Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенным после экстрасистолии нарушением ритма сердца и ассоциируется с 5-кратным увеличением риска инсульта, 3-кратным увеличением риска сердечной недостаточности (СН), что сопряжено с увеличением частоты госпитализаций, риска смерти и ухудшением качества жизни [1]. В настоящее время ФП встречается у 2-4% взрослого населения. Ожидается рост распространенности аритмии в 2,3 раза из-за увеличения продолжительности жизни населения в целом, а также ввиду активного поиска недиагностированной ФП [1].

Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным этиологическим фактором ФП. У пациентов с АГ риск развития данного нарушения ритма в 1,7 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) [1]. По данным ряда исследований встречаемость АГ у пациентов с ФП варьирует от 60 до 90% [2-4]. Согласно российскому регистру РЕКВАЗА (РЕгистр КардиоВАскулярных ЗАболеваний), 90,5% лиц с ФП имеют АГ [2]. Схожие результаты получены в казахской популяции, где распространенность АГ среди пациентов с аритмией достигает 86,2% [4].

Зачастую ФП и АГ сосуществуют, т.к. данные нозологии имеют общие факторы риска (ФР), такие как возраст, ожирение, курение, дислипидемия, сахарный диабет (СД) 2 типа, гиперурикемия и др. [5]. В 16-летнем проспективном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) установлено, что бывшие курильщики имеют на 32%, а продолжающие курить на 105% выше риск развития ФП, по сравнению с теми, кто никогда не курил [6]. Метаанализ 16 исследований с включением 123249 пациентов показал связь между увеличением индекса массы тела (ИМТ) и риском ФП. У лиц с избыточной массой тела риск аритмии более, чем на 39%, а у лиц с ожирением более, чем на 87%, по сравнению с людьми с нормальным ИМТ [7]. Следует отметить, что риск ФП увеличивает не только общее, но и абдоминальное ожирение. У пациентов с АГ увеличение окружности талии (ОТ) было предиктором данного нарушения ритма (отношение шансов (Odds Ratio) (OR) =1,07; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,04-1,10) [6]. Взаимосвязь между ФП и СД 2 типа не так однозначна: различные исследования демонстрируют противоположные результаты. Так, по результатам исследования VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial) у пациентов с СД 2 типа впервые возникшая ФП встречается чаще по сравнению с пациентами без СД. В 1994г данные Framingham Heart Study (FHS) продемонстрировали, что СД 2 типа связан с повышенным риском ФП (OR 1,4 для мужчин и 1,6 для женщин). Однако более поздний анализ данных FHS, опубликованный в 2009г, не выявил статистически значимых связей между данными нозологиями [8]. Результаты предыдущих исследований о связи гиперхолестеринемии с риском развития ФП также носят противоречивый характер. Annoura M, et al. сообщили, что низкий уровень общего холестерина (ХС) был обнаружен у пациентов с ФП, что было описано как "парадокс холестерина" [9]. Lopez FL, et al. также продемонстрировали, что более высокий уровень общего ХС связан с более низким риском ФП [10]. Однако в многоцентровом исследовании FHS уровень общего ХС и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) не были связаны с частотой развития ФП [11]. Метаанализ 6 когортных исследований показал, что гиперурикемия в значительной степени ассоциировалась с повышенным риском ФП (относительный риск (relative risk) =1,49; 95% ДИ: 1,24-1,79, р<0,001) [12]. Следует отметить, что наиболее часто пациенты с АГ имеют сочетания ФР, что значительно увеличивает вероятность развития ФП.

Длительно текущая АГ приводит к гипертрофии (ГЛЖ) левого желудочка (ЛЖ), которая сама по себе является независимым предвестником сердечно-сосудистых событий [5][13]. ГЛЖ связана с более высокой распространенностью суправентрикулярных аритмий в целом и ФП, в частности. В метаанализе исследований по данной тематике (27141 пациент) частота суправентрикулярных аритмий у пациентов с ГЛЖ составила 11,1% по сравнению с 1,1% у лиц без ГЛЖ [14]. В ретроспективном исследовании среди пациентов с нелеченой АГ (n=2482) каждое стандартное отклонение увеличения массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) было связано с 20% увеличением риска ФП [15]. ГЛЖ ассоциируется с увеличением ригидности стенок ЛЖ и ухудшением его диастолического расслабления. Это приводит к развитию диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ с дальнейшим формированием диастолической СН, также называемой СН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) [5]. В исследовании, выполненном Tsang TS, et al., оценивалось влияние ДД на риск развития ФП, наличие и выраженность которой было связано с более высоким риском ФП. При 1 типе ДД (замедленное расслабление) отношение рисков (hazard ratio, HR) составило 3,33 (95% ДИ: 1,5-7,4) по сравнению с нормальной функцией (р=0,003). У пациентов со 2 и 3 типом ДД риск ФП увеличивался — HR=4,84; 95% ДИ: 2,05-11,40 (р=0,001) и HR=5,26; 95% ДИ: 2,30-12,03 (р<0,001), соответственно [16]. Изменения, происходящие в ЛЖ, приводят к структурному ремоделированию левого предсердия (ЛП), основным проявлением которого является дилатация камеры [5][13]. По результатам итальянского исследования с участием 7062 гипертоников было установлено, что диаметр ЛП был независимым предиктором ФП [17].

Цель исследования — выявить ассоциации между ФР сердечно-сосудистых заболеваний, ремоделированием сердца и пароксизмальной формой ФП у пациентов с АГ.

В одномоментное когортное сравнительное контролируемое исследование включены 60 пациентов с АГ 1-2 ст. и пароксизмальной формой ФП (исследуемая группа) и 60 пациентов с АГ 1-2 ст. без ФП (группа сравнения).

Критерии включения в исследование: возраст 45-65 лет, АГ 1-2 ст., пароксизмальная форма ФП, подписание информированного согласия.

Критерии невключения в исследование: АГ 3 ст., симптоматические АГ, клинически значимые формы ишемической болезни сердца (ИБС), некоронарогенные заболевания миокарда, пороки сердца, нарушения ритма сердца (желудочковая экстрасистолия >2 класса по Lown, синдром WPW), проведение радиочастотной аблации до включения в исследование, острые воспалительные заболевания, хроническая СН с функциональным классом ≥II, нарушение функции щитовидной железы, хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≤60 мл/мин/1,73 м², нарушения функции печени, СД любого типа, онкологические заболевания, другие тяжелые сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на исследуемые параметры.

Протокол исследования был одобрен комитетом по биомедицинской этике и деонтологии УО "Гродненский государственный медицинский университет" (протокол № 1 от 11.01.2021г). У всех участников исследования было получено письменное информированное согласие.

Выявление ФР включало оценку частоты курения, ожирения, гиперхолестеринемии, гиперурикемии. При анкетировании определяли статус курения. Лица считались курящими, если курили в настоящем или имели анамнез курения. Всем пациентам измеряли ОТ, окружность бедер (ОБ), отношение ОТ/ОБ, рост, вес, с последующим расчетом ИМТ. ОТ оценивали в положении стоя путем наложения сантиметровой ленты на середине расстояния между гребнем подвздошных костей и нижним краем ребер. ОБ измеряли по самым выступающим точкам ягодиц. Наличие абдоминального ожирения устанавливали при ОТ ≥88 см у женщин и ≥102 см у мужчин. При ИМТ ≥30 кг/м² диагностировали ожирение [18].

Исследуемые группы не различались по возрасту и были сопоставимы по полу. Общая характеристика групп приведена в таблице 1. Длительность анамнеза АГ у пациентов исследуемой группы была статистически значимо выше, чем у пациентов группы сравнения (p=0,002). По ИМТ, ОБ, ОТ/ОБ исследуемая группа была сопоставима с группой сравнения. ОТ была достоверно больше у пациентов с ФП (p=0,04). В группе сравнения определялись более высокие уровни офисного систолического и диастолического АД по сравнению с исследуемой группой (p=0,03 и p=0,003, соответственно). Выявлены различия по частоте сердечных сокращений между исследуемой группой и группой сравнения (p=0,001), что может быть обусловлено несколько более частым использованием β-адреноблокаторов у пациентов с ФП (60 vs 45%), хотя различия не достигли статистической значимости (p>0,05).

Антигипертензивная терапия (АГТ) в группах на момент включения в исследование представлена в таблице 2. По качественному и количественному составу АГТ пациенты были сопоставимы. На момент включения в исследования 12 (20%) пациентов исследуемой группы получали ривароксабан в дозе 20 мг. Варфарин был назначен в 4 (6,7%) случаях. Аспирин получали 41,7 и 26,7% пациентов в исследуемой группе и сравнения, соответственно. Постоянную антиаритмическую терапию для профилактики пароксизмов ФП принимали 25 (41,7%) пациентов исследуемой группы: препараты IС класса — 17 пациентов (этацизин — 14, пропафенон — 3) и препараты III класса — 8 пациентов (амиодарон — 4, соталол — 4).

На момент включения в исследование терапию статинами получали 18 (30%) пациентов из исследуемой группы и 10 (16,7%) пациентов из группы сравнения (p=0,085).

Уровни мочевой кислоты, общего ХС, ХС ЛНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов и креатинина в сыворотке крови определяли с использованием реагентов "Диасенс" на автоматизированном фотометре РА 2600, согласно инструкциям и адаптационным методикам по применению наборов. Проведение исследований сопровождалось контролем качества в рамках внутрилабораторного контроля качества с использованием контрольной сыворотки фирмы "Serodos". СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Гиперхолестеринемия определялась при уровне общего ХС >4,9 ммоль/л и/или применении гиполипидемической терапии [19]. Уровень ХС ЛВП <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин считался сниженным [19]. Гиперурикемия определялась при повышении уровня мочевой кислоты ≥360 мкмоль/л [20].

Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование сердца выполнялось трансторакально ультразвуковым аппаратом высокого класса GE Vivid 7 Pro (США) в М- и В-режимах с импульсно-волновой и тканевой допплерографией; фазированным секторным датчиком с частотой 2-4 мГц. Оценивались следующие показатели: переднезадний размер (ПЗР) ЛП, конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечно-систолический размер ЛЖ, конечно-диастолический объем ЛЖ, конечно-систолический объем ЛЖ, ФВ ЛЖ. Проводили расчет КДР ЛЖ/рост, нормальное значение которого определялось при ≤3,4 см/м у мужчин и ≤3,3 см/м у женщин [18]. Дилатация ЛП определяется при ПЗР камеры >4,0 см у мужчин и 3,8 см у женщин [21]. Определяли объем ЛП, который в последующем индексировался к площади поверхности тела (ППТ) и (росту)2. Нормальное значение индекса объем ЛП/ППТ составляет ≤34 мл/м2 для обоих полов [22]. Дилатация ЛП определялась при индексе объем ЛП/рост2 >18,5 мл/м2 у мужчин и >16,5 мл/м2 у женщин [18]. Наличие ГЛЖ оценивали с помощью наиболее часто используемых индексов ММЛЖ — к ППТ и (росту)2,7. Индекс ММЛЖ/ППТ расценивался как нормальный при его значениях ≤115 г/м2 для мужчин и ≤95 г/м2 для женщин. ГЛЖ определялась при ММЛЖ/рост2,7 у мужчин >50 г/м2,7 и у женщин >47 г/м2,7 [18]. Показатели диастолической дисфункции ЛЖ изучались с помощью импульсно-волнового допплера по скорости трансмитрального диастолического потока крови. Регистрировали следующие показатели: максимальную скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения (диастолу предсердий) (Е, м/с), максимальную скорость трансмитрального кровотока в фазу позднего наполнения (систолу предсердий) (А, м/с), максимальную скорость движения латеральной части митрального фиброзного кольца в раннюю диастолу (e'lat, см/с). Рассчитывали соотношение Е/А и E/e'lat. Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием программы "STATISTICA 10.0". Численные показатели представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Сравнение численных показателей между двумя группами выполнялось при помощи непараметрического статистического U-критерия Манна-Уитни. Категориальные показатели представлены абсолютными и относительными частотами категорий в группах. Сравнение распределений категорий между группами выполнялось при помощи критерия однородности χ2 Пирсона. Если данный критерий указывал на наличие статистически значимых различий между группами, проводили попарные сравнения распределений между собой с применением поправки Холма на p-значения. При числе сравниваемых групп, равном 2 и числе категорий 2, использовалась поправка Йетса для критерия χ2 Пирсона. При нарушении условий использования критерия однородности χ2 Пирсона вместо него применяли точный критерий Фишера (для проверки ненаправленных гипотез). OR развития патологии под действием ФР и без них определялись как экспоненты регрессионных коэффициентов соответствующих уравнений логистических регрессий. В данных уравнениях независимая переменная — бинарная индикаторная (ФР+/ФР-), зависимая переменная — также бинарная индикаторная (патология+/патология-). 95% ДИ для OR рассчитывались как экспоненты соответствующих ДИ для указанных регрессионных коэффициентов. Для построения регрессионных моделей использовали язык программирования "R 4.0" с пакетами расширений: "NSM3", "ROCR", "pROC", "boot"). Для определения порогов отсечений в моделях проводили ROC-анализ, для определения точности классификации моделей использовали метод кросс-валидации. Оценки регрессионных коэффициентов в моделях считали статистически значимыми при p≤0,05.

По частоте выявления основных ФР сердечно-сосудистых заболеваний изучаемые группы были сопоставимы. Гиперхолестеринемия оказалась самым распространенным ФР в обеих группах (86,7 и 85,0%, p>0,05). Результаты оценки липидного профиля крови представлены в таблице 3. Уровень ХС ЛВП в крови был ниже (p=0,01) у пациентов с АГ и ФП. Однако по частоте сниженного уровня ХС ЛВП пациенты исследуемой группы и группы сравнения не различались (18,3 vs 15,0%, p>0,05). ROC-анализ для уровня ХС ЛВП выявил пороговое значение ≤1,5 ммоль/л (площадь под кривой (AUC — Area Under the ROC Curve) =0,630 (95% ДИ: 0,529-0,730)), с чувствительностью 63,3% и специфичностью 55,0%. Уровень ХС ЛВП ≤1,5 ммоль/л ассоциирован с повышенной вероятностью выявления ФП у пациентов с АГ (OR=2,11, 95% ДИ: 1,02-4,43, p=0,045).

Ожирение встречалось чаще у пациентов исследуемой группы (61,7 vs 48,3%), однако различия не достигли статистической значимости (p>0,05). Абдоминальное ожирение обнаруживалось с одинаковой частотой в обеих группах (78,3%). Положительный статус курения имели 38,3 и 33,3% пациентов исследуемой группы и группы сравнения, соответственно (p>0,05). Гиперурикемия была выявлена у 33,3% пациентов с АГ и ФП и у 35,0% пациентов с АГ без ФП (p>0,05).

В таблице 4 представлены данные ЭхоКГ пациентов изучаемых групп. При сравнении ЭхоКГ показателей было установлено, что пациенты с ФП имели более выраженные структурные изменения левых камер сердца: увеличение линейных и объемных размеров ЛП и ЛЖ.

При оценке дилатации ЛП по ПЗР ЛП отмечается тенденция к ее большей встречаемости среди пациентов с АГ и пароксизмальной формой ФП (43,3 и 26,7%, p<0,085). Индекс объем ЛП/ППТ превышал нормальные значения у 22 пациентов исследуемой группе и у 11 пациентов группы сравнения (36,7 и 18,3%, соответственно, p<0,05). Увеличение размеров камеры ЛП по индексу объем ЛП/рост2 выявлено у 57 (95%) пациентов исследуемой группы и у 45 (75%) пациентов группы сравнения (p<0,05). Установлено, что наличие дилатации ЛП достоверно повышает вероятность ФП в 2,6 раза при использовании индекса объем ЛП/ППТ, в то время как увеличение размеров камеры ЛП по индексу объем ЛП/рост2 — в 6,3 раза (OR=2,58, 95% ДИ: 1,13-6,14, p=0,027 и OR=6,33, 95% ДИ: 1,94-28,56, p=0,005, соответственно). Пациенты исследуемой группы и группы сравнения были сопоставимы по толщине межжелудочковой перегородки, толщине задней стенки ЛЖ, ММЛЖ и индексу ММЛЖ/ППТ, индексу ММЛЖ/росту2,7. По индексу ММЛЖ/ППТ в исследуемой группе ГЛЖ встречалась в 55% случаев, а в группе сравнения — в 61,7%. По индексу ММЛЖ/росту2,7 доля лиц с ГЛЖ увеличилась до 68,3 и 75%, соответственно. КДР ЛЖ и КДР ЛЖ/рост были статистически значимо больше у пациентов с АГ и пароксизмальной формой ФП (p=0,001 и p=0,002, соответственно). Однако КДР ЛЖ/рост превышал нормальные значения только у 2 пациентов как в исследуемой группе, так и в группе сравнения. При построении ROC-кривой для всех значений КДР ЛЖ/рост было получено пороговое значение ≥2,89 см/м (AUC=0,661 (95% ДИ: 0,563-0,758)), с чувствительностью 70,0% и специфичностью 50,0%. Шанс выявления ФП у пациентов с АГ возрастал в 2,3 раза при значении КДР ЛЖ/рост ≥2,89 см/м (OR=2,31, 95% ДИ: 1,11-4,91, p=0,028). При оценке трансмитрального кровотока отмечено статистически значимое снижение максимальной скорости наполнения ЛЖ в систолу предсердий (пик А) (p=0,02) и увеличение соотношения максимальных скоростей в фазу раннего и позднего наполнения ЛЖ (Е/А) (p=0,008). ROC-анализ для пика А выявил пороговое значение ≤0,78 м/с (AUC=0,623 (95% ДИ: 0,523-0,724)), с чувствительностью 70,0% и специфичностью 53,3%. Максимальная скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий ≤0,78 м/с ассоциирована с повышенным риском развития ФП у пациентов с АГ (OR=2,67, 95% ДИ: 1,27-5,73, p=0,010).

Данные литературы относительно предикторов возникновения ФП у пациентов с АГ многочисленны и ассоциированы с наличием ФР, структурным ремоделированием левых камер сердца [5].

В настоящем исследовании не получено статистически значимых различий по частоте общего и абдоминального ожирения, курения, гиперхолестеринемии, гиперурикемии между группами, а наличие СД 1 и 2 типов рассматривалось как критерий невключения в исследование. Однако у пациентов с АГ и пароксизмальной формой ФП уровень ХС ЛВП был статистически значимо ниже по сравнению с пациентами без ФП (p=0,01). Полученные результаты согласуются с данными ряда других исследований. Так, в российском исследовании, выполненном Цыпленковой Н. С., снижение уровня ХС ЛВП ассоциировалось с риском развития ФП [23]. В то же время в другом российском исследовании, выполненном Подзолковым В. И., были получены прямо противоположные результаты: различия по уровню ХС ЛВП не достигли статистически значимых, а уровни общего ХС и ХС ЛНП были достоверно выше у пациентов с пароксизмальной формой ФП по сравнению с лицами без аритмии [24]. Противоречивость полученных результатов делает особенно значимыми данные метаанализа, с включением >23 млн пациентов, который показал связь между повышенным уровнем ХС ЛВП и снижением риска аритмии (относительный риск (Relative Risk) =0,86; 95% ДИ: 0,76-0,97) [25]. Влияние ХС ЛВП объясняется его противовоспалительными свойствами, что предотвращает формирование аритмических субстратов при ФП [26].

По результатам настоящего исследования статистически значимых различий по показателям, отражающим ГЛЖ, не получено. В многочисленных исследованиях также не была установлено взаимосвязи между индексом ММЛЖ и риском развития ФП [27-29]. Полученные результаты могут быть связаны с лучшим контролем АД при возникновении аритмии. Так, в нашем исследовании уровень систолического и диастолического АД достоверно ниже у пациентов исследуемой группы по сравнению с группой сравнения (p=0,03 и p=0,003, соответственно).

Известно, что ГЛЖ при АГ носит адаптивный характер, однако при истощении резервов адаптации следует расширение камер сердца [30]. В настоящей работе установлено, что пациенты исследуемой группы имеют большие размеры ЛЖ, чем лица группы сравнения. Схожие результаты получены в исследовании, выполненном Tsang TS, et al., в котором за период наблюдения 4,1±2,7 года ФП развилась у 80 пациентов из 840. Увеличение КДР ЛЖ на каждые 5 мм увеличивало риск развития ФП в 1,4 раза (HR=1,41; 95% ДИ: 1,1-1,74, p=0,001) [16].

По результатам настоящего исследования статистически значимым показателем ДД ЛЖ стала максимальная скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий (пик А). Следует отметить, что в исследовании, выполненном Rosenberg MA, et al., пик А продемонстрировал U-образную связь с риском развития ФП, с самым низким риском в среднем квартиле и самым высоким — в 2-х крайних квартилях [31].

В ряде исследований описывается взаимосвязь между размером ЛП и риском развития ФП [17][32], что согласуется с результатами настоящего исследования. Однако на сегодняшний день известно, что линейные размеры не отражают истинный размер ЛП. Поэтому в клинической практике предпочтительным является определение индексированного по ППТ или росту2 объема ЛП, что позволяет точно оценить асимметричное ремоделирование камеры [20-22]. По данным исследования SAFHIRE (Study of Atrial Fibrillation in High Risk Elderly) было установлено, что каждое увеличение индексированного по ППТ объема ЛП на 5 мл/м² было связано с 1,3-кратным увеличением риска развития первого пароксизма ФП (95% ДИ: 1,09-1,48, p=0,001) [32]. В настоящее время для оценки риска развития первых эпизодов ФП предложено >20 шкал [5]. Наиболее популярными являются FHS и шкала, созданная на основе исследования ARIC [33][34]. Вышеописанные шкалы учитывают такие распространенные параметры как возраст, антропометрические данные (ИМТ, рост), курение, уровень АД, наличие ИБС, СД, СН. Однако они не учитывают такие параметры как уровень мочевой кислоты и ХС ЛВП, ДД, размеры ЛП и ЛЖ. Ограничения исследования. Ограничениями исследования являются малая выборка и отсутствие валидации предложенной модели на других группах пациентов. Заключение В результате проведенного исследования у пациентов с АГ определены маркеры, статистически значимо предсказывающие шанс развития пароксизмальной формы ФП: уровень ХС ЛВП ≤1,5 ммоль/л, дилатация ЛП, определяемая по соотношению объема ЛП/рост2 и объема ЛП/ППТ, индекс КДР/рост ≥2,89 см/м, и максимальная скорость трансмитрального кровотока в фазе позднего наполнения (пик А) ≤0,78 м/с. Эти показатели в дальнейшем могут быть использованы в стратификации риска развития ФП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.