблагоприятного исхода у российских пациентов с ФП, для антикоагулянтной терапии следует выбирать ПОАК, профиль эффективности и безопасности которого доказан у схожей когорты пациентов в РКИ. Среди рандомизированных исследований ПОАК, представленному описанию в наибольшей степени соответствует когорта пациентов с ФП, изученная в исследовании ривароксабана ROCKET AF. Данный факт позволяет прогнозировать, что профиль эффективности и безопасности ривароксабана, который был продемонстрирован в РКИ, будет сохраняться и у типичных российских пациентов с ФП.

Благодарности. Коллектив авторов выражает благодарность Лукиной Ю. В. за предоставление данных по ТЭО по шкале CHADS2 регистра АНТЕЙ.

Отношения и деятельность. Степина Е. В. на момент написания публикации являлась региональным медицинским советником компании АО "Байер". Навасардян А. Р. на момент написания публикации являлся руководителем группы региональных медицинских советников компании АО "Байер". Компания АО "Байер" осуществляла только научную поддержку.

1 Summary of product characteristics of ELIQUIS® from 02.08. (In Russ.) Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата ЭЛИКВИС® от 02.08.2022.