Частота семейной гиперхолестеринемии (СГХС) в Российской Федерации составляет 1:173 [1]. Несмотря на распространенность этого заболевания и доступность эффективных методов лечения, СГХС часто остается не диагностированной и без должного лечения. Роль генетической диагностики чрезвычайно велика, поскольку она позволяет поставить более точный диагноз, помогает определить риск развития сердечно-сосудистых осложнений и начать раннюю терапию для пациентов высокого риска, а также провести каскадный скрининг родственников. Чаще всего патогенные изменения нуклеотидной последовательности при СГХС локализуются в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) [2].

Пациент И., (1955 г.р.) 65 лет, пробанд. С 44 лет знает о повышенном уровне холестерина (ХС), по этому поводу за медицинской помощью не обращался, гиполипидемическая терапия не проводилась.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) дебютировала в возрасте 48 лет клиникой стенокардии напряжения II функционального класса (ФК). По коронароангиографии диагностирован стенозирующий коронарный атеросклероз, выполнено аортокоронарное шунтирование (АКШ) в возрасте 55 лет.

В возрасте 56 лет у пациента была диагностирована СГХС, определенная форма — 26 баллов согласно критериям DLCN (Dutch Lipid Clinic Network), показатели липидного спектра: общий ХС 14 ммоль/л, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) до 11 моль/л.

Анамнез жизни: не курит. Наследственность отягощена по сердечно-сосудистой патологии (отец умер в возрасте 48 лет от инфаркта миокарда). С 2005г диагностирован сахарный диабет (СД) 2 типа, постоянный прием метформина.

При осмотре: состояние удовлетворительное, рост 176 см, вес 83 кг. Сухожильные ксантомы, ксантелазмы век, липоидная дуга роговицы (выявлялась до 45 лет). Артериальное давление 125/80 мм рт.ст. Пульс 67 уд./мин, ритмичный. Размеры относительной сердечной тупости на 1,5 см кнаружи в V межреберье. Тоны сердца отчетливые, первый тон больше второго, патологических шумов нет. Над легкими ясный легочный звук, дыхание везикулярное, патологических шумов нет. Живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Отеков нет.

Предварительный диагноз: ИБС. Стенокардия I ФК. Состояние после АКШ (2010г). СГХС.

На рисунке 1 представлено описание ключевых событий клинического случая, расположенных в хронологическом порядке.

За время наблюдения за пациентом было проведено обследование его семьи. Показатели липидного спектра пациента и членов его семьи представлены в таблице 1.

Дочь пробанда (35 лет) — повышение общего ХС до 7,8 ммоль/л, ХС ЛНП до 6,3 ммоль/л; ксантом, ксантелазм, липоидной дуги не выявлено, клиники ИБС нет, толщина интима-медиа сонных артерий 0,7 мм. Принимает розувастатин 10 мг/сут., на этом фоне уровень ХС ЛНП 4,5 ммоль/л, липопротеин(а) (ЛП(а)) в норме. Диагностирована СГХС, определенная форма.

Сестра пробанда (69 лет) — в возрасте 63 лет диагностирована СГХС, ксантом, ксантелазм, липоидной дуги при осмотре не выявлено. Показатели липидного спектра представлены в таблице 1. В анамнезе — СД 2 типа, постоянный прием гипогликемических препаратов, артериальная гипертензия с постоянным приемом гипотензивных препаратов. Клиника стенокардии напряжения II ФК в течение 10 лет, в возрасте 61 года выполнена коронароангиография и операция (маммарокоронарный шунт передней нисходящей артерии, АКШ правой коронарной артерии, после чего — клиника стенокардии I-II ФК. Принимала аторвастатин в дозе 20 мг/сут., уровень ХС ЛНП 4 ммоль/л. В марте 2023г перенесла острый инфаркт миокарда, выполнено чрескожное коронарное вмешательство шунта к огибающей артерии. На фоне терапии аторвастатином 80 мг/сут. и эзетимибом 10 мг/сут. ХС ЛНП до 2,4 ммоль/л.

Племянник пробанда (сын сестры, 37 лет) — выявлено повышение общего ХС до 7,9 ммоль/л, ХС ЛНП до 6,1 ммоль/л. Ксантом, ксантелазм, липоидной дуги при осмотре не выявлено.

Клиники ИБС, признаков стенозирующего атеросклероза каротидных артерий нет. Начата терапия розувастатином в дозе 20 мг/сут. Клинически диагностирована СГХС.

Внучка пробанда (12 лет) — клинически диагностирована СГХС, определенная форма.

Клинический диагноз пациента И. (пробанда): СГХС. ИБС. Стенокардия I ФК. Состояние после АКШ (2010г).

Всем членам семьи выполнен молекулярно-генетический анализ. Варианты нуклеотидной последовательности (ВНП) гена LDLR идентифицировали путем секвенирования всех экзонов гена после их амплификации методом полимеразной цепной реакции [3]; при семейном анализе гетерозиготную делецию c.925_931del детектировали по образованию гетеродуплексов.

На фоне терапии статинами (розувастатин 40 мг/сут.) уровни ХС сохранялись высокими (общий ХС 7,6 ммоль/л, ХС ЛНП 3,4 ммоль/л).

После АКШ сохранялась стенокардия II ФК. В 2020г в связи с появлением полной атриовентрикулярной блокады был имплантирован электрокардиостимулятор (Adapta DR). Показатели липидного спектра: общий ХС 6,5-7,2 ммоль/л, ХС ЛНП 2,8-3,4 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности 0,97 ммоль/л, триглицериды 2,3 ммоль/л, ЛП(а) 0,5 г/л.

В 2017г диагностирован рак нисходящего отдела ободочной кишки. Проводилось медикаментозное и хирургическое лечение. Умер в возрасте 65 лет в 2020г в связи с прогрессированием онкопатологии.

Генетический анализ выявил два ВНП в гене LDLR в семье пробанда. Пробанд имеет патогенную делецию c.925_931del [p.(Pro309fs)] (FH-North Karelia) [4] в последовательности гена LDLR, приводящую к утрате семи нуклеотидов в последовательности шестого экзона гена. Данный ВНП приводит к сдвигу рамки трансляции в 309 кодоне для пролина и синтезу укороченного рецепторного белка (вследствие образования стоп-кодона в восьмом экзоне гена LDLR) [4]. Функциональные тесты с использованием культивируемых фибробластов от пациентов показали, что ВНП FH-North Karelia приводит к отсутствию рецептора на клеточной поверхности или к синтезу рецептора, неспособного связывать ЛНП. Носители ВНП FH-North Karelia характеризовались типичным течением СГХС с развитием ксантом и выраженной дислипидемией с повышением уровня ХС ЛНП. Этот ВНП характерен для восточной Финляндии, где им обусловлено ~79% всех случаев СГХС [4]. Он был обнаружен в неродственных семьях в Санкт-Петербурге [5] и в Петрозаводске [6]. Исследование родственников пробанда из Петрозаводска показало, что кроме него обсуждаемый ВНП имеется также у его дочери и внучки, а также у сестры и племянника пробанда (рисунок 2). Делецию у пробанда идентифицировали секвенированием дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а наследование делеции в семье прослеживали по образованию гетеродуплексов, образующихся при спаривании амплификатов мутантного и нормального аллелей. У всех членов семьи с делецией были повышены уровни общего ХС и ХС ЛНП.

В той же семье, помимо делеции c.925_931del, в гене LDLR у дочери и внука пробанда была обнаружена еще одна нуклеотидная замена с. 58G>A [p.(Gly20Arg)] в кодирующей области гена [7]. Мы заключили, что данный ВНП не связан с заболеванием, т.к. присутствует у здорового внука пробанда и отсутствует у большинства членов семьи с гетерозиготной СГХС. Несмотря на то, что ВНП приводит к замене глицина на аргинин в сигнальном пептиде рецептора ЛНП, в настоящее время база данных ClinVar рассматривает этот вариант как доброкачественный, а не патогенный, что подтверждено и функциональными тестами на активность рецептора ЛНП [8].

Следует отметить, что, несмотря на проводимую гиполипидемическую терапию у пробанда, целевых уровней ХС ЛНП достичь не удалось. Уровень ХС ЛНП у пробанда значимо выше, чем у родственников, что может быть связано с сопутствующим СД 2 типа. Описание случая является ретроспективным, лечение первых пациентов с применением ингибиторов PCSK9 в республике стало возможным в 2018-2019гг, поэтому у пробанда их не применяли. Кроме того, выбор режима гиполипидемической терапии был ограничен сопутствующей онкопатологией кишечника у пробанда, которая в последующем привела к его гибели. Дочь пробанда от усиления режима гиполипидемической терапии в данный момент категорически отказывается. Информация о проводимой терапии у сестры пробанда отсутствует в связи с ее переездом в другой регион после перенесенной операции АКШ.

Пациенты с СГХС имеют 2,5-10-кратно увеличенный риск ССЗ атеросклеротического генеза по сравнению с группой контроля, однако в тех случаях, когда СГХС диагностирована в раннем возрасте и приняты меры по ее лечению, риск ССЗ существенно снижается (приблизительно на 80%) [9]. Каскадный анализ при СГХС, включая генетическое тестирование, когда оно доступно, или определение уровня ХС ЛНП, когда генетическое тестирование недоступно, показал экономическую эффективность для идентификации новых случаев СГХС [10], чему в настоящее время способствует снижение стоимости генетических анализов при использовании секвенирования нового поколения [9].

Течение СГХС может характеризоваться вариабельностью клинических проявлений даже у лиц, имеющих мутации. Следует отметить, что у пробанда и его сестры, имеющих в анамнезе ИБС, имеется также повышенный уровень ЛП(а): у пробанда 0,52 г/л, у его сестры 0,8 г/л, что значимо повышает вероятность развития ССЗ у пациентов с СГХС [11]. Носители 7-нуклеотидной делеции характеризовались типичным для СГХС липидным профилем.

Несомненный интерес представляет и факт наличия внутри одной семьи сразу двух мутаций в последовательности гена рецептора LDLR, а также тот факт, что несмотря на то, что оба ВНП приводят к изменению аминокислотной последовательности экспрессирующегося с этих аллелей рецептора, только один из них является патогенным.

В обследуемой семье была диагностирована СГХС у нескольких ее членов, что позволило своевременно начать терапию с целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Представленный пример демонстрирует возможность и реальное практическое значение проведения каскадного скрининга при СГХС. Нами было обследовано пять членов семьи пробанда. У четырех из них выявлен ВНП в гене рецептора LDLR, сегрегированный с ДЛП. Клиника ИБС была у самого пробанда и у его сестры. В исследованной семье после идентификации пробанда и семейного анализа начато лечение племянника и сестры пробанда статинами, а также выявлено наличие заболевания у внучки, что позволит модифицировать ее образ жизни и своевременно применить медикаментозную терапию.