Начиная с 2019г, пандемия COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) внесла коррективы в состояние здоровья и привычный образ жизни многих людей. Некоторые вопросы, возникшие в это время, не имели ранее такой актуальности и остроты. Это касается как влияния нового, неизвестного вируса на организм человека, так и безотлагательной разработки мер специфической профилактики, приверженность к которым изначально была невелика.

Вакцинация — одно из важнейших открытий в медицине, которое позволило взять под контроль более десятка основных инфекционных заболеваний в большинстве стран мира. Впервые вакцинацию провел английский врач Эдвард Дженнер в мае 1796г, точкой приложения была натуральная оспа [1]. На сегодняшний день, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно вакцинация против таких инфекций как дифтерия, столбняк, коклюш и корь предотвращает от 2 до 3 млн смертей во всем мире. В отношении SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related CoronaVirus-2) зарегистрированы десятки вакцин, самые распространенные из них: Гам-КОВИД-Вак — комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2, КовиВак — вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная, Pfizer-BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273, Janssen Ad26. COV2.S, AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 и/или Novavax-Serum Institute of India Covovax NVX-CoV2373. Их иммуногенность, клиническая эффективность и безопасность многократно описаны в литературе [2]. Однако, несмотря на множество публикаций, касающихся указанной вакцинации, по-прежнему недостаточно данных о пациентах с мультиморбидностью, большинство исследований сосредоточено на отдельных нозологиях, а не на их сложных сочетаниях.

COVID-19 является триггером развития многих патологических состояний в различных системах организма человека: респираторной, сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной и т.д. Неопровержимо, что после заражения SARS-CoV-2 потенциал здоровья может значительно уменьшиться, особенно это касается лиц с коморбидной патологией. Согласно результатам исследований патогенеза COVID-19, факторами, существенно повышающими вероятность летального исхода заболевания, в первую очередь, являются сопутствующие хронические заболевания у пациента, а мультиморбидность — ведущий фактор риска, связанный с более тяжелым исходом после заражения SARS-CoV-2 [3].

Для более точного определения и понимания границ коморбидности и синонимичных понятий (полиморбидность, мультиморбидность, мультифакториальные заболевания, полипатия, плюрипатология) обратимся к основополагающим тезисам. Несколько десятков лет назад Э. Файнштейн дал первое определение понятию коморбидности, которое подразумевало, что это есть любая отдельная дополнительная клиническая сущность, которая существовала или может возникнуть во время клинического течения изучаемого заболевания. Кроме того, он отметил, что коморбидное состояние может не только влиять на прогноз пациента, но и изменять терапевтические планы и результаты [4]. Очевидно, что это касается и течения новой коронавирусной инфекции.

В настоящее время коморбидность определяется как сочетание у одного больного ≥2 хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них [5]. Не вызывает сомнений, что это влечет за собой увеличение количества обращений за медицинской помощью, функциональные ограничения, а лекарственная терапия таких пациентов часто бывает многокомпонентной, что приводит к полипрагмазии с сопутствующими рисками. Кроме непосредственных переплетений хронических заболеваний и их взаимного суммирующего влияния существует множество потенциальных причин, по которым мультиморбидность также может быть связана с депрессией и снижением качества жизни, из-за чего данной когорте лиц всегда уделялось и должно быть уделено особое внимание.

Еще в 70-х годах прошлого столетия, помимо общих определений, Э. Файнштейн с коллегами длительное время концентрировались на рискометрии и совместно с М. Капланом были предприняты попытки классификации и стадирования сопутствующей патологии в отношении долгосрочной выживаемости [6]. Однако, несмотря на первые успехи, это не получило широкого распространения. Впоследствии золотым стандартом для оценки коморбидности в клинических исследованиях стал индекс коморбидности Чарлсона (ИКЧ, Charlson Comorbidity Index, CCI), разработанный в 1987г [7]. Далее, с учетом актуальности проблемы, было разработано еще несколько шкал коморбидности, например, шкала CIRS (Сomulative Illness Rating Scale, кумуляционная шкала коморбидности), индекс FCI (Functional Comorbidity Index, функциональный индекс коморбидности).

Помимо поиска актуальных прогностических моделей и изучения особенностей патофизиологических механизмов, в контексте коморбидности всегда рассматривалась социально-экономическая сторона вопроса. В некоторых странах на полиморбидных пациентов приходится >3/4 консультаций в первичном звене здравоохранения, также их длительность пребывания в стационаре, как правило, больше, соответственно, количество задействованных средств и методов лечения экспоненциально возрастает [8]. Это имеет отражение и в периоде пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Во-первых, последняя также несет под собой значительную нагрузку на финансовую систему. Во-вторых, очевидно, что пациенты с коморбидной патологией в случае присоединения вирусной инфекции характеризуются более неблагоприятным течением как основной патологии, так и инфекционного процесса, вызванного вирусами.

Настоятельная необходимость принятия мер по борьбе с растущим бременем хронических заболеваний и мультиморбидностью была дополнительно подчеркнута в период пандемии. Сложности ведения пациентов с сопутствующими заболеваниями несут в себе ряд нерешенных задач, что делает необходимым регулярное проведение дополнительных исследований по поиску новых методов лечения и профилактики (в т.ч. вакцинопрофилактики) для данной группы людей.

Цель исследования — изучить особенности течения поствакцинального периода и частоту коронавирусной инфекции у коморбидных лиц, вакцинированных и ревакцинированных против вируса SARS-CoV-2.

Работа выполнена в рамках проспективного регистра САТУРН (Сравнительная оценкА реактогенносТи и иммУногенности гетеРологичных схем вакциНации против COVID-19), в который включались лица, получившие ревакцинацию против вируса SARS-CoV-2 (гомологичные и гетерологичные схемы) на основе комбинации двух вакцин: Гам-КОВИД-Вак и КовиВак. Исследование проведено на базе "ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Все участники имели возможность выбрать, какой из вакцин проводить ревакцинацию, и подписали информированное добровольное согласие на участие. Всего в исследование включено 200 человек. Для объективизации выраженности мультиморбидного статуса и, соответственно, распределения участников на группы был использован ИКЧ. При его вычислении суммируются баллы за возраст и соматические заболевания. Итоговая сумма определяет процент 10-летней выживаемости, причем, закономерно, более высокие баллы указывают не только на больший риск смерти, но и на тяжелые сопутствующие заболевания.

В группу I вошли участники исследования (n=172), набравшие 0-1 балл, что подразумевает под собой высокий процент (99-96%) выживаемости в ближайшие 10 лет. В группу II вошли участники (n=28) с количеством баллов по ИКЧ от 2 до 4, где процент выживаемости значительно ниже и варьирует от 90 до 53%.

Критерии включения: возраст ≥18 лет; отсутствие противопоказаний к вакцинации; первичная ревакцинация от вируса SARS-CoV-2; проживание в Москве и Московской области. Критерии невключения: отказ от участия в исследовании.

В рамках исследования у всех добровольцев проводили анкетирование, оценивали анамнез, основные данные объективного статуса и антропометрии, а также определяли количественный уровень специфических антител класса IgG (BAU/мл, binding antibody units — единицы связывания антител в мл крови) к S белку вируса SARS-CoV-2. Лабораторный показатель определяли на иммунохимическом модульном анализаторе Architect i2000R ("Abbott Laboratories", США) с использованием реагентов фирмы "Abbott Laboratories" (США). Психоэмоциональный статус участников анализировали посредством Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), состоящей из двух блоков; один для оценки тревоги, второй — депрессии. Согласно ее установленной интерпретации, 0-7 баллов соответствуют норме, 8-10 баллов — субклинически выраженной тревоге/депрессии, ≥11 баллов — клинически выраженной тревоге/депрессии.

Всего в исследовании было запланировано 6 визитов, первые два представляли собой первичную вакцинацию от SARS-CoV-2. Большинство участников включено в исследование через год на этапе введения первого компонента ревакцинации (визит 3). Следующий контрольный забор крови проведен во время введения второго компонента ревакцинации (визит 4), далее — через 6 (визит 5) и 12 (визит 6) мес. после визита 3.

Полученные данные анализировали с использованием программного обеспечения Microsoft Office Excel. В работе применяли пакет статистических программ SPSS Statistica v.26. Распределение количественных переменных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Предположение о нормальности распределения показателей отвергнуто во всех случаях. Количественные данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха ([ Q25; Q75]), качественные показатели — в виде абсолютных значений и долей n (%). Сравнение двух несвязанных групп по количественным показателям выполнено с помощью непараметрического критерия U Манна-Уитни. Для сопоставления групп по качественным характеристикам использован критерий χ² Пирсона. Уровень статистической значимости различий принят при p<0,05.

Краткая характеристика участников исследования представлена в таблице 1. Соотношение мужчин и женщин в группе I равномерное, в группе II преобладали мужчины. Me возраста в группе I по критериям Всемирной организации здравоохранения относится к категории "молодого", в группе II — "среднего". Основные антропометрические данные также отражены в таблице 1, при этом обращает на себя внимание, что в каждой из исследуемой групп Me индекса массы тела соответствовала избыточной массе тела.

При выборе вакцин на этапе первичной иммунизации участники группы I выбрали вакцину, созданную на базе Национального исследовательского центра им. Гамалеи (Гам-КОВИД-Вак). Во II группе на данном этапе респонденты разделились поровну — 50% отдали предпочтение КовиВак, другие 50% — Гам-КОВИД-Вак. Во время ревакцинации большинство участников каждой из групп выбрало Гам-КОВИД-Вак (таблица 2). Статистически значимых различий в группах не выявлено.

В отношении частоты выявления у участников хронических заболеваний были получены данные, представленные в таблице 3. Статистически значимые различия между группами ожидаемы, т.к. исходно для распределения использовался ИКЧ, где баллы начисляются в зависимости от соматической патологии.

Анализируя поствакцинальный период, оценивали уровень антител к вирусу SARS-CoV-2 (класс IgG), а также уровень тревоги и депрессии по шкале HADS.

Через год после вакцинации в каждой из групп Me IgG к вирусу SARS-CoV-2 превосходила референсные значения (таблица 4). Согласно инструкции по применению тест-системы, при уровне IgG >150 BAU/мл — вируснейтрализующая активность ярко выражена в 100% случаев, при ≥500 BAU/мл — выработан максимальный уровень антител. При динамическом контроле напряженность иммунитета сохранялась в обеих группах, статистически значимых различий не выявлено.

После первичной вакцинации (после визитов 1 и 2) COVID-19 перенесли 13 человек (вирус идентифицирован) — большая часть из них была в группе I (n=12) и 1 участник из группы II (таблица 5). Однако важно отметить, что идентификация SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции выполнялась не у всех участников с признаками острой респираторной инфекции, бессимптомные лица также не были обследованы на предмет вирусоносительства. Спустя два года после первичной вакцинации против вируса SARS-CoV-2 у обследуемых лиц частота перенесенной COVID-19 в процентном отношении увеличилась в каждой из групп (p>0,05).

Касательно психоэмоционального статуса респондентов, Me по каждой из частей госпитальной шкалы тревоги и депрессии в обеих группах составила до 7 баллов, что подразумевает отсутствие достоверно выраженных симптомов этих состояний (таблица 6). Частота субклинически (8-10 баллов по HADS) и клинически (≥11 баллов по HADS) выраженной тревоги и депрессии на контрольных визитах среди участников представлена в таблицах 7 и 8.

Резюмируя описанные изменения, в первую очередь необходимо обратить внимание на эффективность проведенной вакцинации в каждой из обследуемых групп. В целом, полученные данные сопоставимы с результатами, представленными в мировой и отечественной литературе среди общей популяции [9][10]. По части инфицирования вирусом SARS-CoV-2 нам не удалось выявить различий между исследуемыми группами в частоте повторной COVID-19. В динамике от 3 к 5 и 6 визитам, т.е. через два года от первичной вакцинации, в группе с меньшим количеством хронических заболеваний (I группа) частота COVID-19 была статистически значимо выше (p3-5,6<0,05). Однако при оценке возможного инфицирования SARS-CoV-2 столкнулись с некоторыми сложностями в виде несвоевременной явки на плановый визит и трудностями в актуализации информации по перенесённым за период наблюдения симптомам и болезням.

Очевидно, что мультиморбидность существенно усугубляет неблагоприятный прогноз любого заболевания. Это продемонстрировано во многих работах. Так, в 2017г Read JR, et al. отметили связь поли- и мультиморбидности с депрессией [11]. Стоит отметить двунаправленность этой связи, что дополнительно привлекло наше внимание к этому вопросу. Что касается распространенности депрессии и тревоги у пациентов с COVID-19 она составляет 45 и 47%, соответственно [12]. При оценке последствий SARS-CoV-2 Premraj L, et al. (2022) также установлено увеличение частоты выявления тревоги и депрессии от среднесрочного (от 3 до 6 мес. после перенесенной COVID-19) до долгосрочного (>6 мес.) наблюдения. По мнению Premraj L, et al. (2022), эти состояния могут развиваться и в долгосрочной перспективе [13].

В настоящей работе сравниваемые группы исследуемых лиц в поствакцинальном периоде различались достоверно только на 3 визите (этап ревакцинации): частота клинически выраженной тревоги в группе коморбидных пациентов (II) была выше (p=0,006). Однако установка причинно-следственных связей данного состояния с иными факторами на сегодняшний день не представляется возможной, через 6 и 12 мес. не было зафиксировано ни одного участника с наличием коморбидной патологии и клинически выраженной тревогой.

Дополнительные ограничения настоящего исследования — лимитированный объем выборки и большое количество добровольцев, досрочно отказавшихся от участия и, соответственно, не наблюдавшихся в течение установленного периода.

Учитывая десятки млн подтвержденных случаев COVID-19 по всему миру, всестороннее понимание процессов, ассоциированных с непосредственным влиянием вируса SARS-CoV-2, а также вакцинацией против него, будет полезно для профилактики заражения, прогрессирования и неблагоприятных исходов у каждого из инфицированных пациентов. Однако лица с множеством хронических заболеваний все-таки являются предметом особого внимания. Бесспорно, полученные данные требуют дополнительного анализа в плане наблюдения развития вирусной инфекции, включая коронавирусную, среди лиц с коморбидной патологией. Дальнейшие исследования, в т.ч. с учетом психосоциальных и поведенческих аспектов, помогут пониманию непростых разнонаправленных связей между рядом имеющихся хронических заболеваний, иммунной системой и дополнительными экзогенными факторами, включая микроорганизмы.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено в рамках проспективного регистра САТУРН (Сравнительная оценкА реактогенносТи и иммУногенности гетеРологичных схем вакциНации против COVID-19) (государственное задание № 122013100211-8).