Атеросклероз и его осложнения — основная причина высокой заболеваемости и смертности в развитых и развивающихся странах [1][2]. Согласно докладу Всемирного банка за 2015г Россия находится на первом месте в Европе среди стран с наиболее высоким показателем смертности среди мужчин, из которых 43% не доживают до 65-летнего возраста. Кроме того, сердечно-сосудистые заболевания на сегодняшний день — основная причина внезапной смерти на пике физической активности1 [1]. Атеросклероз, приводящий к коронарному стенозу и, в конечном счете, к атеросклеротической обструкции, был признан основной причиной ишемической болезни сердца (ИБС) [3]. После выполнения коронарной ангиографии (КАГ) и оценки состояния коронарного русла одним из методов реваскуляризации является проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), в частности, чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики с последующим стентированием коронарной артерии (КА). Частота первичных ЧКВ в России составляла 317 случаев/1 млн населения в период до 2015г [4]. В исследовании PROSPECT (Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree) (n=697) [5] было показано, что рецидивы основного сердечно-сосудистого события (ССС) в течение 3 лет после успешно проведенной ЧКВ наблюдались у 20,4% пациентов, и приблизительно половина этих событий была связана с поражениями, изначально оценёнными как незначительные, тогда как другая половина ССС возникла в местах ранее стентированного поражения. Слабое влияние на прогноз и высокая частота рецидивов наглядно свидетельствуют о том, что процедура реваскуляризации устраняет атеросклеротическую обструкцию, но не воздействует на основное заболевание [6]. В связи с этим настоящее исследование было нацелено на поиск совокупности валидированных клинико-антропометрических и биохимических биомаркеров, широко применяющихся в клинико-диагностической практике, ассоциированных с повышенной частотой внеплановой реваскуляризации коронарных и периферических сосудов после КАГ, в т.ч. со стентированием.

Цель исследования — разработка подхода к снижению частоты внеплановой реваскуляризации коронарных и периферических артерий путем воздействия на модифицируемые факторы риска.

Обследуемая когорта. В когорту исследования вошли пациенты (мужчины и женщины >25 лет) с ИБС, которые подписали информированное согласие на включение в исследование, а также на сбор и биобанкирование крови. Исследование, выполненное в соответствие с принципами Хельсинкской декларации, одобрено Независимым этическим комитетом. Критерии включения: возраст >25 лет и проведенная КАГ при необходимости со стентированием, в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов [7]. Показаниями к проведению КАГ были: положительная проба с физической нагрузкой, положительная стресс-эхокардиография, симптомы стенокардии, аритмия, патологические изменения на электрокардиограмме или стресс-тесте, а также высокий индекс Дьюка.

Критерии невключения: инфаркт миокарда в течение 6 мес. до госпитализации, любое острое воспалительное заболевание, хроническая почечная недостаточность ≥III стадии со скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м², декомпенсированный сахарный диабет I или II типа с уровнем гликированного гемоглобина >7,5%, фракция выброса левого желудочка <40%, любое онкологическое заболевание, семейная гиперхолестеринемия, любое гематологическое заболевание, а также иммунные и аутоиммунные заболевания.

Клинико-демографические параметры. У всех пациентов измеряли артериальное давление, частоту сердечных сокращений, окружность талии (ОТ). Гипертоническую болезнь диагностировали по результатам обследования.

Статус курения оценивали следующим образом: 0 — никогда не курил; 1 — курение в прошлом; 2 — курильщик.

КАГ проводили с применением системы GE Innova 4100IQsystem (General Electric) и программным обеспечением Advantage Workstation версии 4.4 для оценки степени стеноза путем расчета индекса Gensini, как было описано ранее [8][9]. Поражения КА рассматривали как незначительные при индексе Gensini =0. Умеренными считали поражения КА ≤50% сужения просвета по крайней мере одной КА. К тяжелым относили поражения КА при сужении просвета по крайней мере одной КА >60%.

Лечение статинами регистрировали как до, так и после госпитализации.

Телефонный опрос участников когорты был проведен после 3-летнего наблюдения. По результатам опроса была определена группа лиц, подвергавшаяся внеплановой реваскуляризации коронарных (ЧКВ или аортокоронарное шунтирование) и/или периферических артерий за истекший период; данное событие рассматривалось как таргетная конечная точка.

Биохимические параметры. Кровь натощак брали на стадии госпитализации пациента до проведения КАГ. Рутинные исследования биохимических параметров проводили в соответствии с методическими указаниями, утвержденными Центром внешнего контроля качества клинических лабораторных исследований Российской Федерации (www.fsvok.ru). Методы определения общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности, ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), триглицеридов (ТГ), С-реактивного белка (СРБ), фибриногена (ФГ), глюкозы и инсулина (ИНС) описаны ранее [8][9]. Коротко, СРБ определяли с помощью автоматического анализатора Architect С 8000 (Abbot, США) наборами DiaSys (Германия), ФГ в плазме определяли наборами (Hemosil, США) с использованием автоматического коагулометра ACL Elite (США), глюкозу в плазме определяли наборами фирмы DiaSys (Германия) с использованием автоматического анализатора Sapphire-400 (Япония), ИНС измеряли с помощью набора для иммуноферментного анализа (Abbott Diagnostics, США).

Статистический анализ. Выполнен с помощью программного обеспечения Statistica версии 8.0 и SPSS IBM статистики 23. Размер выборки и мощность были оценены с помощью онлайн—калькулятора2. Нормальность распределений проверяли по критерию Колмогорова-Смирнова. В исследуемой когорте с помощью телефонного опроса были выявлены лица, подвергшиеся повторной реваскуляризации за 3-летний период наблюдения. События внеплановой реваскуляризации как коронарных, так и периферических артерий, были выбраны конечной точкой (n=45) (0 — не было реваскуляризации; 1 — была реваскуляризация). Данная бинарная переменная была использована в логистическом моделировании как зависимая. Для определения отношения к данному бинарному критерию в разнообразные модели включали все исследуемые параметры, указанные в разделе "Материалы и методы". Границы (отрезные точки) параметров, ассоциированных с риском повторной реваскуляризации, были определены методом ROC (Receiver operating Characteristics)-анализа с оценкой площади под кривой AUC (area under the ROC curve) и 95% доверительного интервала (ДИ). При построении ROC-кривых определяли оптимальное значение переменной по координатам ROC-кривой. При превышении границы, параметру присваивалось значение 1; если параметр был равен или ниже выявленной границы, ему присваивалось значение 0.

RR и 95% ДИ определяли методом биномиальной логистической регрессии для всех совокупностей, ассоциированных с риском повторной реваскуляризации параметров. Надёжность многомерной логистической регрессии оценивали с использованием критерия Вальда. Для анализа кумулятивного эффекта совокупности ассоциированных факторов применяли биномиальную регрессию. Данные представлены в виде среднего (стандартного отклонения): M (SD). Значения р<0,05 считали статистически значимыми.

В исследовании приняли участие 218 пациентов в возрасте 63±10,9 лет (54% мужчин), которым была проведена процедура КАГ. Общая характеристика когорты представлена в таблице 1. Из 218 пациентов 71 (32,6%) подвергся процедуре плановой реваскуляризации коронарных сосудов на этапе включения в исследование. Со стороны коронарного кровообращения, ангиографические характеристики пациентов во всей когорте были следующими: незначительные поражения КА у 76 (35%); умеренные поражения КА у 63 (29%) и тяжелые поражения у 79 (36%) пациентов.

Из 218 участников 80,8% (n=175) находились под наблюдением посредством телефонного опроса и 42 (19,2%) участника были недоступны для последующего наблюдения. Таким образом, отклик составил 80,8%. За 3-летний период наблюдения в результате телефонного опроса было установлено общее число ССС, которому были подвержены 56% (n=98) участников исследования. В это число входили следующие ССС: ишемический инсульт (n=4); инфаркт миокарда (n=1), повторная КАГ (n=8), сердечно-сосудистая смерть (n=3), госпитализация в кардиологическое отделение клиник (n=37) и внеплановая реваскуляризация коронарных и периферических артерий (n=45), выполненная не менее, чем через 3 мес. после выписки из стационара из-за ухудшения состояния. У 77 участников исследования за период наблюдения никаких ССС зарегистрировано не было.

Было проанализировано наличие ассоциаций между измеренными биомаркерами, включающими параметры липидного профиля (общий ХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС липопротеинов высокой плотности); параметры энергетического обмена (глюкоза, ИНС), маркеры воспаления (СРБ и ФГ), антропо-демографические параметры, и событиями повторной реваскуляризации в качестве зависимой переменной.

В результате статистического анализа были выявлены факторы, ассоциированные с риском внеплановой реваскуляризации в течение 3 лет наблюдения (таблица 2). Факторы анализировали в различных комбинациях с целью поиска совокупностей, обладающих максимальной величиной RR в отношении зависимой переменной. Ковариата "возраст", также как и ФГ, была вытеснена из модели переменными, обладающими более тесной связью с зависимой переменной. Ассоциированные факторы были переведены в бинарные переменные с границей, выявленной с помощью ROC-кривых. Методом ROC-анализа были установлены пограничные значения параметров. Выявленные границы использовали для представления непрерывных переменных в виде бинарных.

Затем ассоциированные параметры в виде бинарных переменных анализировали с помощью биномиальной логистической регрессии и таблиц сопряженности 2×2 с оценкой гипотезы с помощью χ² Пирсона по отношению к событию внеплановой реваскуляризации, представленному в виде бинарной переменной (таблица 3). В таблице 3 представлены лишь основные модели совокупностей параметров, ассоциированных с максимальным риском внеплановой реваскуляризации. Прочие расчеты опущены.

Максимальная величина RR для внеплановой реваскуляризации в течение 3-летнего периода наблюдения (15 раз) была показана для совокупности следующих параметров: ОТ, статус курения и четырех биохимических маркеров: CРБ, глюкоза, ИНС, ХС ЛНП. Границы указанных параметров: статус курения, ОТ — 89 см, СРБ — 3,4 мг/л, глюкоза — 7,6 ммоль/л, ИНС — 10 мкЕд/мл, ХС ЛНП — 2,9 ммоль/л.

Таким образом, способ оценки риска внеплановой реваскуляризации в течение следующих 3 лет после КАГ базируется на алгоритме, представленном в шкале-таблице (рисунок 1). Выявленная совокупность параметров по указанным границам показала максимальную величину RR для внеплановой реваскуляризации, по сравнению с моделями, включающими другие параметры, которые были проанализированы в настоящем исследовании. Таблица, представленная на рисунке 1, разбита на столбцы и строки. Значение RR для внеплановой реваскуляризации указано в ячейке, находящейся в области пересечения столбцов и строк. Фактор курения и уровень СРБ, разделяют таблицу на 4 части — зоны высокого риска (6-15 раз) зоны среднего риска (в 4 раза), зоны умеренного риска (в 3 раза), и зону без дополнительного RR, отмеченную числовым значением — 1. На рисунке 1 можно видеть, что при снижении количества факторов, представленных в левом столбце, риск внеплановой реваскуляризации градиентно снижается с 15 до 6 раз.

В результате проведенного исследования разработана шкала-таблица относительного риска RR внеплановой реваскуляризации как коронарного, так и периферического кровотока, в течение 3 последующих лет после плановой КАГ у пациентов с ИБС. Шкала-таблица на рисунке 1 наглядно демонстрирует, что при нормализации уровня СРБ (при концентрации ниже или равной установленной границе) и при отказе от курения, остальные 4 фактора, приведенные в левом столбце, теряют силу, и RR внеплановой реваскуляризации стремится к единице. Таким образом, рисунок 1 демонстрирует возможность управления риском внеплановой реваскуляризации в течение 3 последующих лет, при условии снижения модифицируемых факторов, к которым, главным образом, относится СРБ (воспаление) и отказ от курения. Коррекция окружности талии, уровня глюкозы, ИНС и ХС ЛНП, также вносит вклад в снижение RR внеплановой реваскуляризации после КАГ в течение следующих 3 лет.

Примечательно, что в проведенном исследовании уровень ХС ЛНП <2,9 ммоль/л присутствует в качестве ковариаты в модели, ассоциированной с повышенной частотой случаев внеплановой реваскуляризации коронарных и периферических артерий. Отчасти это входит в противоречие с магистральными тенденциями, направленными на снижение уровня ХС ЛНП [10-12]. Тем не менее, при анализе влияния высоких и низких доз статинов на сердечно-сосудистую и общую смерть с оценкой уровня ХС ЛНП были получены неоднозначные результаты в отношении оптимальной дозы препарата [13]. Обращает на себя внимание количество фармкомпаний-производителей статинов, перечисленных в разделе "Конфликт интересов", что свидетельствует об их заинтересованности в результате, который приводит к интенсификации назначения статинов [10]. Дефицит ХС в кровотоке может привести к нарушению транспорта витаминов К и Е к жизненно важным органам, инициирующему серьезные последствия для организма, такие как гемолитическая анемия, неврологические расстройства или нарушение свертываемости крови [14]. ХС является субстратом синтеза всех стероидных гормонов и аналогов витамина D, регулирует множество клеточных процессов, от проницаемости мембран до транскрипции генов [14]. Как бы то ни было, уровень ХС ЛНП в предложенной шкале (рисунок 1) является лишь дополнительным, а не основополагающим параметром. Шкала-таблица создает наглядную демонстрацию снижения риска до единицы, способствующую мотивации пациента к коррекции факторов риска и ведению здорового образа жизни.

ЧКВ является методом выбора при лечении пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST. Согласно клиническим рекомендациям, необходимо стремиться к выполнению этой процедуры у максимального числа больных [15]. Установлено улучшение качества жизни больных после реваскуляризации: показатели качества жизни через 6 мес. после хирургического лечения были достоверно выше, чем через 2 года [16]. Коронарная реваскуляризация со стентированием — дорогостоящая процедура, оплачиваемая из фонда обязательного медицинского страхования или из личных средств пациента. С целью экономии средств было бы целесообразно избежать внеплановой процедуры реваскуляризации при наличии такой возможности. В связи с этим вопрос о нежелательных осложнениях в виде внеплановой реваскуляризации встает особенно остро. Из открытых источников известно о ряде патентов на изобретения, относящиеся к кардиологии, которые могут быть использованы при прогнозировании риска развития неблагоприятных ССС и цереброваскулярных событий, а также при прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений в течение 12 мес. после плановой эндоваскулярной процедуры. Способ, представленный в Патенте № RU2642930C13 позволяет прогнозировать наступление неблагоприятных ССС и цереброваскулярных событий в течение 6 лет после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. Также опубликован способ4 (Патент № RU2749485C1) прогнозирования кардиоваскулярных осложнений в течение 12 мес. после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных ИБС, который включает определение уровня эндотелина-1 в крови и соотношение ОТ к окружности бедер до проведения плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. Важно отметить, что эндотелин-1 не является рутинным показателем, применяемым в широкой лабораторной практике. Приведенные выше подходы нацелены на прогнозирование риска ССС после плановой реваскуляризации, однако, они не решают проблему прогноза риска внеплановой реваскуляризации у больных с ИБС с использованием рутинных биохимических и антропометрических маркеров.

Ограничения исследования. Сбор данных с помощью телефонного опроса имеет ряд ограничений: в силу того, что многие участники исследования не могли вспомнить дату ССС, построение кривых выживаемости Каплана-Мейера не представлялось возможным. Поэтому характеристики периода наблюдения (среднее или медиана) не указаны. Пациенты отмечали, что внеплановая реваскуляризация и другие нежелательные ССС происходили по причине ухудшения их состояния. При телефонном опросе внеплановые реваскуляризации не разделяли на подгруппы коронарных и периферических, поэтому численность процедур по подгруппам не приводится. Исходное коронарное стентирование, как переменную, не включали в математическую модель, поскольку в конфигурацию модели включали только неинвазивные маркеры.

В ходе проведенного исследования была разработана шкала-таблица относительного риска RR внеплановой реваскуляризации как коронарного, так и периферического кровотока, в течение 3 последующих лет после плановой КАГ у пациентов с ИБС. Эта шкала предоставляет возможность управлять риском указанного события и не только мотивировать пациента к управлению модифицируемыми факторами риска, но и создать ориентир для врача в отношении рекомендаций по поводу медикаментозной коррекции, в частности, снижения уровня CРБ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. Эксперты: низкая продолжительность жизни мужчин в РФ требует особого внимания государства: 6 октября 2017/ТАСС/ http://tass.ru/obsХСestvo/4624134/. 2. Sampsize https://sampsize.sourceforge.net/iface/s2.html#nm (10 сентября 2021 г.). 3. Патент № RU2642930C1. Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение 6 лет после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. https://patents.google.com/patent/RU2642930C1/ru. 4. Патент № RU2749485C1. Способ прогнозирования кардиоваскулярных осложнений в течение 12 месяцев после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца. https://yandex.ru/patents/doc/RU2749485C1_20210611.