Алексеева Екатерина Иосифовна — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель НИИ детской ревматологии, заведующая ревматологическим отделением ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России, директор Клинического института детского здоровья им. Н. Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), главный внештатный детский специалист ревматолог Минздрава России, президент Ассоциации детских ревматологов

Иммуновоспалительные ревматические заболевания (РЗ) — тяжелые заболевания мультифакторной природы, характеризующиеся генерализованным поражением всех органов и систем, развитием полиорганной недостаточности, приводящие к инвалидизации, снижению качества жизни детей и их семей, а в ряде случаев — к преждевременной смерти пациентов. Лечение РЗ — это одна из сложнейших и актуальных задач детской ревматологии. Парадигма лечения РЗ — "Лечение до цели" (Treat to target), цель — это ремиссия, которая должна быть достигнута в короткие сроки, до развития необратимых изменений [1].

В ревматологическом отделении НМИЦ здоровья детей Минздрава России в течение 20 лет проводится когортное открытое исследование эффективности и безопасности "таргетной" терапии РЗ у детей с целью разработки концепции персонализированного лечения и ее внедрения в реальную клиническую практику. К "таргетным" препаратам в ревматологии относятся генно-инженерные биологические препарата (ГИБП), представляющие собой моноклональные антитела (мАТ) к широкому спектру "провоспалительных" цитокинов, включая интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и др., мАТ, индуцирующие деплецию В-клеток или блокирующих ко-стимуляцию Т-клеток, а также низкомолекулярные синтетические препараты, блокирующий JAK (Janus kinase).

В исследование включено 2764 ребенка, получавших таргетные препараты с различным механизмом действия. Результаты исследования показали, что персонифицированное применение таргетных препаратов при первичном назначении индуцирует ремиссию более чем у 70% пациентов с РЗ. Переключение на препарат с другим механизмом действия при первичной/вторичной неэффективности и/или непереносимости проводимой терапии в соответствии с современной парадигмой обеспечивает достижение ремиссии в 97% случаев без назначения глюкокортикоидов [2-5].

Внедрение секвенирования нового поколения генов при моногенных аутовоспалительных синдромах (АВС) позволяют на ранних стадиях болезни инициировать патогенетическую терапию и индукцию ремиссии у 85% пациентов.

Для обеспечения доступности все "таргетные" препараты включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)1; пациенты с юношеским артритом с системным началом — в программу "14 высокозатратных нозологий", дети с 4-мя АВС обеспечиваются канакинумабом фондом "Круг Добра"; в программе Государственных гарантий, в части оказания помощи детям с иммуновоспалительными заболеваниями, проведена перекалькуляции стоимости всех видов высокотехнологичной медицинской помощи с учетом применяемых "таргетных" препаратов и включены 4 АВС; все РЗ включены в Перечень заболеваний или состояний, при которых допускается применение лекарственных препаратов по показаниям, не указанным в инструкции2.

Таким образом, таргетная, персонифицированная терапия иммуновоспалительных РЗ в соответствии с парадигмой "лечение до цели" обеспечивает достижение ремиссии, полное восстановление функций и возвращение детей к полноценной жизни.

Никишина Ирина Петровна — к.м.н., заведующая лабораторией ревматических заболеваний детского возраста ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой"

Хронические воспалительные заболевания суставов, имеющие дебют в детском возрасте, относятся к спектру наиболее распространенных РЗ и являются одной из частых причин развития функциональных нарушений опорно-двигательного аппарата как транзиторного на фоне активного воспаления, так и необратимого характера. Ювенильные артриты (ЮА) не ограничиваются рамками детского возраста и сопровождают пациента всю его жизнь [6]. Большинство клинических вариантов ЮА имеют свои эквиваленты у взрослых, но существенно отличаются по своим частотным характеристикам. Так, например, серопозитивный по ревматоидному фактору ревматоидный артрит (РА), являющийся одним из наиболее распространенных РЗ у взрослых, составляет не более 5% от всех вариантов ЮА. И, напротив, ассоциированный с наличием антинуклеарного фактора субтип ЮА, сопряженный с высоким риском развития увеита, считается казуистической редкостью при начале заболевания во взрослом возрасте [6][7]. Несмотря на бесспорные доказательства единого континуума воспалительных заболеваний суставов у детей и взрослых, ни одна из нозологических форм артрита не носит одного и того же названия в педиатрических классификациях и у взрослых. Наличие терминологических разногласий между педиатрами и ревматологами-интернистами для обозначения определенных клинических вариантов артрита могут выступать в качестве существенного ограничения для обеспечения успешной преемственности между детской и взрослой ревматологической службами, что обусловливает необходимость сближения классификационных подходов [7][8].

Ювенильное начало артрита диктует необходимость более агрессивной по сравнению с лечением взрослых пациентов тактики фармакотерапии, что позволит не только купировать активность заболевания, но и создать условия для нормального роста, гармоничного развития, эффективной социализации ребенка в будущем [9]. Тактика раннего использования "таргетных" препаратов, опережающей развитие необратимых повреждений, стала особенно актуальной в последние годы в связи с прослеживаемой тревожной тенденцией к быстрому прогрессированию структурных изменений суставов, хронологически совпавшей с пандемией новой коронавирусной инфекции [10].

Назревшая необходимость внесения коррективов в существующие схемы лечения ЮА и создание эффективной системы преемственности при переходе пациентов из-под опеки педиатров во взрослую ревматологическую службу следует рассматривать в числе наиболее актуальных задач современной медицины [7][8].

Дворяковская Татьяна Маратовна — д.м.н., заведующая лабораторией иммунопатологии детского возраста НИИ детской ревматологии ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России

Алексеева Екатерина Иосифовна — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель НИИ детской ревматологии, заведующая ревматологическим отделением ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России, директор Клинического института детского здоровья им. Н. Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), главный внештатный детский специалист ревматолог Минздрава России, президент Ассоциации детских ревматологов

Кабанова Анна Игоревна — аспирант ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России

Пациенты с РЗ чаще болеют инфекциями, чем их здоровые сверстники [11]. Это связано со сложным многофакторным воздействием на организм ребенка врожденной иммунной дисфункции, активности РЗ, сопутствующей патологии и иммуносупрессивной терапии [12]. Пневмококковая и гемофильная инфекции — одни из самых частых причин инфекционных осложнений у пациентов с РЗ, получающих иммунодепрессанты и ГИБП [13]. Вопросы, связанные с вакцинацией и влиянием противоревматической терапии на иммуногенную эффективность вакцин, мало изучены [14].

В ревматологическом отделении НМИЦ здоровья детей Минздрава России проведено открытое проспективное исследование эффективности и безопасности персонифицированной иммунизации 608 пациентов с ЮА против пневмококковой и гемофильной инфекций в условиях лечения иммунодепрессантами и ГИБП с целью повышения эффективности противоревматической терапии и достижения ремиссии заболевания с минимальным риском развития инфекционных осложнений.

Результаты исследования показали, что вакцинация против пневмококковой и гемофильной инфекций через 4 недели обеспечивает адекватный иммуногенный ответ — достижение защитного титра специфических антимикробных антител более чем у 80% детей с ЮА независимо от применяемой иммуносупрессивной и/или генно-инженерной биологической терапии и активности болезни (обострение/ремиссия). Частота инфекционных осложнений и назначения антибиотиков у пациентов с ЮА значимо снижается после вакцинации против пневмококка и гемофильной палочки, что повышает приверженность противоревматической терапии, о чем свидетельствует статистически достоверное уменьшение частоты отмен метотрексата или ГИБП.

Вакцинация против пневмококка и гемофильной палочки не сопровождается повышением активности основного заболевания, предикторов обострения — высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) и кальпротектина в сыворотке крови; безопасна, хорошо переносится и не сопровождается развитием вакцинальных реакций и побочных явлений у 80% пациентов с ЮА. Местные реакции (боль или гиперемии в месте введения вакцины) зарегистрированы у 17%, общие — 3% пациентов.

Учитывая высокую иммуногенную и клиническую эффективность и безопасность, отсутствие негативного влияния на активность основного заболевания, вакцинация против пневмококковой и гемофильной инфекций может быть рекомендована пациентам с ЮА с целью повышения эффективности противоревматической терапии с минимальным риском развития инфекционных осложнений.

Салугина Светлана Олеговна — д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории ревматических заболеваний детского возраста ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой"

Более 20-ти лет назад в мире сформулирована концепция аутовоспаления, развивающегося в организме вследствие аномальной активации клеток врожденного иммунитета, которое возникает "само по себе" при отсутствии повреждения или инфекции. Выделена группа аутовоспалительных заболеваний (АВЗ), характеризующихся повторяющимися эпизодами лихорадки и другими проявлениями системного воспаления, при этом исключены инфекции, онкологические заболевания, иммунодефицитные состояния и другие известные возможные причины [15-17]. У части пациентов обнаружены генетические мутации (моногенные АВЗ). Наиболее изученными из них являются 4 периодических лихорадочных синдрома, включая FMF (Familial Mediterranean fever), CAPS (Cryopyrin-associated periodic syndrome), TRAPS (Tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome), HIDS/MKD (Hyper IgD Syndrome/Mevalonate kinase deficiency), для которых разработаны классификационные критерии, клинические рекомендации, включая утвержденные в РФ в 2023г [18, 19]3,4,5. В рамках международного проекта EUROFEVER, основанного педиатрами ревматологами, с 2008г в мире ведется регистр АВЗ, который включает к 2024г 5800 пациентов. АВЗ стали неотъемлемой частью как детской, так и взрослой ревматологии. За последнее десятилетие в базу данных федерального ревматологического центра (ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой) включены 444 пациента с АВЗ, из них 240 с классическими периодическими лихорадками. Охарактеризованы их клинико-лабораторные проявления, выделены маркеры воспаления как в активный период болезни, так и во время ремиссии. Большое внимание при изучении моногенных АВЗ отводится генетическому тестированию. Наличие современных технологий секвенирования экзома/генома позволяют вовремя установить диагноз и начать "таргетную" терапию чтобы избежать развития потенциально опасных осложнений. Среди ряда осложнений, развивающихся при данных заболеваниях, АА-амилоидоз занимает ведущее место и обуславливает неблагоприятный прогноз вплоть до летального исхода. Наличие персистирующего системного воспаления в сочетании с прогностически неблагоприятными признаками являются основанием для как можно более раннего начала таргетной терапии. Таргетной мишенью при моногенных АВЗ является ИЛ-1β, который в избытке вырабатывается при моногенных АВЗ, а ингибиторы ИЛ-1 (канакинумаб, анакинра) в течение уже более 15 лет применяются в мире и в России и зарегистрированы в качестве эффективных средств как при основных моногенных АВЗ (FMF,CAPS,TRAPS, HIDS/MKD), так и при мультифакториальных АВЗ (ЮА с системным началом, болезнь Стилла взрослых) [20, 21]. Данные федерального центра показывают, что 41,9-44,9% больных с CAPS и TRAPS, а также 14,3% больных FMF получают терапию канакинумабом с хорошим эффектом. Также с успехом используется и препарат короткого действия — анакинра у 22,6% больных. Разработана маршрутизация пациентов с подозрением на АВЗ, а также определены возможности продолжения дорогостоящей терапии, назначенной в стационаре. Большую помощь в обеспечении дорогостоящим лечением пациентов с орфанными заболеваниями, в том числе с моногенными АВЗ, оказывает фонд "Круг добра", созданный в 2021г по указу президента РФ. Дальнейшее изучение проблемы АВЗ будет способствовать лучшей диагностике и курации пациентов не только с хорошо изученными моногенными АВЗ, но и с более редкими генетически обусловленными формами, а также с рядом мультифакториальных АВЗ, которые встречаются в практике ревматолога.

Крехова Елизавета Антоновна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии и общественного здоровья института подготовки медицинских кадров ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России

Алексеева Екатерина Иосифовна — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель НИИ детской ревматологии, заведующая ревматологическим отделением ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России, директор Клинического института детского здоровья им. Н. Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), главный внештатный детский специалист ревматолог Минздрава России, президент Ассоциации детских ревматологов

Кокина Мария Юрьевна — аспирант кафедры педиатрии и детской ревматологии КИДЗ им. Н. Ф. Филатова Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), младший научный сотрудник лаборатории иммунопатологии детского возраста НИИ детской ревматологии ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — острое заболевание, вызываемое коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).

Воздействие коронавируса на организм может вызвать иммунопатологические состояния, связанные с дисрегуляцией иммунной системы, вторичный гемофагоцитарный синдром (вГФС). Общие патогенетические механизмы аутоиммунных заболеваний и COVID-19 позволяют предположить, что SARS-CoV-2 может являться триггером развития аутоиммунных РЗ [22].

В ревматологическом отделении ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России (Центр) наблюдаются 250 пациентов, у которых РЗ дебютировало после COVID-19, у 115/250 (46%) известна дата перенесенной COVID-19, у 135/250 (54%) пациентов — неизвестна, однако выявлены антитела к вирусу в высоком титре. После COVID-19 зафиксирован дебют: ЮА, (169/250, 67,6%, в т.ч. системного варианта — 72/250, 28,8%), системной красной волчанки, (26/250, 10,4%), юношеского дерматомиозита (15/250, 6%), системного склероза (3/250, 1,2%), некротизирующих васкулитов (28/250, 11,2%), синдрома Кавасаки (9/250, 3,6%). В дебюте заболевания вГФС развился у 45/250 (18%) пациентов и характеризовался более тяжелым течением, чем у пациентов перенесших вГФС до пандемии. Достоверно чаще развивалось поражение почек, легких и печени, достоверно более высокой была активность трансаминаз и лактатдегидрогеназы, концентрация прокальцитонина [23].

SARS-CoV-2 явился триггерным фактором обострения РЗ у 60% пациентов в нашей когорте. В Центре проводится исследование эффективности и безопасности доконтактной профилактики COVID-19 двухкомпонентным препаратом моноклональных антител к вирусу SARS-CoV-2 тиксагевимабом в комбинации с цилгавимабом с участием 300 пациентов со всеми РЗ в возрасте от 12 до 18 лет6. Негативного влияния пассивной иммунизации на течение РЗ не зарегистрировано, напротив, на фоне проведения противоревматической терапии индексы активности снижались в контрольных точках [24].

Частота развития COVID-19 после проведения доконтактной профилактики составила 3,2/100 пациенто-лет (6/300 (2%) пациентов). Побочных явлений не зарегистрировано.

Таким образом, пассивная иммунизация обеспечивает высокую степень защиты от COVID-19, не сопровождается обострением/нарастанием активности РЗ, обеспечивает приверженность противоревматической терапии и снижение бремени COVID-19.

Каледа Мария Игоревна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории ревматических заболеваний детского возраста ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой"

Актуальность изучения системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) у детей связана с их ростом в популяции, трудностью ранней диагностики и неблагоприятным жизненным прогнозом [25][26]. Особенности формирования СЗСТ обусловлены патопластическим влиянием физиологической эволюции детского организма, возрастной перестройкой иммунной системы [25][26].

25% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) дебютируют в детском возрасте, чаще возникает гемолитическая анемия, люпус-нефрит, поражение ЦНС, выше частота повреждений органов и риск летальных исходов [26]. Только 13% пациентов имеют безмедикаментозную ремиссию после достижения совершеннолетия [25][26].

Специфической проблемой детского возраста является моногенная СКВ (до 7%) [26]. Ювенильный дерматомиозит также нередко имеет торпидное течение, часто развивается васкулит, до 52% пациентов могут иметь поражение легких, 18-47% формируют кальциноз [26][27]. К ведущим факторам неблагоприятного прогноза при системной склеродермии у детей относят развитие легочного фиброза (10-72,7%), легочной артериальной гипертензии (2-10%), поражение желудочно-кишечного тракта (30-64%), тяжелые аритмии (1,5-22,7%) [26][28]. Отличительной особенностью этого заболевания у детей является инвалидизирующее нарушение пропорций тела с учетом развития болезни в период активного роста [28]. Существенная проблема детского возраста — развитие полиаутоиммунных состояний с большой долей синдрома Шегрена в структуре патологии, формирование перекрестных синдромов на стыке аутоиммунитета и аутовоспаления, аутоиммунитета и первичных иммунодефицитов [26].

В основе ведения пациентов с СЗСТ лежит разработка клинических рекомендаций с созданием персонифицированных программ лечения, основанных на индивидуальных особенностях течения заболевания и направленных на достижение ремиссии/низкой активности как залога для минимизации необратимого повреждения органов и улучшения отдаленного прогноза. Особенностью современной терапии СЗСТ является использование в педиатрии большинства препаратов "off-label" с экстраполяцией схем лечения взрослых на педиатрическую популяцию, что, однако, успешно оправдывает себя в реальной клинической практике. На сегодняшний день педиатрами-ревматологами в РФ накоплен большой опыт применения ГИБП и ингибиторов JAK у детей с СЗСТ, в первую очередь при СКВ с ювенильным началом, в том числе на ранних сроках заболевания [26][29], что позволяет оптимистичнее оценивать перспективы лечения подобных пациентов в будущем.

Криулин Иван Алексеевич — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунопатологии детского возраста НИИ детской ревматологии ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России

Алексеева Екатерина Иосифовна — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель НИИ детской ревматологии, заведующая ревматологическим отделением ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России, директор Клинического института детского здоровья им. Н. Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), главный внештатный детский специалист ревматолог Минздрава России, президент Ассоциации детских ревматологов

Вторичный гемофагоцитарный синдром (вГФС) — жизнеугрожающее осложнение инфекционных и аутоиммунных заболеваний, неконтролируемая, фатальная активация врожденного иммунитета с экспансией Т-лимфоцитов, естественных киллерных клеток и макрофагов [30].

Несмотря на наличие диагностических критериев, диагноз вГФС не всегда устанавливается на ранних стадиях, особенно у пациентов, получающих ГИБП, особенности течения вГФС у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом (сЮИА) на фоне терапии ГИБП мало изучены, летальность по-прежнему остается высокой и колеблется от 8% до 20% [31].

В ревматологическом отделении НМИЦ здоровья детей Минздрава России проводится исследование особенностей течения вГФС, влияния ГИБП, ответа на различные схемы терапии с целью разработки прогностической модели ранней диагностики, повышения эффективности лечения у детей при РЗ.

В исследование включены 100 пациентов с сЮИА, получавших ("биологически не наивные") и не получавших ("биологически наивные") ГИБП, у которых зарегистрировано 114 случаев вГФС [32].

Результаты исследования показали, что у "биологически не наивных" пациентов такие клинические проявления как сыпь, лимфаденопатия и миалгии встречались достоверно реже, а основные показатели гипервоспаления (концентрация СРБ и ферритина в сыворотке крови) были значимо ниже, чем у "биологически наивных пациентов".

Методом множественного логистического регрессионного анализа разработана прогностическая модель вГФС у пациентов с сЮИА, согласно которой статистически значимыми ранними маркерами развития вГФС являлись лимфаденопатия, снижение числа эритроцитов, тромбоцитов в крови, концентрации хлоридов и повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Достоверность модели оставляет 95,6%, специфичность — 98%.

Анализ эффективности терапии показал, что в случаях вГФС у пациентов, получавших ГИБП по поводу сЮИА, ответ на одни и те же схемы лечения достигался в достоверно более поздние сроки, чем у не получавших. вГФС удавалось контролировать в 97% случаев, летальный исход наблюдался у трех пациентов.

Применение современных "таргетных" препаратов (анакинры), а также ингибиторов JAK (руксолитиниб) и мАТ к интерферону ꝩ (эмапалумаба) — путь к спасению жизни пациентов с вГФС.

РЗ у детей имеют тяжелое течение, зачастую приводят к инвалидизации, а в некоторых случаях — к преждевременной смерти пациентов. В связи с этим лечение этой категории заболеваний является сложной, однако актуальной задачей детской ревматологии и терапии. Таргетная, персонифицированная терапия иммуновоспалительных РЗ в соответствии с парадигмой "лечение до цели" обеспечивает достижение ремиссии, полное восстановление функций и возвращение детей к полноценной жизни. Высокая эффективность терапевтических возможностей, а также взаимное обогащение взрослых и детских ревматологов знаниями, достижениями, опытом позволили значимо увеличить продолжительность жизни пациентов с РЗ и АВЗ, повысить качество их жизни, обеспечить полноценное социальное функционирование в обществе. Перспективным представляется разработка алгоритма маршрутизации пациентов детского возраста с РЗ при переходе во взрослую ревматологическую службу, внедрение опыта активной и пассивной иммунизации пациентов детского возраста с РЗ в реальную клиническую практику и создание перечня мероприятий по ранней диагностике аутовоспалительных заболеваний у пациентов детского и взрослого возраста. Также необходимо повышать осведомленность врачей различных специальностей о передовых достижениях в области детской ревматологии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р (ред. от 16.04.2024) "Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи". 2. Распоряжение Правительства РФ от 16.05.2022 № 1180-Р "О перечне заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению". 3. Клинические рекомендации Минздрава России "Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS) (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)", 2023г. 4. Клинические рекомендации Минздрава России "Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)", 2023г. 5. Клинические рекомендации Минздрава России "Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз)", 2023г. 6. "Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023)" (утв. Минздравом России).