По оценке Всемирной организации здравоохранения злокачественные новообразования (ЗНО) являются второй по значимости причиной смерти взрослого населения во всем мире, иными словами, это одна из шести смертей ежегодно [1]. Лидирующую позицию в структуре смертности взрослого населения в развитых странах по-прежнему занимают осложнения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, в частности, инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт. В клинической практике все чаще регистрируется коморбидность ЗНО и ССЗ, что, безусловно, увеличивает риск летальных исходов. Сочетание этих двух социально-значимых хронических заболеваний обусловлено несколькими причинами [2]. Одной из них является наличие общих факторов риска (ФР), включая генетические факторы, изменения образа жизни, возраст, инфекции, токсины и загрязнение окружающей среды. ЗНО могут напрямую влиять на функцию сердца, в то время как противоопухолевая терапия может иметь кардиотоксический эффект с острым и/или поздним началом [3][4]. При некоторых ССЗ риск развития ЗНО увеличивается, что может быть обусловлено общими патогенетическими механизмами.

Вместе с тем, наблюдается и другая тенденция. За последние десятилетия эффективное лечение и раннее выявление ЗНО в программах скрининга способствовали существенному увеличению числа онкологических больных, живущих >5 лет. Следовательно, риски ССЗ и смерти конкурируют с риском рецидивов у перенесших ЗНО пациентов в долгосрочной перспективе [1].

В последние десятилетия стремительно развивается новое направление — кардиоонкология, которое вызывает большой интерес как среди ученых, так и врачей. Кардиоонкология занимается изучением развития/усугубления ССЗ, связанных с химиотерапией ЗНО, развитием венозной тромбоэмболии, аритмиями и вопросами ведения пациентов с коморбидностью рака и ССЗ [5][6].

Цель обзора — анализ литературных данных об общих патогенетических механизмах и ФР ССЗ и ЗНО.

Материал для настоящей статьи был собран из рецензируемых статей, опубликованных в PubMed, eLIBRARY.RU, КиберЛенинка и других исследовательских платформах с 2020 по 2024гг. Использовались такие поисковые термины, как "злокачественные новообразования", "сердечно-сосудистые заболевания", "факторы риска", "патогенетические механизмы", "кардиотоксичность", "скрининг" на русском и английском языках. Был проведен анализ публикаций по следующим критериям: оригинальные и обзорные статьи, опубликованные в высокорейтинговых рецензируемых журналах.

К настоящему времени в литературе накопились данные о риске развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЗНО различной локализации и выявлении новых случаев ЗНО среди лиц с ССЗ. Ниже приводится краткий анализ международных клинических исследований.

Согласно данным регистра с участием 627702 пациентов, основной причиной смерти пациентов с наличием рака молочной железы (РМЖ), предстательной железы или колоректального рака были заболевания сердца [1].

Метаанализ 10 исследований с участием 7210530 пациентов продемонстрировал, что рак увеличивает риск смерти от всех причин, включая смерть от ИМ, по сравнению с пациентами без наличия ЗНО — отношение рисков (HR — hazard ratio) 1,58, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,36-1,84. По анализу результатов было продемонстрировано, что рак связан с риском повторного ИМ (HR 1,18, ДИ: 1,03-1,34) и большого кровотечения (HR 2,01, ДИ: 1,60-2,52), без существенной разницы в риске инсульта (HR 1,11, ДИ: 0,97-1,27). Значимых различий в риске сердечно-сосудистой смерти не наблюдалось (HR 1,18, ДИ: 0,91-1,54). Авторы сошлись во мнении, что для онкологических больных необходимо комплексное междисциплинарное ведение и мониторинг потенциальных нежелательных нарушений сердечно-сосудистой системы [7].

В проспективном исследовании оценивался риск ССЗ у лиц с диагнозом ЗНО. Всего было включено 12414 участников крупного исследования ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), из них 55% составили женщины (25% афроамериканки), средний возраст составил 54 года. Исходами ССЗ были ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность (СН), мозговой инсульт и их сочетание. Для оценки связи ЗНО с возникновением сердечно-сосудистых событий использовали многовариантные регрессии Пуассона и Кокса. В общей сложности у 3250 (25%) участников был выявлен рак в течение 13,6 лет наблюдения. Скорректированные по возрасту показатели ССЗ (на 1000 человеко-лет) составили: HR 23,1, 95% ДИ: 24,7-29,1 для лиц, переживших рак, и HR 12,0, 95% ДИ: 11,5-12,4 для лиц без рака. После поправки на ФР ССЗ больные после выявления ЗНО имели значительно более высокий сердечно-сосудистый риск (HR 1,37, 95% ДИ: 1,26-1,50), риск развития СН (HR 1,52, 95% ДИ: 1,38-1,68) и мозгового инсульта (HR 1,22, 95% ДИ: 1,03-1,44), но не ИБС (HR 1,11, 95% ДИ: 0,97-1,28). РМЖ, рак легких, колоректальный и гематологический/лимфатический рак были в значительной степени связаны с риском ССЗ, тогда как при раке предстательной железы достоверно значимый риск сердечно-сосудистых осложнений не выявлен [8].

Взаимосвязь между ССЗ и раком легких была изучена в ходе широкомасштабного проспективного исследования с участием когорты из Биобанка Соединенного Королевства. Исследование состояло из двух частей. Представители первой выборки (n=455804) на исходном уровне не имели рака легких. Для оценки HR возникновения рака легких в зависимости от статуса ССЗ использовались модели пропорциональных рисков Кокса. Параллельно аналогичные подходы использовались для оценки риска возникновения ССЗ в зависимости от статуса рака легких среди 478756 участников, не страдавших ССЗ на исходном уровне. Двунаправленные причинно-следственные связи между этими состояниями оценивали с помощью менделевского рандомизационного анализа. По сравнению с контрольной группой у пациентов с ССЗ HR составило 1,49, 95% ДИ: 1,30-1,71 для немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), HR 1,80, 95% ДИ: 1,39-2,34 для плоскоклеточного рака легких и HR 1,25, 95% ДИ: 1,01-2,34 для аденокарциномы легкого. После стратификации по статусу курения значительная связь ССЗ с риском рака легких наблюдалась у бывших курильщиков (HR 1,44, 95% ДИ: 1,20-1,74) и нынешних курильщиков (HR 1,38, 95% ДИ: 1,13-1,69), но отсутствовала у лиц, никогда не куривших (HR 0,98, 95% ДИ: 0,60-1,61). Кроме того, ССЗ были связаны с риском рака легких на всех уровнях генетического риска (p-valueгетерогенности=0,336). Во втором анализе было зарегистрировано 32974 случая ССЗ. По сравнению с лицами без рака легких риск развития ССЗ составил: при НМРЛ HR 2,33, 95% ДИ: 1,29-4,21, при аденокарциноме легкого HR 3,66, 95% ДИ: 1,65-8,14 и при плоскоклеточном раке легких HR 1,98, 95% ДИ: 0,64-6,14. В частности, участники с раком легких имели высокий риск развития ССЗ при высоком уровне генетического риска (HR 3,79, 95% ДИ: 1,57-9,13). При менделевском рандомизационном анализе причинно-следственных связей между этими состояниями не наблюдалось [9].

В литературе широко обсуждается проблема развития ЗНО при СН. По различным оценкам, заболеваемость ЗНО при СН колеблется от 18,9 до 33,7/1000 человеко-лет, а в предыдущих исследованиях постоянно сообщалось о более высоком риске у пациентов с хронической СН или СН после ИМ по сравнению с общей популяцией. Было показано, что риск достигал 70%, а смертность была на 56% выше у пациентов с СН и впервые выявленным ЗНО. Сама СН может стимулировать развитие ЗНО [2].

Потенциальные причины, лежащие в основе наблюдаемой более высокой заболеваемости раком при СН, разнообразны:

— предвзятость наблюдения, поскольку пациенты с СН, как правило, подлежат более строгому наблюдению и подвергаются нескольким диагностическим обследованиям или процедурам, которые могут выявить и неопластические заболевания;

— конкурирующий риск, поскольку терапия, модифицирующая заболевание, продлевает выживаемость пациентов с СН, но потенциально увеличивает подверженность к заболеваниям не сердечно-сосудистого генеза;

— виды терапии, например, антикоагулянтами, при которых могут обнаружиться ЗНО;

— наличие общих симптомов рака и СН [2].

Несмотря на растущее количество доказательств взаимосвязи между СН и заболеваемостью ЗНО, существуют также противоречивые данные. В исследовании с участием мужчин не было выявлено повышенного риска развития ЗНО у лиц с СН, что вовлекло еще один признак — пол — в и без того сложное взаимодействие между СН и ЗНО. Более того, фенотип СН на момент презентации, а именно СН со сниженной фракцией выброса по сравнению с СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, в ранних исследованиях не оценивался и продолжает оставаться еще одним пробелом, который, в частности, тесно связан с гендерными различиями в выраженности заболевания [2].

Некоторые патогенетические пути развития ЗНО и ССЗ являются общими. Так, в генезе ЗНО и ССЗ важное место занимает хронический воспалительный процесс. Нарушение системного гомеостаза хроническими или острыми стрессорами также изменяет патогенез ЗНО. Риск ССЗ может быть повышен из-за токсичности лечения [10].

Риск развития ЗНО у пациентов с СН выше по сравнению с общей популяцией, что значительно ухудшает их прогноз. Более того, ведение пациентов с СН, у которых рак развился впервые, является сложной задачей, особенно из-за ограниченных терапевтических возможностей для пациентов, страдающих ЗНО [11].

Наличие ИМ было сопряжено с эпигенетическим перепрограммированием моноцитов Ly6Chi костного мозга в иммуносупрессивный фенотип, который сохранялся на уровне транскрипции в моноцитах как в крови, так и в опухоли на мышиных моделях [12]. Параллельно с этим при ИМ возрастал уровень циркулирующих моноцитов Ly6Chi и их захват опухолью, а истощение этих клеток прекращало индуцированный ИМ рост опухоли. Кроме того, пациентки с РМЖ на ранней стадии, у которых после постановки диагноза рака возникли сердечно-сосудистые события, имели повышенный риск рецидива и смерти от рака [12].

Необходимо подчеркнуть, что многие препараты для химиотерапии усиливают воспалительный процесс, усугубляя существующие ССЗ или способствуя их развитию [13].

При ЗНО опухолевые клетки и секретируемые ими молекулы активируют тромбоциты, что, в свою очередь, способствует воспалению, пролиферации и распространению таких клеток, а также подавлению иммунного ответа. Таким образом, ингибирование тромбоцитов может представлять собой инновационную терапевтическую стратегию, предлагаемую онкологическим больным с точки зрения персонализированной медицины [14].

В литературе обсуждается еще один новый показатель с универсальными свойствами — некодирующие рибонуклеиновые кислоты [15]. Они участвуют в регуляции многих физиологических, а также патологических сигнальных путей и рассматриваются в качестве мишени при коморбидности ЗНО и ССЗ. Кроме того, микробиота кишечника рассматривается как "новый игрок" на перекрестке между СН и ЗНО. Также подчеркивается множественная роль сердечных стромальных клеток (эндотелиальных клеток и фибробластов) и воспалительных клеток в качестве связующего звена между ЗНО и ССЗ [16].

Известно, что генетическая предрасположенность влияет на риск развития ЗНО и ССЗ. В связи с этим генетические варианты, классически ассоциированные с кардиомиопатиями, повышают риск токсических побочных эффектов, обусловленных химиотерапией, на сердечно-сосудистую систему. Генетические варианты, связанные с повышенным риском ЗНО, часто встречаются у пациентов с перипартальной кардиомиопатией, осложненной ЗНО, что указывает на общую генетическую предрасположенность к обоим заболеваниям [3].

Опубликованы данные о наличии общих генетических факторов риска для ЗНО и ССЗ; к ним относятся мутации Янус-киназы-2, титина и TЕТ2 (диоксигеназа метилцитозина), вызывающие атаксию-телеангиэктазию мутации в гене серин/треониновой киназы, которая регулирует множественные пути ответа на повреждение клеток, а также мутации в ряде генов, участвующих в восстановлении повреждений ДНК и пролиферации клеток [1]. В будущем генетическая предрасположенность и ее значение должны учитываться для оценки риска осложнений и разработки индивидуальных терапевтических стратегий. На наш взгляд — это перспективное направление в развитии кардиоонкологии.

В ходе проспективных исследований было показано, что традиционные ФР ССЗ имеют более универсальные свойства и могут способствовать развитию ряда других хронических неинфекционных заболеваний, включая ЗНО различной локализации [17]. В современной эпохе общие ФР, такие как курение, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем, артериальная гипертония и гиперхолестеринемия, предрасполагающие как к ССЗ, так и к ЗНО, становятся все более распространенными и могут способствовать взаимодействию между ССЗ и ЗНО [2]. Изменения в образе жизни и диете после постановки диагноза СН также могут быть связаны с увеличением риска развития ЗНО. Изучение общих ФР с целью первичной профилактики данных заболеваний носит актуальный характер.

В японском исследовании оценивалась связь ССЗ и ЗНО с учетом ряда ФР: повышенным индексом массы тела, статусом курения, недостаточной физической активностью, нарушенными привычками питания, повышенным уровнем артериального давления, глюкозы и общего холестерина [5]. В исследование были включены пациенты с раком трех типов, а именно: РМЖ, колоректальный рак и рак желудка, которые распространены среди населения Японии. Всего в этом когортном исследовании приняли участие >50 тыс. онкологических больных. Авторы показали, что заболеваемость ССЗ увеличивается с нарастанием количества неблагоприятных показателей сердечно-сосудистой системы и ФР. Интересно, что эта связь была также очевидна у пациентов, проходящих активное лечение ЗНО. Такие результаты показывают, что больные ЗНО не являются исключением в поддержании здорового образа жизни и управлении ФР для уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений [5]. Однако эти очевидные результаты часто упускаются из виду в реальной клинической практике из-за самой терапии ЗНО и опасений, связанных с возможным его рецидивом в будущем.

Скрининг может быть целесообразным у отдельных категорий выживших пациентов после установления онкологического заболевания с учетом ФР и воспалительной нагрузки. У этих пациентов, прошедших генетическое тестирование, полигенные шкалы риска и клональные маркеры гемопоэза могут стать полезными инструментами прогнозирования риска ИБС и других ССЗ в будущем [18]. Тип ЗНО (особенно РМЖ, гематологической, желудочно-кишечной и мочеполовой систем) и характер лечения (лучевая терапия, препараты платины, фторурацил, гормональная терапия, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы эндотелиального фактора роста и ингибиторы иммунных контрольных точек) также важны при определении риска. Терапевтические цели положительного результата скрининга включают изменение образа жизни и лечение атеросклероза, в определенных случаях могут быть показаны реваскуляризация и другие хирургические методы лечения ССЗ [18].

Высокий риск фибрилляции предсердий, ИБС и СН предполагает проведение клинических и/или электрокардиографических исследований у онкологических больных, если даже они имеют бессимптомное течение [19-21].

Эксперты полагают, что в дальнейшем ЗНО могут быть включены в алгоритмы стратификации риска ССЗ. Также предстоит изучение вопроса о диагностических процедурах и разработка фармакологических стратегий у онкологических больных с бессимптомным течением ССЗ. Речь идет о применении низких доз аспирина, пероральных антикоагулянтов, а также фармакологическая профилактика СН [1][22]. Это может быть особенно актуально в первые годы после постановки диагноза ЗНО и начала лечения и/или в зависимости от его типа и локализации и/или полученного лечения.

Таким образом, во всем мире наблюдается рост числа больных с коморбидностью ЗНО и ССЗ. Это в первую очередь связано с наличием общих ФР и патогенетических механизмов. На фоне увеличения выживаемости при онкологических заболеваниях, на фоне проводимой терапии отслеживается нарастающий риск ССЗ. В связи с этим требуются меры для проведения регулярного скрининга и контроль риска ССЗ. Необходимо подчеркнуть, что проведение скрининга на предмет ЗНО среди лиц с ССЗ, в частности с СН, требует дальнейшего изучения. На фоне мер по профилактике рецидивов ЗНО необходима разработка комплексных мер, направленных на вторичную профилактику коморбидного состояния. Профилактические, диагностические и терапевтические стратегии должны стать частью мультидисциплинарной кардиоонкологической помощи, направленной на улучшение общих результатов.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках госзадания ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России № 124013100901-6 "Автоматическое определение кальциноза артерий молочной железы на цифровых маммограммах для выявления женщин с вероятностью сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний при проведении маммографии".